含有低聚乳酸的药物组合物的利记博彩app
【专利摘要】一种组合物，其包含i)具有下式(I)的低聚乳酸，其中n为2至20、2至19、或2至18的整数，并且其中所述低聚乳酸的总重量的约10％至约20％w/w为n等于2的三聚物HL3，其中所述低聚乳酸的数均分子量Mn为约200至约500，和ii)粘膜粘附剂。
【专利说明】含有低聚乳酸的药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含乳酸低聚物的新型药物组合物。所述组合物适用于治疗或预防其 中期望局部降低pH以达到在3. 8与5之间的pH的疾病或病状。这样的疾病或病状包括细 菌、病毒或真菌疾病。特别是，所述组合物适于治疗妇科疾病如妇科感染。所述组合物已被 证明可用于治疗细菌性阴道病。所述组合物以延长方式释放活性成分乳酸，这使得能够实 现每周一次或两次的施用频率以获得所期望的治疗效果。
【背景技术】
[0002] 妇科感染或生殖道感染一般是指影响生殖道的三种不同类型的感染。内源性感 染包括细菌性阴道病和念珠菌病，其由阴道中正常存在的生物体的过度生长引起。内源 性感染是世界范围内最常见形式的妇科下生殖道感染（LGTI)，并且它们可以容易地进行 治疗。然而，它们通常复发，这是一个重大的医学问题。医源性感染是第二组，其在传染 性病原体（细菌或其它微生物）通过各种途径如月经调节、人工流产、安置宫内节育器 (IUD insertion)或在分娩期间被引入生殖道时发生。最后，性传播感染（STI)是由通过 与受感染的伴侣进行性行为而传播的微生物如病毒、细菌或寄生微生物引起的。在STI 中，存在数种严重的疾病，例如HIV、沙眼衣原体、尖锐湿疣、梅毒和奈瑟菌淋病（Neisseria gonorrhea)。STI可以侵害男性和女性两者，但也可能发生在妊娠和分娩期间的母婴传播。
[0003] 细菌性阴道病（BV)是最常见的内源性感染并且也是女性生殖道的最常见的医学 病状。BV与妊娠并发症增加相关，并且可能参与盆腔炎性疾病的发病机制和女性获得HIV 的风险。关于其病因仍存在许多问题，这使反复感染的管控变得复杂。
[0004] BV是厌氧细菌的过度生长和正常乳酸杆菌菌群的缺乏，这导致正常阴道菌群失 衡。在妊娠期间，BV与围产期结果差有关并且是早产的原因。BV的鉴定和治疗可降低这些 后果的风险。已经测试了多种治疗选项以便管控或预防BV复发。
[0005] 尚不知道BV的频繁发作是由于再次感染还是由于复发。BV与性行为的关联表明 BV通过性传播并且附加的发作可能是由于再次感染。然而，证据不支持性传播和再次感染 的理论，并且评价BV反复发作的风险因素的数个研宄表明它是由于复发。出现早期复发的 女性往往抱怨在治疗结束时有异常分泌物。此外，认为自己在治疗后治愈的无症状女性继 续携带异常的阴道菌群。此外，异常性越严重，通常越早复发。
[0006] 使用无害细菌取代病原生物体的细菌疗法的价值仍然是不确定的。
[0007] 由于细菌性阴道病的反复发作和相关恶臭，一些女性被报道有缺乏性欲的性心理 症状和与感染有关的焦虑。然而，男性伴侣的并行治疗并未降低BV复发率。但是，男性性 伴侣使用避孕套可能有助于降低细菌性阴道病复发的风险。激素避孕的使用不会增加细菌 性阴道病的发病率，而在原位带有子宫内避孕装置或系统的女性可能具有增加的BV风险。
[0008] 阴道分泌物
[0009] 阴道分泌物是一种常见的症状，其可能是生理性的或病理性的。虽然BV仍然是 就诊于泌尿生殖医学诊所的女性中最常见的诊断之一，但外阴阴道念珠菌病是阴道分泌物 的另一种常见的感染原因，约75%的女性在其生育年龄期间的某些时候受到其侵害。大约 50%的细菌性阴道病病例是无症状的并且在社会上这种病状的真实患病率是约10-30%。 定殖于阴道上皮的乳酸杆菌可具有防御感染的作用。正常的阴道菌群（乳酸杆菌）使阴道 pH维持在3. 8与4. 4之间。在同一个女性中，阴道分泌物的质量和数量可随时间而改变。 阴道分泌物存在广泛变化并且每个女性具有她自己的关于正常性和什么是可接受的或过 量的感觉。
[0010] 病原性阴道分泌物的主要问题是恶臭。这种气味具有难闻的鱼腥味特征，这是细 菌性阴道病的特征并由胺、主要是三甲胺造成。其它临床表现可能是分泌物过多和不清新 感。
[0011] 本发明是在2008年10月9日公布的WO 2008/119518中公开的发明的进一步发 展。在WO 2008/119518中，描述了乳酸低聚物及其治疗性和预防性用途。然而，其中所描 述的制剂具有在初始临床研宄期间所预想的问题如过早排出等，并且因此仍需要开发对使 用者友好并且在施用部位上保持一段时间以允许每周仅一次或两次施用的组合物。
【具体实施方式】
[0012] 从上文可以看出，需要开发适用于管控妇科感染、特别是细菌性阴道病并且能够 实现相比于现今已知需要每天一次或每天多于一次施用的治疗方案而较不频繁施用的制 剂。
[0013] 为此目的，本发明人已经发现，乳酸低聚物是适合使用的，参考WO 2008/119518。 一方面，低聚物一旦与水性介质接触就释放乳酸，而另一方面，低聚物充当乳酸储库，即并 非所有的乳酸都被立即释放；乳酸的释放取决于所讨论的低聚物。
[0014] 然而，取决于平均分子量和多分散性指数，乳酸低聚物具有不同的物理外观，并且 因此，对于制造商来说，一些低聚物更易于加工成组合物。聚合度PDn也起到了作用。
[0015] 同样重要的是选择一种乳酸低聚物，其在所期望的一段时间内提供所期望的效果 并且同时提供适合于最终使用者使用的组合物中的低聚物。
[0016] 本发明解决了这些问题并且已经进行了初步临床研宄来研宄低聚乳酸的组合物 是否提供所期望的效果。
[0017] 在WO 2008/119518中提及了多种组合物。然而，本发明人已经发现，为了达到能 够实现每周施用一次的所期望的延长效果，低聚乳酸必须具有更宽的分子量分布，即大于 WO 2008/119518中所设想的多分散性指数。此外，聚合度PDn必须不高于4. 1。本发明人还 已发现，重要的是选择一种低聚乳酸，其物理外观在半固体与固体之间的某处并且在粘性 与平滑之间的某处。为了将低聚乳酸加工成适于使用的组合物，这是重要的。据设想，为了 获得所期望的治疗效果持续时间以及促进或使得能够实现药物组合物的制造的物理外观， 数均分子量以及多分散性指数是重要的参数。
[0018] 如本文所讨论，Amsel标准被用在BV诊断中并且还作为用于评价BV的某些治疗 的效果的手段。Amsel标准是：
[0019] i)均质分泌物（稀薄、白色、黄色），
[0020] ii)存在线索细胞，
[0021] iii)在向分泌物应用氢氧化钾时释放鱼腥味，
[0022] iv) pH 高于 4.5。
[0023] 如果满足四个标准中的三个，则患者具有BV。
[0024] 然而，本发明人已经发现，在治疗之后或治疗期间阴道中的pH(以及上文所提及 的其它标准）在评价治疗是否成功时不是决定性的。最重要的参数似乎是PH出现一定的 降低，而不是实际的PH值。因此，从本文所报道的临床研宄可见，看起来似乎是如果观察到 pH降低0. 5单位以上并且仅一个以下的其它Amsel标准未得到满足，则治疗已经有效。
[0025] 因此，为了评价BV治疗，应测试以下：
[0026] i)均质分泌物（稀薄、白色、黄色），
[0027] ii)存在线索细胞，
[0028] iii)在向分泌物应用氢氧化钾时释放鱼腥味，
[0029] iv) Δ pH小于0. 5 (即不包括0. 5)，其中Δ pH是治疗之前与治疗之后阴道中的pH 差异。
[0030] 如果满足四个标准中的三个，则治疗尚未针对BV有效。
[0031] 本发明的目的是提供包含低聚乳酸的组合物，其为易于被最终使用者处理并插入 阴道中的形式并且其中效果的持续时间很长以致施用一次或每月一次（对于预防复发来 说）是足够的（但可存在可能需要施用超过一次和每周超过一次如每周两次的情形）。此 夕卜，目的在于提供易于制造并且以可再现方式满足关于质量变化、崩解、溶解、稳定性等的 变化的一般适用要求的组合物。
[0032] 本发明组合物中低聚乳酸的作用模式是逐渐释放乳酸，其继而确保了在施用部位 上的弱酸性环境。原则上，这意味着，这样的组合物可用于治疗会受益于建立弱酸性环境的 任何疾病或病状。实例是
[0033] i)妇科感染，
[0034] ii)由于细菌、病毒或真菌感染或其它医学原因所致的口腔粘膜病变，例如白斑病 或"灼口综合征"，
[0035] iii)直肠疾病或病症，例如痔疮、肛裂、肛门搔痒症或直肠炎，
[0036] iv)皮肤疾病或病症，例如创伤、湿瘆（exema)、特应性皮炎、银肩病、粉刺、红斑痤 疮、荨麻瘆、瘙痒、日光性皮炎、多汗症、脱发，以及细菌感染、病毒感染、真菌感染和体外寄 生虫，
[0037] V)治疗或预防龋齿和/或牙周炎和/或口臭，或
[0038] vi)用于胃肠病学中，其中在酸病症如胃液缺乏中可观察到有益效果。
[0039] 本发明的组合物尤其适用于预防和/或治疗妇科感染。所述妇科感染可能是细菌 感染，例如细菌性阴道病、非特异性阴道炎、老年阴道炎、子宫颈炎和尿道炎。它还可能是真 菌感染，例如念珠菌病（白色假丝酵母（Candida albicans))、隐球菌病、放线菌病；或病毒 感染，例如人免疫缺陷病毒（HIV)、单纯疱瘆病毒（HSV)、人乳头状瘤病毒（HPV)。
[0040] 乳酸的释放如下：
[0041]
【权利要求】
1. 一种组合物，其包含： i) 具有下式的低聚乳酸：
其中η为2至20、2至19、或2至18的整数，并且其中所述低聚乳酸的总重量的约10% 至约20%w/w为η等于2的三聚物HL3，其中所述低聚乳酸的数均分子量Mn为约200至约 500,和 ii) 粘膜粘附剂。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述低聚乳酸的数均分子量Mn为约200至约 400 〇
3. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低聚乳酸的Mn为约230至约 340 〇
4. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低聚乳酸的多分散性指数为约 1. 45以上。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低聚乳酸的多分散性指数为 1. 45至约6或约2至6。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中聚合度PDn为至多约4. 1。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中聚合度PDn为2. 5至约4. 1。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中聚合度PDn为3至约4. 1。
9. 根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中聚合度PDn为约2至约3. 8。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低聚酸含有其中η在1至13 的范围内的多种低聚物，正如在分子量分布曲线中所反映的，所述分子量分布曲线显不含 量％作为所述低聚乳酸中的单体单元数的函数。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低聚乳酸的数均分子量在约 200至约240的范围内，重均分子量在约290至约500的范围内，多分散性指数在1. 45至 2. 5的范围内。
12. 根据权利要求11所述的组合物，其中所述低聚乳酸具有2. 5至3. 8的聚合度。
13. 根据权利要求1、4-10中任一项所述的组合物，其中所述低聚乳酸的数均分子量在 约255至约425的范围内，重均分子量在约370至580的范围内，多分散性指数在1. 45至 2. 5的范围内。
14. 根据权利要求13所述的组合物，其中所述低聚乳酸具有3至4. 1的聚合度。
15. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述粘膜粘附剂为选自以下的纤 维素衍生物：羟丙基甲基纤维素（HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素（HEC)、羟丙基纤维素 (HPC)、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、包括羧甲基纤维素钠的羧甲基纤维素、和微晶纤 维素、以及其混合物。
16. 根据权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述粘膜粘附剂为 淀粉衍生物，包括适度交联的淀粉； 丙烯酸聚合物； 卡波姆和其衍生物（聚卡波非、Carbopoi?等）； 聚环氧乙烷（PEO); 壳聚糖（聚（D-葡糖胺））； 天然聚合物，包括明胶、藻酸钠、果胶、硬葡聚糖、黄蓍胶、结冷胶、黄原胶或瓜尔胶； 甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，和 其混合物。
17. 根据权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述粘膜粘附剂是羟丙基甲基纤 维素。
18. 根据权利要求17所述的组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度是约10至约 20cP〇
19. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低聚乳酸包含： 10%至20%￥/\￥的见2(即]1=1) 10%至20%￥/\￥的见4(即]1 = 3) 10 % 至 15%w/w的HL5 (即η= 4) 5%至15%￥/\￥的见6(即11 = 5)。
20. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低聚乳酸包含各1 %至5%w/ w的HL1(I、HLn、HL12、113和HL14。
21. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低聚乳酸是具有以下组成的 OMLA6 ： 7%至 10%的HL1 12%至15%￥/\￥的见2(即]1=1) 14%至16%￥/\￥的见3(即]1 = 2) 11 % 至 15%w/w的HL4 (即η= 3) 10 % 至 14%w/w的HL5 (即η= 4) 8%至10%￥/\￥的见6(即]1 = 5)，和 重量百分比减少的HL7-HL18。
22. 根据权利要求1、2、4-10、15-22中任一项所述的组合物，其中所述低聚乳酸具有约 225至约275的数均分子量。
23. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其被设计用于阴道施用。
24. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其为固体或半固体组合物的形式。
25. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其为以下形式：棉塞、阴道栓剂、阴道 气雾剂、阴道杯、阴道凝胶、阴道插入物、阴道贴剂、阴道环、阴道海绵、阴道塞剂、阴道乳膏、 阴道乳液、阴道泡沫剂、阴道洗液、阴道软膏、阴道粉剂、阴道香波、阴道溶液、阴道喷雾剂、 阴道悬浮液、阴道片剂、阴道棒、阴道圆盘、半透性包装以及其任何组合。
26. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其为阴道片剂的形式。
27. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含缓冲剂。
28. 根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含用于冻干的试剂。
29. -种低聚乳酸，其具有下式：
其中η为2至20、2至19、或2至18的整数，并且其中所述低聚乳酸的总重量的约10% 至约20%w/w为η等于2的三聚物HL3，并且 其中所述低聚乳酸的数均分子量在约200至约240的范围内，重均分子量在约290至 约500的范围内，多分散性指数在1. 45至2. 5的范围内；或 其中所述低聚乳酸的数均分子量在约255至约425的范围内，重均分子量在约370至 580的范围内，多分散性指数在1.45至2. 5的范围内，并且聚合度为3至4. 1。
30. 根据权利要求29所述的低聚乳酸，其具有2. 5至3. 8的聚合度。
31. 根据权利要求29所述的低聚乳酸，其具有3至4. 1的聚合度。
32. -种用于制备如权利要求1-28中任一项所定义的组合物的方法，所述方法包括： i) 将水任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起装入容器中并混合，直至所述 药学上可接受的赋形剂溶解， ii) 将来自i)的溶液加热至约80°C， iii) 以小份加入粘膜粘附剂并且在每次加入之间缓慢混合， iv) 将混合物冷却至约55°C， v) 将低聚乳酸加入所述容器中并伴随有间歇的均质化， vi) 将来自V)的材料填充至模子中， vii) 将填充的模子在约-25°C下冷冻，以及 viii) 将从vii)获得的冷冻材料冻干。
【文档编号】A61K31/19GK104470498SQ201380037782
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年7月5日 优先权日:2012年7月16日
【发明者】奥洛夫·斯特纳, 瑟伦·库斯塔德, 雅内特·罗伯特松, 马乌戈热塔·斯兹尼托夫斯卡, 维尔纳·舒伯特 申请人:莱克瑞股份公司