抗逆转录病毒组合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供包含一种或多种抗逆转录病毒药物的固体的口服撒布药物组合物及其制备方法。本发明尤其可用于治疗HIV感染、AIDS相关性综合征或AIDS。
【专利说明】抗逆转录病毒组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及包含诸如利托那韦的一种或多种抗逆转录病毒药物的固体的口服撒 布（sprinkle)药物组合物、其制备方法以及所述组合物用于治疗由逆转录病毒引发的疾 病、尤其是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的用途。特别地，本发明涉及包含诸如利托那 韦的一种或多种抗逆转录病毒药物的撒布制剂（sprinkleformulation)。
【背景技术】
[0002] 获得性免疫缺陷综合征（AIDS)导致人体免疫系统的逐渐崩溃以及中枢神经系统 和周围神经系统的进行性恶化。已在病因学上将两种不同的逆转录病毒，人类免疫缺陷 病毒（HIV) 1型（HIV-I)或2型（HIV-2)，与该免疫抑制性疾病，即获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)相关联。HIV血清反应阳性个体最初是无症状的，但通常发展成AIDS相关性综合征 (ARC)，然后发展成AIDS。受感染的个体呈现严重的免疫抑制，这使个体倾向于衰弱并最终 是致命的机会性感染。逆转录病毒复制通常特征为多聚蛋白的翻译后加工。该加工由病毒 编码的HIV蛋白酶完成。这产生成熟多肽，其随后会有助于感染性病毒的形成及其功能。如 果这种分子加工被制止，则终止HIV的正常产生。因此，HIV蛋白酶的抑制剂可用作抗-HIV 病毒药剂。
[0003] 有多种包含HIV蛋白酶抑制剂的组合物及制备该组合物的方法。
[0004] 利托那韦在化学上称为1，3-噻唑-5-基甲基N-[(2S，3S，5S)-3-羟 基-5-[(2S)-3-甲基-2-{[甲基（{[2-(丙-2-基）-1,3-噻唑-4-基]甲基})氨基甲酰 基]氨基} 丁酰胺基]-1，6-二苯基己-2-基]氨基甲酸酯并具有以下结构。
[0005]
【权利要求】
1. 固体的口服撒布药物组合物，其包含多个颗粒，所述多个颗粒包含第一和第二抗逆 转录病毒药物和至少一种聚合物，其中所述第一抗逆转录病毒药物包括利托那韦。
2. 如权利要求1所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述利托那韦以其药学可接 受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的水合物、药学可接受的酯、药学可接受的对 映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药或药学可接受 的络合物的形式提供。
3. 如权利要求1或2所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述利托那韦以其药学 可接受的溶剂化物的形式提供。
4. 如权利要求1、2或3所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述利托那韦以其乙 醇盐溶剂化物、甲酰胺溶剂化物或部分去溶剂化的甲酰胺溶剂化物的形式提供。
5. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述第二抗逆转录病 毒药物包括蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶 抑制剂、整合酶抑制剂、成熟抑制剂或其任何组合。
6. 如权利要求5所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述蛋白酶抑制剂包括：沙 奎那韦、奈非那韦、安瑞那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、阿扎那韦、拉西那韦、帕利那 韦、替拉那韦、呋山那韦、地瑞那韦或其任何组合。
7. 如权利要求5或6所述的固体的口服撒布药物组合物，其中核苷逆转录酶抑制剂 包括：齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、洛布卡韦、恩替卡韦、 阿立他滨、恩曲他滨、扎西他滨、右艾夫他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨、phosphaz id、 raciviiN stampidine或其任何组合。
8. 如权利要求5、6或7所述的固体的口服撒布药物组合物，其中核苷酸逆转录酶抑制 剂包括替诺福韦和/或阿德福韦。
9. 如权利要求5、6、7或8所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述非核苷酸逆转 录酶抑制剂包括奈韦拉平、利匹韦林、地拉呋定、依法韦仑、伊曲韦林或其任何组合。
10. 如权利要求5至9中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述整合酶抑 制剂包括雷特格韦和/或埃替格韦。
11. 如权利要求6至10中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述沙奎那 韦、奈非那韦、安瑞那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、阿扎那韦、拉西那韦、帕利那韦、替 拉那韦、呋山那韦、地瑞那韦、齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福 韦、洛布卡韦、恩替卡韦、阿立他滨、恩曲他滨、扎西他滨、右艾夫他滨、阿洛夫定、氨多索韦、 艾夫他滨、？1108卩1^21(1、以(3；[￥；[1'、8〖311^1(1；[116、替诺福韦、阿德福韦、奈韦拉平、利匹韦林、地 拉呋定、依法韦仑、伊曲韦林、雷特格韦或埃替格韦以其药学可接受的盐、药学可接受的溶 剂化物、药学可接受的水合物、药学可接受的酯、药学可接受的对映异构体、药学可接受的 衍生物、药学可接受的多晶型物、药学可接受的前药或药学可接受的络合物的形式提供。
12. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述第二抗逆转录 病毒药物包括洛匹那韦。
13. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其用于老年患者并包含 利托那韦和洛匹那韦。
14. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其用于儿科患者并包含 利托那韦和洛匹那韦。
15. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其包含约10mg至约 200mg的量的利托那韦。
16. 如权利要求12至15中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其包含约40mg 至约800mg的量的洛匹那韦。
17. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中每一颗粒包含所述 第一抗逆转录病毒药物、所述第二抗逆转录病毒药物和所述至少一种聚合物。
18. 如权利要求1至16中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述第一抗 逆转录病毒药物和所述第二抗逆转录病毒药物被布置在分开的颗粒中。
19. 如权利要求17所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述至少一种聚合物被布 置在包含所述第一抗逆转录病毒药物的颗粒中。
20. 如权利要求17或18所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述至少一种聚合物 被布置在包含所述第二抗逆转录病毒药物的颗粒中。
21. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述至少一种聚合 物包含水不溶性聚合物。
22. 如权利要求21所述的固体的口服撒布药物组合物形式，其中所述水不溶性聚合物 包括：丙烯酸共聚物；聚乙酸乙烯酯；纤维素衍生物，例如乙基纤维素或乙酸纤维素；或其 任何组合。
23. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物形式，其中所述至少一种 聚合物包含水溶性聚合物。
24. 如权利要求23所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述水溶性聚合物包括： 共聚维酮；例如N-乙烯基吡咯烷或N-乙烯基吡咯烷酮的N-乙烯基内酰胺的均聚物；包含 例如N-乙烯基吡咯烷或N-乙烯基吡咯烷酮的N-乙烯基内酰胺的共聚物；聚乙烯基吡咯烷 酮（PVP) ;PVP和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共 聚物；纤维素酯；纤维素醚；高分子量聚烯化氧，例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、或氧化乙烯 和氧化丙烯的共聚物；或其任何组合。
25. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述至少一种聚合 物包含水溶胀性聚合物。
26. 如权利要求25所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述水溶胀性聚合物包 括：聚氧化乙烯；聚（羟基烷基甲基丙烯酸酯）；聚（乙烯基）醇，其具有低乙缩醛残基并与 乙二醛、甲醛或戊二醛交联；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；酸性羧基聚 合物；聚丙烯酰胺；交联水溶胀性茚-马来酸酐聚合物；聚丙烯酸；淀粉接枝共聚物；丙烯 酸酯聚合物多糖，其包含缩合的葡萄糖单位，例如二酯交联聚葡糖；离子交换树脂；羟基乙 酸淀粉钠；交联羧甲纤维素钠；或其任何组合。
27. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述利托那韦和所 述第二抗逆转录病毒药物与所述聚合物的重量比为约1:1至约1:6。
28. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述组合物具有掩 味性能。
29. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述多个颗粒以剂 型的形式提供，所述剂型包括：散剂、用于重构的粉末、小丸剂、小珠、微片剂、薄膜包衣片 齐U、薄膜包衣片剂MUPS、口服崩解MUPS、丸剂、微丸剂、小片剂单位、MUPS、崩解片、分散片、 胶囊、颗粒剂、泡腾颗粒剂、药囊、或其任何组合。
30. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其还包含一种或多种赋 形剂，所述赋形剂包括增塑剂、填充剂或稀释剂；表面活性剂；增溶剂；崩解剂；粘合剂；润 滑剂；非离子增溶剂；助流剂；或其任何组合。
31. 固体的口服撒布药物组合物，其包含利托那韦和洛匹那韦；以及至少一种聚合物， 所述聚合物包含水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、水不溶性聚合物或其任何组合。
32. 如任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述多个颗粒具有 薄膜包衣；具有薄膜包衣和在所述薄膜包衣外部的密封包衣；或具有密封包衣和在所述密 封包衣外部的薄膜包衣。
33. 如权利要求1至31中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其中所述多个颗 粒是未包衣的。
34. 药盒，其包含任一前述权利要求所述的固体的口服撒布药物组合物，所述药盒还包 含给药说明书。
35. 制备权利要求1至33中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物的方法，其包括 热熔挤出所述第一和第二抗逆转录病毒药物以形成挤出物，然后将所述挤出物配制成所述 多个颗粒，并且将所述多个颗粒组合以提供所述固体的口服组合物。
36. 如权利要求35所述的方法，其中所述第一和第二抗逆转录病毒药物与所述至少一 种聚合物在所述热熔挤出步骤之前混合。
37. 如权利要求35或36所述的方法，其包括制备所述第一和第二抗逆转录病毒药物和 任选存在的一种或多种赋形剂的基本均质的熔融物，挤出所述熔融物，并且冷却所述熔融 物直至其固化，其中所述熔融物优选在大体50°C至大体200°C的温度下形成，并且其中所 述经冷却的挤出的熔融物优选被加工成所述多个颗粒。
38. 如权利要求35、36或37所述的方法，其中加工所述第一和第二抗逆转录病毒药物、 所述至少一种聚合物以及任选存在的一种或多种赋形剂以形成粉末混合物，将所述粉末混 合物传输经过挤出机的经加热的料筒，由此，所述粉末混合物熔融并形成熔融的溶液产物， 使所述溶液产物冷却以形成所述挤出物。
39. 制备固体的口服撒布药物组合物的方法，所述固体的口服撒布药物组合物是包含 多个颗粒的撒布制剂，所述多个颗粒包含第一和第二抗逆转录病毒药物，其中所述第一抗 逆转录病毒药物包括利托那韦，所述方法包括： (a) 将在纯化水中的一种或多种增溶剂和一种或多种药学可接受的赋形剂与所述药物 或每一药物熔融制粒，以形成粒状材料； (b) 筛分所述粒状材料； (c) 干燥经筛分的粒状材料以形成干燥的颗粒； (d) 用一种或多种润滑剂和一种或多种其他的药学可接受的赋形剂润滑所述干燥的颗 粒；以及 (e) 任选地，进一步加工经润滑的干燥的颗粒以提供所述剂型。
40. 治疗HIV感染或AIDS的方法，其通过向有此需要的患者给药权利要求1至33所述 的固体的口服撒布药物组合物进行所述治疗。
41. 如权利要求1至33中任一项所述的固体的口服撒布药物组合物，其用于治疗HIV 感染或AIDS。
42. 权利要求1至33中任一项所述的固体的口服药物组合物在制备用于治疗HIV感染 或AIDS的药物中的用途。
43. 固体的口服撒布药物组合物，其基本如本文中参考任一实施例所述。
44. 制备固体的口服撒布药物组合物的方法，其基本如本文中参考任一实施例所述。
【文档编号】A61K9/16GK104411300SQ201380035316
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年5月3日 优先权日:2012年5月3日
【发明者】S·M·普兰德尔, G·马尔霍特拉 申请人:希普拉有限公司