吡咯并三嗪酮衍生物的利记博彩app
【专利摘要】式I的化合物其中X、R1和Y具有权利要求1中表示的含义，为端锚聚合酶和PARP-1的抑制剂，并且可尤其用于治疗疾病例如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。
【专利说明】吡咯并三嗪酮衍生物
[0001] 发明背景 本发明的目的在于发现具有有价值性质的新化合物，特别是可用于制备药物的那些化 合物。
[0002] 本发明涉及抑制端锚聚合酶（TANK)和多聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-I的活性的 双环吡嗪酮衍生物。因此，本发明的化合物可用于治疗疾病例如癌症、多发性硬化、心血管 疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明还提供用于制备这些化合物的方法、包 含这些化合物的药物组合物和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
[0003] 核酶多聚（ADP-核糖）聚合酶-I (PARP-I)是PARP酶家族的成员。该不断增加 的酶家族由PARP例如PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP ;和端锚聚合酶（TANK)例如 TANK-I和TANK-2组成。PARP亦称为多聚（腺苷5' -二磷酸-核糖）聚合酶或PARS (多 聚（ADP-核糖）合成酶）。
[0004] 对于有丝分裂纺锤体相关的多聚（ADP-核糖）的聚合，TANK-I似乎是需要的。 TANK-I的多聚（ADP-核糖基）作用活性对于准确形成和维持纺锤体两极性而言可能是决定 性的。此外，对于分裂后期之前的正常端粒分离，TANK-I的PARP活性已证明是需要的。端 锚聚合酶PARP活性的干扰导致异常有丝分裂，其引起可能归因于纺锤体检查点激活的短 暂细胞周期停滞，然后细胞死亡。因此，预期端锚聚合酶的抑制对增殖性肿瘤细胞具有细胞 毒性作用（W0 2008/107478)。
[0005] 在临床癌症研究中，PARP抑制剂由M. Rouleau等描述于Nature Reviews, Volume 10，293_3〇1 (表 2,第 298 页）。
[0006] 根据 Horvath 和 Szabo 的综述（Drug News Perspect 20 (3)，April 2007， 171-181)，最近的研究证明PARP抑制剂增加癌细胞死亡，这主要是由于它们在各种水平上 干扰DNA修复。最近的研究亦已证明，PARP抑制剂通过抑制生长因子表达或通过抑制生长 因子诱导的细胞增殖反应而抑制血管发生。这些发现还可能牵涉到PARP抑制剂的体内抗 癌作用的模式。
[0007] Tentori 等的研究（Eur. J. Cancer, 2007，43 (14) 2124-2133)还显示 PARP 抑 制剂废除VEGF或胎盘生长因子诱导的迁移和阻止基于细胞的系统中的管状网络形成，并 损害体内血管发生。该研究还证明，在PARP-I敲除小鼠中，生长因子诱导的血管发生有缺 陷。研究的结果为抗血管发生而靶向PARP提供了证据，这为PARP抑制剂在癌症治疗中的 用途增加新的治疗暗示。
[0008] 众所周知，保守信号转导途径中的缺陷在基本上所有癌症的起源和行为中起关键 作用（E.A. Fearon, CancerCell, Vol. 16，Issue 5，2009，366-368)。Wnt 途径是抗癌 疗法的靶标。fct途径的重要特征是β-连环蛋白经由β-连环蛋白破坏复合物的受调节 蛋白水解（降解）。蛋白质例如WTX、APC或Axin与降解过程有关。β-连环蛋白的适当 降解对避免已在许多癌症中观察到的fct途径的不适当激活而言是重要的。端锚聚合酶抑 制Axin的活性，并因此抑制β-连环蛋白的降解。因此，端锚聚合酶抑制剂增加 β-连环 蛋白的降解。近期在杂志Nature中的论文不仅为调节蛋白质的Wnt信号转导提供重要的 新见解，而且还支持拮抗β-连环蛋白水平的方法和经由小分子的定位（Huang等，2009; Nature, Vol 461，614-620)。化合物XAV939抑制DLD-I-癌细胞的生长。他们发现通过 增加 AXINl和AXIN2蛋白的水平，XAV9393阻滞Wnt-刺激的β -连环蛋白集聚。作者后续 的工作确定XAV939通过抑制端锚聚合酶1和2 (TNKS1和TNKS2)调节AXIN水平，这两者 都是多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成员（S.J. Hsiao等，Biochimie 90， 2008，83-92)。
[0009] 已发现，本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时是良好耐受 的。
[0010] 本发明特别涉及抑制端锚聚合酶1和2的式I的化合物、包含这些化合物的组合 物和其用于治疗TANK诱导的疾病和症状的方法。
[0011] 式I的化合物可进一步用于分离TANK和研究TANK的活性或表达。此外，它们特 别适合用于与TANK活性不受调控或扰乱有关的疾病的诊断方法。
[0012] 宿主或患者可属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、 大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有实验研究的益处，只要是用于治疗人类疾 病的模型。
[0013] 具体细胞对用本发明化合物治疗的敏感性可通过体外试验来确定。典型地,将细 胞培养物与各种浓度的本发明化合物混合一段时间，所述时间足以允许活性剂例如抗IgM 诱发细胞应答例如表面标记物的表达，通常约1小时和1周之间。可使用来自血液或来自 活检样品的培养细胞进行体外试验。表达的表面标记物的量通过流式细胞术使用识别所述 标志物的特异性抗体来评价。
[0014] 剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显 著降低靶组织中不需要的细胞群，同时患者的生活力得以维持。通常连续治疗直至发生显 著降低，例如细胞负荷降低至少约50%，并且可连续治疗直至体内基本上不再有不需要的细 胞被检测到。 现有技术
[0015] 其它吡咯并三嗪衍生物在WO 2004/087056和WO 2008/092861中描述为中间体。
[0016] 发明简述 本发明涉及式I的化合物和其药学上可用的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体， 包括其所有比例的混合物
【权利要求】
1.式I的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其 所有比例的混合物，
其中 X表示N或CR1， R1 表示 H、F、Cl、CH3、CH2OH、CH2Cl、CHJr、CF 3、CHF2 或 CH2F, R2表示H或A, Y 表示 Ar1、Het1 或 Cyc， Ar1 表示苯基或萘基，其未被取代或被 Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R 2)2]PN(R2)2、[C(R 2)2] pHet2、N02、CN、[C(R2) 2]pCOOR2、[C(R2)2] pC0N(R2)2、NR2C0A、NR2S0 2A、[C(R2)JpSO2N(R2) 2、S(O) nA、COHet3、0 [C (R2) 2] Π Ν (R2) 2、0 [C (R2) 2] pAr2、0 [C (R2) 2] pHet2、NHC00A、NHCON (R2) 2、CHO 和 / 或 COA-、二或三取代， Ar2 表示苯基，其未被取代或被 Hal、A、[C(R2)2] P0R2、[C(R2)2] PN(R2)2、[C(R2)2] pHet3、N02、 CN, [C(R2)2JpCOOR, [C(R2)2JpN(R2)2, N(R2)2COA, NR2SO2A, [C(R2)2JpSO2N(R2) 2, S(O)nA, COHet3, 〇 [C (R2)丄N (R2) 2、0 [C (R2) 2] pHet3、NHC00A、NHCON (R2) 2、CHO 和 / 或 COA -或二取代， Het1表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃 基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1，3]二氧杂环戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊 烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3, 2-b]吡啶基，其每一个未被取 代或被 Hal、A、[C(R2)2]p0R2、[C(R 2)2]PN(R2)2、[C(R 2)2]pHet2、[C(R2) 2]pAr2、N02、CN、[C(R2) 2] pC00R2、[C(R2)JpCON(R 2)2' NR2C0A、NR2S02A、[C(R2)J pSO2N(R2)2' S(0)nA、COHet3、0[C(R2)2] nN(R2)2、0 [C(R2)2]pAr2、0 [C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON (R2)2、CHO、COA、=S、=NR 和 / 或=0 - 或二取代， Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其可未被取代或被A、Hal、CN或Ar2 或Het2 -取代， Het2表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃 基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1，3]二氧杂环戊烷基、哌嗪基、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯 基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3, 2-b]吡啶基，其每一个未被取代 或被 Hal、A、[C(R2)2]p0R2、[C(R 2)2]PN(R2)2、[C(R 2)2]pHet3、[C(R2) 2]p0Het3、[C(R2)2] pAr2、N02、 CN, [C(R2)2IpCOOR2, [C(R2)2JpCON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, [C(R2)2JpSO2N(R2) 2, S(O)nA, COHet3, 〇 [C (R2) 2] (R2) 2、0 [C (R2) 2] pAr2、0 [C (R2) 2] pHet3、NHC00A、NHCON (R2) 2、CH0、C0A、=S、=NR 和 / 或=0-或二取代， Het3表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑 基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢 嘧啶基、[1，3]二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基或哌嗪基，其每一个未被取代或被Hal、CN、OR 2、 COOR2、CON(R2)2、S (0)nA、S (0)nAr、COA、A 和 / 或=O -或二取代， A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或 CH2-基团可被N、0和/或S原子置换，并且其中1-7个H原子可被F或Cl置换， Hal 表示 F、CUr 或 I， η表示0、1或2， m表示1、2或3， P 表示 〇、1、2、3 或 4， 条件是如果R1不存在，则Y不是4-氟苯基、3-溴苯基或5-氯-2-氟苯基。
2. 权利要求1的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体， 包括其所有比例的混合物，其中 八1'1表示苯基，其被他1、六、[(：〇?2)2]1)!^ 2或[(：〇?2)2]1)(：0(?2-取代。
3. 权利要求1或2的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，其中 Het1表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个未被取代或被A -取代。
4. 权利要求1-3中一项或多项的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构 体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中 Het2表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个被A -取代。
5. 权利要求1-4中一项或多项的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构 体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中 X 表示 N、CH、CCF3*CCH3。
6. 权利要求1-5中一项或多项的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构 体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中 X 表示 N、CH、CCF3*CCH3， R1 表示 H、F、Cl 或 CH3, R2表示H， Y 表示 Ar1、Het1 或 Cyc, Ar1 表示苯基，其被 Hal、A、[C(R2)2]pHet2 或[C(R2)2]pC00R2 -取代， Het1表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个未被取代或被A -取代， Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其可未被取代或被A、Hal、CN或Ar2 或Het2 -取代， Het2表示吡咯烷基、哌啶基或吡唑基，其每一个被A -取代， A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或 CH2-基团可被0原子置换，并且其中1-7个H原子可被F或Cl置换， Hal 表示 F、CUr 或 I， P表示0或1， 条件是如果R1不存在，则Y不是4-氟苯基、3-溴苯基或5-氯-2-氟苯基。
7. 权利要求1的化合物和其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体， 包括其所有比例的混合物，所述化合物选自
〇
8. 制备权利要求1-7的式I化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立 体异构体的方法，其特征在于 a) 将式II的化合物与NH3、无机碱或碱金属的醇盐反应，
其中X、R1和Y具有权利要求1表示的含义， 或者 b) 通过以下将基团Y转化成另一基团Y i) 将卤素原子转化成酯基团， ii) 将酯基团转化成醇基团， iii) 在Suzuki偶联中将卤代苯环转化成芳化苯环， 和/或 将式I的碱或酸转化成其盐之一。
9. 药物，所述药物包含至少一种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、 互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选药学上可接受的载体、赋形 剂或溶媒。
10. 式I的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比例的混合物，用于治疗和/或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统 损伤和不同形式的炎症。
11. 权利要求10的化合物，其用于治疗和/或预防选自以下的疾病：头癌、颈癌、眼癌、 口癌、咽喉癌、食管癌、支气管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列 腺癌、泌尿膀胱癌、子宫癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌或其它生殖器官癌、皮肤癌、甲 状腺癌、血癌、淋巴结癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、中枢神经系统癌、实体瘤和血液瘤。
12. 药物，所述药物包含至少一种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物 和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种另外的药物活性成分。
13. 套装（药盒），其由以下分开的包装组成： (a)有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐和立体异构体，包括 其所有比例的混合物， 和（b)有效量的另外的药物活性成分。
【文档编号】A61P9/00GK104271580SQ201380023419
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2013年4月6日 优先权日:2012年5月4日
【发明者】D.多施, H-P.布赫斯塔勒 申请人:默克专利股份公司