经包衣的片剂及其制备方法

经包衣的片剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种以经包衣的片剂形式的迅速崩解的药物制剂，其具有增强的机械强度、或硬度。本发明还涉及制备该经包衣的片剂的方法和这些制剂的用途。
【专利说明】经包衣的片剂及其制备
[0001] 本发明提供一种以配有包衣的片剂形式的迅速崩解的药物制剂，其具有增强的机 械强度或硬度。本发明还涉及制备该经包衣的片剂的方法以及这些制剂的用途。
[0002] 配有包衣的片剂已经被认识很久了。包衣尤其针对不利的物理和机械影响的作用 保护存在于制剂中的活性物质成分。此类不利的外界影响可由紫外线、氧或潮湿引起，也可 由机械负荷引起，如撞击和摩擦，经此可能使活性物质和助剂分解或经片剂的磨损不再保 证一定的剂量。
[0003] 原则上，出于如下原因进行片剂的包衣：
[0004] ?通过特定颜色在市场上和被顾客辨认和识别，
[0005] ?具有令人不愉快味道的药物的掩味，
[0006] ?包衣用于延迟释放和/或靶向释放（例如抗胃液），
[0007] ?表面性质的改进，经此产生包装的优点并使得片剂能够被使用者更好的吞咽。
[0008] 根据经验，通过合适的保护包衣可针对外界的影响保护片剂。相应的包衣可由釉 料组成，其可包含改善味道的糖且可任选地被着色。后者可出于美学原因进行以使片剂形 式的制剂在市场上突出。
[0009] 除含糖包衣之外，还已知对人无顾虑的由天然或合成的聚合物膜组成的釉料。后 者可由例如明胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮乙酸酯或其它相容的聚合物组成， 其依赖于意欲的药物作用部位，迅速溶解或仅以延迟地直至胃内或小肠内才溶解。为了改 进包衣的溶解性，聚合物可与少量的可溶性组分组合使用，以致一方面可利用聚合物的成 膜性质，另一方面确保膜或包衣在湿气的存在下至少部分在口腔内溶解并经此使片芯能接 近湿气且根据期望迅速崩解。用于涂覆片剂的釉料或膜的各种即用的溶液可商购获得。
[0010] 作为所谓的膜片，通常提供用于药物、维生素特别是用于快速作用的药物经口给 药的片剂。连同有利形状的选择，由于包衣形成的平滑表面可使片剂便于服用，从而使得它 们能够更好地被吞咽。同时，如上面已经提及的，包衣可用于令人不愉快味道的药物的掩 味。正如已经指出的，它还有助于增加所压制的片芯的冲击强度和抗水性。在片剂的机器 包装过程中改善的冲击强度是有利的，特别是如果片剂包装在箔，所谓的泡罩中。通过包衣 将避免磨损。一些特别软的片芯只可在涂覆合适的包衣之后进行包装。
[0011] 此外，片剂包衣的着色或标记可有助于增加识别并防止和避免弄混片剂，这例如 对老年患者或痴呆患者用于识别含某些药物活性物质的片剂是必要的。然而，还可通过使 用特定颜色起药物安全的作用。这种存在于包衣上的颜色可保护存在于片剂中的光敏活性 物质和助剂。因此，相应的片剂包衣为存在于片芯中的物质提供针对外界影响如光、热、湿 气的保护，而且为片剂本身提供抗机械磨损的保护。
[0012] 为了使片剂可在此类包衣方法中完全被处理，片剂必须具有相应的强度且可仅显 示非常低的磨损。
[0013] 近年来，所谓的ODTs ( " 口服分散片"）在各种领域的应用相应地越来越普及，其一 方面由于所包含的添加剂，诸如，崩解剂（超崩解剂）、聚合物、淀粉等，在湿气（例如唾液） 接触下于口腔内迅速崩解，但另一方面如果给所制备的片芯配有包衣，还必须满足必要的 条件。
[0014] 用于此目的，商业提供有用于制备口腔速崩片的不同混合物，所谓的即用助剂系 统。通常，它们仅可用于制备低硬度的片剂，其中低硬度伴随有相对高的磨损。相应的ODTs 是湿气敏感的，以致于它们不适合于在制药工业中常用的水包衣法。因此，用这些混合物制 备经包衣的片剂是不可能的。
[0015] 此外，低强度意味着在包衣设备中产生不能接受的磨损，这可能与相当多的粉尘 形成有关。而且，高磨损意味着在表面上包衣之后不具有完整的功能性或美学包衣。在如 此制备的片剂表面上磨损的微粒可清晰可见，其通过包衣定位到表面上并被进一步被粘结 在那里。此外，因表面是相对大块的切下或破裂，使相应的片剂严重破损，经此所存在的多 角平面、棱角、纹路可能会被严重损坏。
[0016] 另一方面，经包衣的片剂不仅仅具有优点。如果所施用的片剂意图在服用它们之 后立即在口腔内快速溶解，那么包衣可能是障碍。包衣可显著地延长崩解时间，因为片芯包 衣操作通常与随后的硬化有关。另外，在包衣操作和储存的过程中存在于片芯中的活性物 质可与包衣成分相互作用，并可能与它们起反应生成不期望的副产品。
[0017] 制备包衣的起始溶液的组合物因此必须以合适的方式进行选择，从而使所形成的 包衣能至少部分溶解或形成裂缝以便片芯由于唾液中的水分能迅速地溶解或崩解。尽管如 此，包衣在储存时必须是稳定的，从而相应片剂在高的空气湿度下储存时不分解或与少量 湿气接触时不崩解。后者将不再保证片剂的一定剂量并且使得患者的摄入同样由此不再可 能。
[0018] 一方面尽管有片剂包衣为了确保在口腔内迅速崩解，但另一方面还能利用包衣对 于片剂稳定性的优点，开发者已经提出了各种解决方案。
[0019] EP 2 433 621 Al提出了，例如，在包衣中有裂隙的包衣，其中裂隙位于凹槽内并 在包衣制备的过程中产生。然而缺点是，对于该包衣的制备需要特定的方法，后者不能在现 有的设备中容易地实施。
[0020] 然而，片剂磨损在储存过程中不仅仅有重大意义。特别是，它也在生产期望的包衣 过程中是重要的，因为由于片剂的严重磨损，不再能确保所施用片剂的活性物质含量和所 期望的单剂量。在由于通过磨损的过度丢失引起的活性物质用药剂量不足的情况下，这可 能导致严重的后果，因为不能获得药物活性物质的最佳剂量。如果磨损的物料又进入未损 坏片剂的包衣中，那么还可能导致活性物质的剂量过大。应当绝对避免这两种情形。在储 存过程中由于湿气或在包衣的生产过程中，OD片剂的过早分解或崩解也将改变片剂的性质 并导致不可重现的制备方法。
[0021] 仵备设计
[0022] 本发明的任务因此是提供一种用于制备片剂的组合物，由其能够制备在口腔内迅 速崩解的具有高硬度和低磨损的片芯，其为毫无问题、几乎无变化的稳定化的包衣，但藉此 经包衣的片剂的崩解时间与片芯相比尽可能小地改变。
[0023] 因此，此类片剂的速崩芯，应当象已知的产品一样，简单易制，且应当尽可能可由 起始原料的干混合物直接制片。制得的片剂应当具有高机械强度，使得它们在后继处理中， 诸如，在包衣的生产过程中和在包装、运输过程中，和可能地当从包装中挤压出来时，保持 完好。
[0024] 因此本发明的任务特别是提供具有低磨损的硬片芯与合适包衣的组合，经此可制 备均匀包衣的、包含活性物质的片剂，其具有高硬度并在给药时在患者的口腔内迅速崩解。 此外本发明的任务是提供一种适宜的、可简易实施的方法，藉此基于迅速崩解的片芯在保 持片剂性质且尽可能磨损小的情况下获得经包衣的片剂，其在服用时在口腔内仍然迅速崩 解
[0025] 仵备的实现
[0026] 通过本发明可令人惊奇地提供包衣片剂形式的药物制剂，其在水分的存在下迅速 崩解且由片芯构成，
[0027] a)其由喷雾粒化的甘露醇和交联的交联羧甲纤维素钠和至少一种药物活性物质 或食品增补剂和添加剂的匀化的、可直接压制的共混物获得
[0028] 和
[0029] b)包衣，其以含水溶液或含有水和醇的溶液的形式涂覆并干燥。
[0030] 为了制备此药物制剂的片芯，使用由90至95%重量的甘露醇和3至7%重量的交 联羧甲纤维素钠作为片剂崩解剂和任选的直至1%重量的硬脂酸镁组成的共混物。
[0031] 相应的片剂作为所谓的IR或FR片剂是非常合适的。
[0032] 用于制备片芯的共混物具有在33至38°范围内的流动角（Flie P winkel)，70至 120 ii m的范围内（Dv50 ;激光）的粒度，0. 55至0. 65g/ml范围内的堆密度，0. 70至0. 80g/ ml范围内的夯实密度。在2. 4至3. 5m2/g的范围内的共混物的大BET表面积具有特别有 利的作用。根据本发明，所使用的片芯基于片芯重量可包含量为〇. 1至50%重量的药物活 性物质或食品增补剂。为了制备本发明的速崩片，包衣以含有水或含有水/乙醇的溶液的 形式涂覆，其中用于形成包衣包含选自下组的可溶性成膜剂：聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯 烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物或它们 的混合物。包衣溶液中还可包含在外层片剂包衣溶解的过程中在口腔内具有令人愉快的 效果的物质。这些物质涉及一种或多种糖、任选的至少一种多元醇、和任选的至少一种可 食用的、适用于食品的酸、和芳香油和/或矫味剂和任选的甜味剂，其中所述糖选自下组： 葡萄糖、右旋糖、果糖、乳糖、麦芽糖、木糖、蔗糖、玉米糖浆、山梨醇、己糖醇、麦芽糖醇、木糖 醇和甘露醇，所述多元醇选自下组：甘油、聚乙二醇和丙二醇，所述酸选自下组：柠檬酸、苹 果酸、酒石酸、富马酸、磷酸、草酸和抗坏血酸，甜味剂诸如三氯蔗糖、阿司帕坦、乙酰舒泛-K 等。
[0033] 根据本发明，在水分的存在下迅速崩解的经包衣的片剂可包含选自下列的至少一 种活性物质：非典型的抗精神病药、抗精神病药、抗抑郁药、抗组胺药、乙酰胆碱酯酶抑制 齐IJ、镇痛剂、退热剂、抗惊厥药、抗胆碱能药、止吐剂、苯并二氮卓、皮质类固醇、DDC抑制剂 [卡比多巴]、多巴胺受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs)、非苯并二氮卓类催眠药、阿 片类镇痛药[曲马朵]、质子泵抑制剂、色胺类（Triptans)/5-羟色胺激动剂、NSAIDs和 SSRIs0
[0034] 已经证明未经包衣的片芯具有基于重量低于0. 50%的低磨损对如此制备的药物 制剂特别有利，因为这使得能够非常均匀地涂覆期望的包衣且制得的片剂具有非常均匀的 表面。
[0035] 至今认为提供具有利用含有水的溶液制备的包衣的在水分的存在下迅速崩解的 片剂是不可能的，而通过本发明的方法在采用所描述的片芯的情况下使得制备相应的药物 制剂成为可能，其通过将事先使用上述共混物制备的片芯在包衣滚筒中在充分混合下加热 至高温，通过将低粘度包衣溶液喷雾到片芯上并在高温下干燥来产生包衣。在此，在喷涂包 衣溶液之前将片芯加热至温度在35至60°C的范围内。如果将片芯加热至温度在40至55°C 的范围内并在喷涂包衣溶液之后将片剂干燥10至20分钟，则获得特别良好的结果。
[0036] 发明详沭
[0037] 如已经描述的，在口腔内迅速崩解的片剂对于口服给药变得越来越受欢迎。此类 片剂应当在低于90秒、优选低于60秒内，特别优选在不超过30秒的时间内在口腔内崩解， 其间它们应当产生令人愉快的口感且应当味道良好。根据最新需求，此类速崩片应当具有 低于18秒的崩解时间。这在大多数情况下给开发者（专业人士）提出巨大挑战，且部分为 不可解决的挑战。
[0038] 此类型片剂的速崩芯应当象已知的产品一样简单易制，且应当尽可能可由起始原 料的干混合料直接制片。所制得的片剂应当具有高机械强度，使得它们在包装、运输过程的 后继处理中，和可能地当从包装中挤出来时，保持无损。
[0039] 因此一般值得追求的是，在包衣加工过程中片芯的磨损低于0. 2至0. 4%重量。 [0040] 很多种即用混合物本身可商购获得用于制备速崩片，其中速崩片可由即用混合物 与期望的活性物质一起来制备。可在其中包含各种制药工业中所使用的制片助剂，但它们 总是与能与口腔内的水分起反应的物质组合并导致膨胀和爆裂，即导致片剂崩解。作为用 于制备含活性物质的片剂的载体，在相应的即用混合物中优选可使用含有羟基的天然的物 质。这种载体物质，通常也称为赋形剂，为多元醇，诸如甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇， 以及乳糖或淀粉及其衍生物或其它对药物活性物质的活性没有影响且在片剂的压制中导 致足够硬的片剂的中性物质。然而所制备的、在水分的存在下迅速崩解的片芯在压制之后 借助含水组合物而具备希望的包衣并非是毫无顾虑地可行的，因为所述片芯甚至在仅少量 的液体存在下可变化。可能的磨损也可对包衣的质量产生不良影响。
[0041] 为了由所制备的速崩片芯制备膜片，与"正常的"片剂相对比，通常必须预见到以 下问题：
[0042] ?显著长的崩解时间（与包衣操作之后的后固化相关）并由此不期望的活性物质 释放的延迟/延长
[0043] ?药物与包衣层的相互作用，与此相关的是形成不期望的副产物。
[0044] 通过实验已知，由申请WO 2009/152922 Al中描述的即用混合物甚至在低 压制压力下如所期望的可制备出具有高硬度的速崩片。这些即用混合物以商品名 Parteck 0DT?通过Merck(Darmstadt,德国）商业提供。该产品的流动角在33至38° 的范围内，粒度在70至120iim(D 5Q;激光）的范围内。堆密度在0. 55至0.65g/ml的范围 内，夯实密度为〇. 70至0. 80g/ml。同时，即用混合物具有范围在2. 4至3. 5m2/g内的高BET 表面积。该产品由90至95%重量的甘露醇和3至7%重量的作为片剂崩解剂的交联羧甲 纤维素钠组成。
[0045] 在包装和储存过程中具有低脆度和良好性质的口腔速崩片可由 Parteclc 0DT?与基于混合物的总重直至50%重量的活性物质和任选的1 %重量的硬 脂酸镁或硬脂酰富马酸钠或另一种常用的润滑剂或助流剂（Schmier-oder Gleitmittel) 的混合物通过直接压制制备。
[0046] 其它即用混合物例如以名称Ludiflash?, Perlitolil Flash, phamaburst? 500或Pfosolv# ODT上市。其它混合物及其用途在 B. G. Prajapati 和N. Ratnakar，[Int. J. of. PharmTech Research, Vol. 1，No. 3, 790-798，（20 09)]的综述中描述。在所述的即用混合物中，特别是Parteck? ODT, Ludiflash?， 和Per IUO 1@ Flash基于作为主要成分或载体物质的甘露醇，而pros〇i-- ODT由微 晶纤维素、胶体二氧化硅、各自30-40%的甘露醇和果糖、和作为片剂崩解剂的交聚维酮的 混合物组成。
[0047] 可由公司BASF (德国）以商品名Lud i f I a sh?获得的即用混合物由D-甘露醇、 交聚维酮、聚乙酸乙烯酯和少量的聚维酮组成。将聚乙酸乙烯酯以Kollieat? SR 30D的 形式引入制剂中，其中KoUicat?SR 30D由以聚维酮稳定的聚乙酸乙烯酯分散液组成。 该组合物为白色、自由流动的粉末，流动角为约38°，且粒子分布如下：
[0048] >0. 400mm 最大 20%
[0049] 〈0? 200mm 最大 90%，最小 45%
[0050] 〈0? 063mm 最大 45%，最小 15%
[0051] 堆密度：0? 40-0. 52g/ml。
[0052] 公司Roquette的即用混合物Per I i t〇 1_? Flash由包含80%的甘露醇和20%的 玉米淀粉的喷雾干燥的组合物组成。
[0053] 由SPI制药公司（SPI Pharma)以商品名Pharmaburs ts上市的即用混合物再 度包含73-94%的多元醇组合物（根据该公司的说明，其由甘露醇和山梨醇组成）以及片剂 崩解剂和助流剂。
[0054] F_Melt? c或M型 (Fuji Chemical Industry, Co. ,Ltd.)再度包含约 65 % 重 量的甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、交聚维酮及其它添加剂。
[0055] Pharmatrans SANAQ AG提供作为具有高甘露醇含量的其它即用混合物 OroCel 1? 200&400。所述混合物具有90%的甘露醇含量,区别在于第一种混合物的平均 粒子直径〈315 ii m且第二种混合物的平均粒子直径〈500 ii m。
[0056] 名称为panE.xcea@ ODT MC200G的公司Baker的即用混合物由75%的甘露醇和 25 %的硅酸钙组成。
[0057] 通过对比实验现已表明，特别是包含高含量的喷雾干燥的、粒化的甘露醇作为载 体物质的相应即用混合物可用低压制压力压制获得具有较高硬度的片剂，其在试验中同时 具有相对低的脆度。甘露醇质量与包含于即用混合物中的片剂崩解剂的适宜组合似乎在这 方面是重要的。通过高比例的具有匹配的粒度分布的喷雾干燥的、粒化的甘露醇，一方面主 要通过甘露醇的性质决定混合物的流动性，其对于无问题的制片工艺再次是必要的。特别 地，包含于即用混合物中的所有组分的可压性对于制片也是重要的，从而能够使用尽可能 低的压制压力加工。
[0058] 出乎意料地发现相应的含有甘露醇的组合物，特别是同时包含作为崩解剂的交联 羧甲纤维素钠的组合物，诸如即用混合物Parteck ODT，可甚至在低压下进行压制得到硬片 齐U，其中后者同时显示低于0.35%的低脆度，而对于可比组合物在同样的加工之后部分可 仅仅给出约1-2%的脆度。
[0059] 在压制之后，所制得的片芯（其具有很高的机械稳定性并显示迅速的崩解），可令 人惊奇地在下一步加工步骤中尽管包含片剂崩解剂在合适的包衣设备中用含有水或含有 水和乙醇的组合物进行包衣而不显著改变如此处理的片剂的崩解性质，使得含有活性物质 的片芯随后被保护不受外界的影响。这种可能性就迄今已知的速崩片而言越发令人惊奇， 所述迄今已知的速崩片中似乎需要用于保护所包含的活性物质的包衣，仅由经包衣的、含 有活性物质的微粒制备（例如描述于US 2011/0129530 Al中）。而且其中所述经包衣的、 含有活性物质的微粒与其它填充剂和/或粘合剂、片剂崩解剂且与助流剂诸如硬脂酸镁混 合，并压制成速崩片剂。
[0060] 由于它们对水分敏感，口腔速崩片不能具有外层包衣，而是只能通过压制起始物 混合物制备的教导，还反映在药典中。例如，在欧洲药典中这种片剂作为不包衣的片剂被描 述，其在被吞咽之前在口腔内迅速崩解。（Ph. Eur.，2005)。
[0061] 与之相反，特别是使用申请WO 2009/152922 Al中描述的即用混合物（以商品名 Parteck?ODT上市）时显示,在制片之后片芯令人惊奇地可用含水组合物进行包衣并且 可制备具有足够的或甚至增大的强度如此包衣的片剂，所述片剂具有非常低的磨损。在涂 覆包衣之后，片剂仍然具有短的崩解时间。在一定条件下，在水分的存在下，如在口腔内，崩 解时间甚至可减少。
[0062] 由Paf teek? ODT制备的片剂基质所特殊的是：尽管有包衣，在足够1?的硬度的 同时还获得了片剂在口腔内的迅速崩解，令人惊奇地在使用含有水或含有水/醇的组合物 进行包衣加工之后情况也是这样，虽然实际上设想所涂覆的包衣将大大地延长崩解时间。 在这方面，尤其令人惊奇的是，分别根据用于制备包衣的组合物，片剂的崩解时间甚至可以 随着硬度的增加而缩短且所获得的片剂可配制成所谓的IR片剂或FR片剂，其在口腔内迅 速崩解且活性物质可经口腔粘膜直接吸收。
[0063] 由此药剂师、嗨哟片剂形式食品增补剂的配方设计师获得了，制备相应的、迅速崩 解的、经包衣的片剂的可能性。通过此包衣使得上面列举的所有缺点得以避免并获得相应 的优点。
[0064] 对于制造商，片剂的包衣特别重要，因为经此例如所包含的活性物质被保护不受 外界的影响，并且特别是任选以盒或泡罩包装的片剂的储存稳定性可得到改进。然而，它还 可以用于改善对于使用者而言的片剂外观并提高可再辨认性。
[0065] 相应的速崩片对于其中可包含以下活性物质的制剂是特别有利的：非典型的抗 精神病药、抗精神病药、抗抑郁药、抗组胺药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、镇痛剂、退热剂、抗惊厥 药、抗胆碱能药、止吐剂、苯并二氮卓类、皮质类固醇、DDC抑制剂[卡比多巴]、多巴胺受体 拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂（MOIs)、非苯并二氮卓类催眠药、阿片类镇痛药[曲马朵]、质 子泵抑制剂、色胺类/5-羟色胺激动剂、NSAID和SSRI s。
[0066] 虽然预期由于使用含有水分的组合物包衣步骤对片芯的性质有不良的影响，在使 用以Paf teek? ODT制备的片芯时显示，可以在不对崩解性质产生负面影响的情况下进行 包衣加工。该结果见于安慰剂制剂以及含有活性物质的片芯两者。
[0067] 与之相反，在包衣过程中和在随后的硬度和脆度测试中，同样具有高甘露醇含量 的用于对比测试的常规商业即用混合物明显显示出较差的行为。就此发现，在包衣加工之 后对比产品的崩解时间直至10至13倍的显著增加。由此这些片芯不再适于速崩的应用或 仅受限制地适于速崩的应用。此外，对于这些产品中的一些在包衣过程中还观察到片剂构 成（斜面）的严重磨损或断裂。
[0068] 如上面已经提及的，商业中作为即用包衣系统为药剂师或配方设计师提供了用于 制备釉料或膜形式的片剂包衣的不同预混合组合物。
[0069] 它们主要适合于含有水的包衣系统。在特定的情况下涉及还可用于基于水/乙醇 的包衣的制剂或包衣系统。这种即用包衣系统由不同制造商提供且由使用者轻易购得。分 别根据所期望的应用所述组合物，如已经指出的，用于经包衣的片剂的外观的颜色设计可 包含对人无害的各种稳定的颜料或水溶性染料。作为可接受的颜料可以包含例如Candurin 颜料。在此涉及已被批准为食用色素和药物助剂且由天然硅酸盐和天然存在的氧化物，如 二氧化钛和/或氧化铁组成的颜料，或涉及矿物质珠光颜料。在加入颜料时注意经此尽可 能小地影响包衣的性质。在本案的情况下，与水分特别是与唾液接触时的溶解性不允许变 差，从而保持片芯的迅速溶解性。
[0070] 在用于制备该包衣的组合物中可包含水溶性聚合物，其选自下组：羧甲基纤维素、 羧基乙烯基聚合物、高直链淀粉、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素（羟丙 甲纤维素）、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、芽霉菌糖、藻酸 钠以及它们的混合物。
[0071] 包衣优选由包含作为成膜剂的聚合物制备，其中聚合物选自下组：聚乙烯吡咯烷 酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸 酯共聚物或它们的混合物。
[0072] 用于制备膜包衣的组合物可进一步包含糖，其选自下组：葡萄糖、右旋糖、果糖、乳 糖、麦芽糖、木糖、蔗糖、玉米糖浆、山梨醇、己糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇以及它们的混 合物。
[0073] 其中还可以至少一种选自下组的多元醇：甘油、聚乙二醇（例如Makrogol)、丙二 醇、或它们的混合物。
[0074] 用于制备片芯上包衣的此类组合物可包含可食用且适用于食品的酸，其选自下 组：柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、磷酸、草酸和抗坏血酸或这些酸的组合。
[0075] 另外，成膜组合物可包含芳香油和矫味剂，其在外片剂包衣溶解的过程中具有令 人愉快的效果并防止口腔中令人不愉快的味道。此类添加剂可选自下组：Eucolyptol、薄荷 脑、麝香草酚、马鞭草烯酮、迷迭香马鞭草烯酮、丁香酚、香叶醇等。然而，在其中也可使用相 应的混合物或包括糖的其它令人愉快的味道添加剂。
[0076] 此外，用于制备该包衣的混合物还可包含其它添加剂，其对膜形成、加工性和最终 片剂的外观具有有利的作用。
[0077] 相应地，可为片剂提供，例如，由诸如羟丙甲纤维素、聚乙二醇400[中值分子量为 400的、具有通式H-(OCH 2-CH2)n-OH的线性聚合物的混合物]、滑石粉（硅酸镁水合物）、二 氧化钛（E171)和任选的氢氧化铁（III)氧化物X H20(E172)的组分构成的包衣。
[0078] 必要的是片剂包衣在水分特别是唾液的存在下在几秒钟内溶解。合适的包衣在不 到90秒、优选不到60秒内溶解；其中特别合适的包衣在不到10秒的时间内溶解。在溶解 的过程中，这些包衣在口腔内不应产生发粘的感觉且应当尝起来令人愉快。溶解过程应当 优选以如此进行：一旦包衣开始溶解水分就可接触下面的片芯，使得芯在包衣溶解的同时 开始崩解。
[0079] 如上面已经提及的，在商业中提供了用于制备片剂包衣的不同即用混合物。此类 即用混合物是本领域技术人员已知的。当选择合适的组合物时，可利用含水组合物和除作 为溶剂的水之外也可在其中加入其它适于片剂制备的溶剂的那些组合物。为此目的优选使 用含水溶液或分散液的系统或在水中仅包含相容的、易挥发性醇如乙醇的那些。该即用混 合物涉及在包衣加工之前由使用者将其分散或溶解于含有水或水/醇的溶剂中的固体混 合物。
[0080] 在迅速崩解的、水分敏感的片芯的存在下，必要的是借助用于包衣的最终的含水 组合物在很短的时间内在表面上形成封闭的、薄的保护膜，其中保持芯表面上的水分浓度 尽可能低。这一方面可仅借助低粘度组合物来实现，其在喷雾少量的包衣溶液时在表面上 展开或由碰撞的小滴立即形成膜，另一方面表面上的水分浓度只能在高温下保持低浓度。 因此，迅速崩解的片芯必须满足包衣操作的高要求以免在包衣加工过程中由于高的机械和 热负荷受损和/或破坏。
[0081] 根据本发明使用的片芯的一个最重要的性质在于它们具有〈0. 50%的低磨损。通 常本领域技术人员还使用具有〈〇. 2-0. 3%磨损的片剂有条件地用于包衣。然而，过度软的 片芯不能在具有混合桨叶的包衣滚筒中经受高机械负荷，因为由于缺乏包衣层的保护它们 一开始在加热时间期间已经受损。
[0082] 用于制备经包衣的、迅速崩解的片剂的实验还表明过度软的片剂和具有高比例纤 维素衍生物的片剂、以及ODT系统在以总包衣涂覆量的1-5%重量的第一次涂覆包衣的过 程中倾向于膨胀。在片剂中所使用的助剂吸引水，且片剂在包衣滚筒中已经开始崩解。在 这种情况下，进一步的包衣不再可能。
[0083] 与之相反，使用用于制备速崩片的即用混合物（如在WO 2009/152922 Al中制备 的）的片芯的包衣实验，现在已经反驳了之前通常被认为是有效的观点。通过使用根据WO 2009/152922 Al制备的组合物（Parteek? 0DT)，可使用含水的组合物将包衣或膜涂覆 于速崩片上，而这不伴有崩解时间的显著延长。
[0084] 尽管所涂覆的包衣层和同时片剂硬度的增加，与最初片芯的崩解时间相比所得膜 片的崩解时间仅略微地（非显著地）改变。
[0085] 例如，由安慰剂制剂制备的片芯且用作为包衣系统的即用混合物（Opadry 200White，由Colorcon上市）处理。令人惊讶地，与片芯的崩解时间（其在平均56秒内崩 解）相比相应的ODT膜片的崩解时间降低3秒至53秒。结果是令人惊奇的，因为包衣之后 未经包衣的片芯的硬度由51N增加至108N。尽管具有相当较高的硬度，崩解时间降低可令 人惊奇地得到证实。所用的Opadry White包衣系统为含水的组合物，其中膜形成通过所包 含的聚乙烯醇进行。分别根据浓度可将粘度调低。
[0086] 与之相比，片剂使用上文描述的:Ludif lash?即用混合物制备并在相同的条件 下用相同的包衣系统（Opadry? 2〇owhite)包衣。虽然所用的即用混合物同样为具有高 甘露醇含量的组合物，但在片芯已经被提供Opadrf膜之后在水分的存在下崩解时间增 加到出人意料大的程度。尽管片芯具有短的崩解时间，但经包衣的片剂显示出崩解时间增 加461秒至平均501秒。在这种情况下，也发现片剂硬度增加；更确切地说，硬度由片芯的 44N增加至膜片的93N。
[0087] 如果将这两个安慰剂制剂的片芯用Biogrund公司的包衣系统（ReadiLycoat)处 理并包衣，则这两种不同的ODT配方显示相似的行为。
[0088] Readi l>y coat为含水的包衣系统，其中包衣由基于淀粉的聚合物形成。
[0089] 使用Par teck? ODT制备的膜片的崩解时间平均为79秒，硬度为90N。与最初片 芯的崩解时间相对比由56秒只增加23秒，其中最初的硬度为51N。
[0090] 与之相反，以Ludif iash_?作为基础的膜片具有很长的崩解时间，平均为400 秒，硬度为93N。因此它从硬度为44N的片芯的40秒的崩解时间增加360秒。
[0091]即使制备基于Parteck? ODT和Ludif lash?的含有活性物质的片芯并用含水 的包衣系统以相应的方式处理，发生相同的情形。对于这些实验，使用每个单独剂量含20% 抗坏血酸的比例的Verum制剂。
[0092] 也是在这些条件下，由其中已经使用了 parteek? ODT的片芯获得的膜片的崩 解时间的增加明显比应用：Ludiflash?制备片芯时小。同时，包含Parte.ck? ODT的包 衣片剂的硬度的增加明显比应用Ludif lash?制备片芯时高。后者的片剂硬度在包衣之 后仅显示出极少量的增加。
[0093] ParteckeODT配方的片芯的崩解时间为28秒，硬度为54N。在用Colorcon公 司的包衣系统（Opadry? 200White)包衣之后，膜片的崩解时间增加27秒至平均55秒 (硬度为117N)，并且，在用Biogrund公司的包衣系统（ReadiLycoat3 )包衣之后，发现 崩解从46秒增加至74秒（硬度为93N)。
[0094] 与之相反，Ludiflash配方的片芯的崩解时间为22秒（硬度为45N)，在包衣之后 大幅度增加。因此在用Colorcon公司的包衣系统包衣之后膜片的崩解时间为309秒，硬度 仅为62N，崩解时间增加287秒，而以Biogrund公司的包衣系统包衣的膜片的崩解时间175 秒，硬度仅为59N，且这里崩解时间再增加153秒。
[0095] 另外，使用Pairteck? ODT制备的膜片几乎没有损害并具有平整和光滑的表面， 因为所用的片芯具有对于包衣的最佳条件。它们的硬度在50N左右以确保快速崩解的时 间，但同时具有足够的抗断强度（机械稳定性）以经受包衣过程中、尤其是在加热阶段期间 的负荷。安慰剂片芯具有0. 37%的磨损，平均硬度为51N，而Verum片芯具有0. 45%的磨 损，平均硬度为54N。
[0096] 基于Ludiflash的安慰剂片芯具有0. 36%的磨损，片剂硬度平均为44N。这些是 对于包衣的良好的起始条件。相应地，经包衣的片剂，即所获得的膜片，具有光滑和平整的 表面。
[0097] 然而，基于U(U f'la Sh€'的Verum片芯显示出在45N的平均硬度下14. 71 %的很 高的磨损。在某些情况下，片芯还在磨损试验过程中显示加盖（deckeln)。这些差的片剂 性质还对包衣操作具有不利的影响。该片剂在加热过程中不能经受高机械负荷。许多片剂 上,在过渡主体处（am Obergang zum Steg)的棱角消失。这些片剂因此重量减轻,测定 包衣之后涂覆的量是不可能的，因为与最初的片芯相比膜片的单个重量已经由于破裂而降 低。另外，膜片在侧面具有明显的破裂。
[0098] 通过实验发现，ODT片剂可令人惊奇地使用含水的包衣系统进行包衣。还通过实 验发现，可用于包衣的片芯不能具有任意的组成。
[0099] 因此，与最初的片芯相对比，可预见在常规的ODT系统的情况下，诸如，使用用于 制备片芯的:Lmdif lash?的情况下膜片的崩解时间显著增加。这产生如下的结果：活性 物质的迅速释放或片剂在口腔内迅速崩解不再发生，这实际上对ODT系统是期望的并为这 种制剂所规定的。
[0100] 在加工过程中，特别是Pafteelc? ODT的包衣,观察到崩解时间仅少量增加,尽 管发现最初的片芯和由其制备的膜片之间相比硬度极大增加。膜片尽管有保护包衣层但仅 具有53至79秒的崩解时间，使得它们即使有包衣，也能迅速崩解，因此也确保活性物质的 迅速释放。其它优点是膜片的极大强度，使它们还能抵抗例如在包装和运输过程中出现的 机械负荷。
[0101] 然而，不仅在使用纯含水的包衣系统时Parteck? ODT的应用证明对口腔速崩 膜片的制备是有利的。而且使用包含作为溶剂的乙醇/水混合物的包衣制剂用于制备相应 的包衣也是有利的。
[0102] 实验已经表明在所有使用parteek? ODT的制剂中，在用包含作为溶剂的乙醇/ 水混合物的包衣系统包衣之后，不管是它们包含活性物质还是它们为安慰剂，观察到膜片 的崩解时间与所用的片芯相比令人惊奇的且显著的降低，同时硬度增加40-75N。
[0103] 分别根据包衣系统的组成，令人惊奇地发现在涂覆包衣之后片剂的崩解时间少量 至相当大的降低。崩解时间的降低在1秒（-4%，在示例性的加工实施例11中）直至64秒 (-49%，在加工实施例5和6中）的降低之间变化。
[0104] 这些结果特别令人惊奇，因为使用可比的、可商购获得的用于制备速崩片的即用 混合物，不能推测相同的结果。在附图17中，通过一方面绘制不同即用混合物的片芯的崩 解时间和硬度的曲线，另一方面绘制相应的包衣片芯的硬度和崩解时间的曲线，将各种可 商购获得的混合物相互对比，其中在各种情况下将具有相同组成的包衣在相同的条件下涂 覆于不同的片芯上。在其中片芯由其它厂家的即用混合物构成的所有情况下，硬度和崩解 时间在涂覆包衣之后增加。与之相反，对于使用Parteck? ODT制备的本发明的片芯这些 值均下降。
[0105] 例如，使用上面已经提及的可对比的即用组合物Ludif lash?.在相同的条件下 进行对比实验。本发明中，在所有配制的配方的情况下与未处理的片芯相对比膜片的崩解 时间延长，不管它是安慰剂还是含有活性物质的片剂制剂。另外，对于含有活性物质的片剂 在片剂被提供包衣之后观察到硬度几乎没有增加（45N至46N)，但同时崩解时间增加平均9 秒。
[0106] 因此，用于制备片芯的parteek?〇DT也特别适合于在使用含有乙醇/水的包衣 组合物时制备速崩的包衣片剂。
[0107] 本发明的说明书使得本领域技术人员能够全面地运用本发明。因此即使没有进一 步的说明，也可以设想本领域技术人员将能在最宽的范围内利用以上的说明。
[0108] 如果有什么不清楚的地方，不言而喻应当参考所引用的出版物和专利文 献。因此，这些文献被认为是本发明说明书公开内容的一部分。这特别是专利申请WO 2009/152922A1,其中对即用混合物Parteek? ODT的制备进行了更详细的描述。
[0109] 为了更好的理解本发明，在保护范围内的或举例说明本发明优点的实施例和对比 实施例在下文中给出。这些实施例还用来举例说明可能的变化形式。由于有关使用片剂混 合物和包衣系统所描述的本发明原理的普遍有效性，所提供的实施例不适合于将本申请的 保护范围缩小至这些单独的实施例。
[0110] 进一步地，对本领域技术人员不言而喻的是，在所提供的实施例中以及在说明书 的其它部分中，存在于组合物中的组分的量，基于作为整体的组合物，总是加起来只等于 100重量％或lOOmol%，而不能超过此总量，即使由所述的百分比范围可能产生更高的值。 这也适用于体积百分比数据。除非另有所指，％数据因此指重量％或mol%，除在量图中显 示的比例外。
[0111] 在实施例和说明书中和在权利要求书中给出的温度总是以°c为单位。 实施例
[0112] 俥用的设各和仪器
[0113] I. Korsch PH230 旋转压片机（KORSCH AG，柏林，德国）
[0114] -14冲头对：0 11 _,两面凸，R14. 5,冲头号05/11
[0115] -得自Korsch的PMA3评价系统（Pharmapress测量和分析系统），
[0116] 2?得自 Engelsmann 的 RRM ELTE 650 筒箍混合器（Rhdnradmischer > (J. Engelsmann AG, Ludwigshafen,德国）
[0117] -使用50升混合筒，没有Schikanen或混合辅助装置
[0118] 3. 0, Hara Labcoat IIX 包衣机（Ohara Technologies, Richmond Hill，加拿大）
[0119] -装有喷嘴的小滚筒（d = I5英寸）
[0120] -得自Schlick双组分喷嘴，喷嘴垫圈的直径：0? 7mm
[0121] 4. IKA 揽拌器（I[A?，Werke GmbH&CO. KG, Staufen,德国)
[0122] -用0约8cm的螺旋桨式搅拌器制备包衣混悬液
[0123] 5. ERWEKA TBH 30MD ( ERWEEA? GmbH, Heusenstamm,德国）
[0124] -在制造过程中和在1天之后测定高、直径和硬度（n = 20片）
[0125] -计算20次测量值的平均值
[0126] 6. MEITLER AT 201 分析天平（Mettler-Toledo GmbH, Giessen,德国）
[0127] -工作范围：0? 05 至 200g
[0128] -1天后测定单个片重，或测定单个膜片重（n = 20片剂或膜片）
[0129] -计算称量20片剂/膜片的平均值
[0130] 7.在ERWEKA TA 420脆碎度测试仪上测定片剂磨损（ERWEKA? GmbH, Heusenstamm,德国）
[0131] -根据Ph. Eur.第7版"未经包衣的片剂的脆度"的仪器参数和进行测量（根据 Roch使用滚筒）
[0132] _在磨损试验中的样品重量：
[0133] 片重< 650mg -总重约 6. 5g，相当于 17 片剂 d400mg = 6. 8g
[0134] 8. ' disi' 4-片剂崩解时间测试仪：DISI自动崩解测试仪，Pharmatron公司 Dr. Schleuniger (Pharmatron AG, CH_3600Thun，瑞士）
[0135] -1天之后测定片剂的崩解时间和膜片的崩解时间（n = 6片剂）
[0136] -在800ml的去离子水中于37°C ±2K测定
[0137] -根据Ph. Eur.第7版"片剂和胶囊的崩解时间"的仪器参数和操作，试验A :标准 尺寸的片剂和胶囊
[0138] 制备的一般方法描述
[0139] A.即用混合物的制各
[0140] 待制片的物料
[0141] Parteck 0DT? (产品编号：1. 0490. 9050,制造商：Merck KGaA,Darmstadt,德 国）
[0142] 或
[0143] Ludif lflLSh? (产品编号：56513304,制造商：BASF, Ludwigshafen,德国）
[0144] 各自与抗坏血酸（产品编号：83568. 290,制造商：BDH Prolabo化学品-来自VWR International, Leuven,比利时的化学品牌）一起引入50升混合筒，随后在筒箍混合器中 匀化（速度等级7) 10分钟。
[0145] 将硬脂酸镁组分（Par teck? LUB MST，植物的，产品编号：1.00663. 9020,制 造商：Merck KGaA, Darmstadt,德国）通过250 Ii m实验室用筛过筛到所得混合物上并在筒 箍混合器中以速度等级7再匀化10分钟。
[one]为了制备安慰剂混合物,待制片的物料（parteek? ODT或Ludif Ush?)与 硬脂酸镁的份额（植物的，Parteek? LUB MST)直接混合并通过25〇iim实验室用筛过 筛。随后将这些物质引入50升混合筒中并在筒箍混合器中以速度等级7匀化10分钟。
[0147] B.片剂的制各
[0148] 将4种不同的混合物在PH230旋转压片机中以不同的压力压制。在此，目的是设 置压力以获得50N的片剂硬度。为此目的，在制片过程中在4个时间点取至少100片剂作 为样品用于评价压制数据/药物制剂特性。
[0149] C.何衣制各
[0150] -开始引入90%的预定量的水，并在搅拌下分批加入包含Opadry? 200White (产 品编号：200F280000，制造商：Colorcon GmbH, Idstein，德国）或 Aqua Polish? Clear (产品编号：MY6128,制造商：BI0GRUND GmbH, Hiinstetten，德国）的底包衣。
[0151] 随后搅拌底包衣直至形成均质的、柔韧的包衣材料（在约30-45分钟内）。在缓慢 的搅拌下将颜料掺入最终的底包衣中。当颜料均匀分布于包衣材料中时，包衣制备完成。
[0152] D.腊片的制各
[0153] 将片芯在具有15〃滚筒（小滚筒）和喷嘴（Schlick双组分喷嘴，喷嘴垫圈0. 7mm) 的 0' Hara Labcoat 中包衣。
[0154] 称取预先设定量的片芯到滚筒中并在开始喷雾之前除尘和预温热。在加热阶段之 后，将相应量的包衣材料喷雾到片剂上。在整个包衣操作中，连续地搅拌包衣混悬液以防止 颜料沉淀出来。
[0155] 另外，分别在10、20、30、40、50、60、70、80、90和100%的包衣涂覆量之后取样用于 之后的目测评估和物理性质的评价。在喷雾后，将膜片在滚筒中干燥直至一定的排气气温 并且之后包装在双层PE袋中和镀锡铁皮罐中。
[0156] 在生产过程中，检验和记录以下参数：
[0157] 1.在加热过程中的进料和排气温度，°C
[0158] 2.批量量大小（所用的FITABK的量和涂覆的包衣的量，g)
[0159] 3.在喷雾操作过程中的进料和排气温度，°C
[0160] 4?喷雾速率，g/min
[0161] 5?喷雾压力，bar
[0162] 6?喷嘴直径，mm
[0163] 7.在干燥过程中的进料和排气温度，°C
[0164] E.片芯制各和何衣的工艺参数
[0165]
【权利要求】
1. 具有包衣的片剂形式的药物制剂，其特征在于，其由以下部分组成： a) 片芯，由喷雾粒化的甘露醇和交联的交联羧甲纤维素钠和至少一种药物活性物质或 食品增补剂和添加剂的匀化的、可直接压制的共混物获得， 和 b) 包衣，其以含水溶液或含有水和醇的溶液的形式涂覆， 且所述药物制剂为在水分的存在下迅速崩解的片剂。
2. 根据权利要求1的药物制剂，其特征在于，用于制备片芯的共混物包含90至95%重 量的甘露醇和3至7%重量的作为片剂崩解剂的交联羧甲纤维素钠、和任选的直至1%重量 的硬脂酸镁。
3. 根据权利要求1和2的药物制剂，其特征在于，用于制备片芯的共混物具有在33至 38°的范围内的流动角，在70至120μπι的范围内（D 5Q;激光）的粒度，在0. 55至0.65g/ml 的范围内的堆密度，在0. 70至0. 80g/ml的范围内的夯实密度。
4. 根据权利要求1和2的药物制剂，其特征在于，用于制备片芯的共混物具有在2. 4至 3. 5m2/g的范围内的BET表面积。
5. 根据权利要求1至4中一项或多项的药物制剂，其特征在于，基于片芯的重量，所述 片芯包含0. 1至50%重量的量的药物活性物质或食品增补剂。
6. 根据权利要求1至5中一项或多项的药物制剂，其特征在于，基于片芯的重量，所述 片芯包含直至0. 1至5%重量的量的以硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇（PEG 6000)的形式的润滑剂或助流剂。
7. 根据权利要求1至5中一项或多项的药物制剂，其特征在于，所述包衣以含水溶液或 含有水/乙醇的溶液的形式涂覆。
8. 根据权利要求1至5中一项或多项的药物制剂，其特征在于，所述包衣包含选自下组 的可溶性成膜剂：聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、 羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物或它们的混合物。
9. 根据权利要求1至5中一项或多项的药物制剂，其特征在于，所述包衣由溶液制备， 所述溶液除一种或多种成膜剂之外，包含一种或多种糖、任选的至少一种多元醇、和任选的 至少一种可食用的、适用于食品的酸、和芳香油和/或矫味剂，所述糖选自下组：葡萄糖、右 旋糖、果糖、乳糖、麦芽糖、木糖、蔗糖、玉米糖浆、山梨醇、己糖醇、麦芽糖醇、木糖醇和甘露 醇，所述多元醇选自下组：甘油、聚乙二醇和丙二醇，所述酸选自下组：柠檬酸、苹果酸、酒 石酸、富马酸、磷酸、草酸和抗坏血酸，所述芳香油和/或矫味剂在外片剂包衣溶解的过程 中在口腔中已产生具有令人愉快的作用。
10. 根据权利要求1至9中一项或多项的药物制剂，其特征在于，所述片芯包含选自下 列的活性物质：非典型的抗精神病药、抗精神病药、抗抑郁药、抗组胺药、乙酰胆碱酯酶抑制 齐?、镇痛剂、退热剂、抗惊厥药、抗胆碱能药、止吐剂、苯并二氮卓、皮质类固醇、DDC抑制剂 [卡比多巴]、多巴胺受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs)、非苯并二氮卓类催眠药、阿 片类镇痛药[曲马朵]、质子泵抑制剂、色胺类/5-羟色胺激动剂、NSAID和SSRI。
11. 根据权利要求1至10中一项或多项的药物制剂，其特征在于，所述片芯具有基于重 量低于0. 50%的低磨损。
12. 制备根据权利要求1至10中一项或多项的药物制剂的方法，其特征在于，将所制得 的片芯在包衣滚筒中在充分混合下加热至高温，并通过将低粘度包衣溶液喷雾到片芯上和 在高温下干燥来制备包衣。
13. 根据权利要求12的方法，其特征在于，在喷涂包衣溶液之前，将所述片芯加热到35 至60°C范围内的温度，优选加热到40至55°C范围内的温度。
14. 根据权利要求12和13的方法，其特征在于，在喷涂包衣溶液之后将所述片剂后干 燥10至20分钟。
【文档编号】A61K9/28GK104244931SQ201380021358
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年4月2日 优先权日:2012年4月27日
【发明者】R·欧吉尼比尼, S·E·波恩哈特, M·M·布赖东, D·卢布达, H－L·奥雷姆 申请人:默克专利股份有限公司