三环砜化合物及其制备和使用方法
【专利摘要】本发明提供三环砜化合物和它们在治疗医学病症如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备各种三环化合物的方法。预期所述化合物对甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。
【专利说明】三环砜化合物及其制备和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2012年I月18日提交的美国临时申请号61/587，825的优先权，所述临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术背景
[0003]据报道世界范围内超过11亿人超重。据估计仅在美国肥胖症影响超过9千万人。在美国20岁以上的群体中的百分之二十五被认为是临床肥胖的。超重或肥胖存在问题(例如移动的限制、在紧密空间(如剧院或飞机座位)中的不舒适、社交困难等)，同时这些病状(具体地说临床肥胖症)影响健康的其他方面，即与超重或肥胖相关、由超重或肥胖恶化或由超重或肥胖引起的疾病和其他不良健康病状。在美国肥胖症有关的病状的估计死亡率为每年超过 300，000 例(O’Brien 等 Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S ;和 Hill 等(1998)Science,280:1371)。
[0004]对于超重或肥胖没有根治疗法。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法如血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、肠脂肪酶抑制剂、或外科手术如胃间隔术或胃束带术已显示出提供极小的短期收益或显著的复发率，并且进一步显示出对患者的有害副作用。
[0005]MetAP2编码一种蛋白质,所述蛋白质至少部分通过从某些新转译的蛋白质(如甘油醛-3-磷酸脱氢酶)以酶促方式去除氨基末端蛋氨酸残基来起作用(Warder等(2008)T Proteome Res 7:4807)。MetAP2基因表达增加在历史上已与各种形式的癌症有关。已经鉴定抑制MetAP2的酶活性的分子并且已经探索它们在治疗多种肿瘤型(Wang等(2003)Cancer Res.63:7861)和传染性疾病如微孢子虫病、利什曼病以及疟疾(Zhang等(2002)J.B1med.Sc1.9:34)中的效用。值得注意的是，肥胖和肥胖型糖尿病动物中MetAP2活性的抑制部分地通过增加脂肪的氧化以及部分地通过减少食物的消耗而导致体重的减少(Rupnick 等(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99:10730)。
[0006]这类MetAP2抑制剂对于患有过度肥胖症和与肥胖症有关的病状(包括2型糖尿病、肝脂肪变性以及心血管疾病)的患者可为同样有用的(经由例如，缓解胰岛素抵抗性、减少肝脂质含量以及减少心脏负荷)。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决肥胖症和有关疾病以及对于MetAP2调节剂治疗有利地响应的其他病痛的治疗。
发明概要
[0007]本发明提供，例如，可为MetAP2的调节剂的化合物和它们作为药物试剂的用途、用于制备它们的方法以及含有它们作为活性成分(单独和/或与其他试剂组合)的药物组合物，还提供它们作为药剂的用途和或它们在制造用于抑制温血动物如人体内的MetAP2活性的药剂中的用途。具体地说本发明涉及有用于治疗肥胖症、2型糖尿病以及其他肥胖症相关的病状的化合物。还提供的是包含至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0008]在一个实施方案中，本文提供了由式I表示的化合物:
[0009]
【权利要求】
1.一种由以下表示的三环化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药:
其中: D为5-7元杂环或碳环； X 选自由以下组成的组:+-C (RdiRd2)-C (Rd5Rd6)-*、+-W1-C (Rd5Rd6)-*、+-W1-C(O)-*'+-C (RdiRd2) -W3-*、+-C (RdiRd2) -C (Rd3Rd4) -C (Rd5Rd6) -*、"-W1-C (Rd3Rd4) -C (Rd5Rd6) -*、"-W1-C (O) -C (Rd5Rd6) -*、+-C (RdiRd2) -W2-C (Rd5Rd6) -*、+-C (RdiRd2) -W2-C (0) -*、+-C (RdiRd2) -C (Rd3Rm) -W3-*、+-C (RdiRd2) -C (0) -W3-*，其中连接点由 X 中和式 I 中的 + 和 * 指示； W1选自由以下组成的组:0或N(Rm) W2选自由以下组成的组:0或N(Rffi) W3选自由以下组成的组:0或N(Rn3) Rbi和Rb2各自独立地选自由以下组成的组:氢、氟、羟基、CN、Ci_3烷基或CV2烷氧基；其中所述CV3烷基和Cu烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或氰基、羟基或CV2烷氧基取代。 Rb3和Rb4各自独立地选自由以下组成的组:氢、氟或Q_2烷基；其中所述Q_2烷基可任选被一个或多个氟原子取代。 A为选自由以下组成的组的环:苯基、具有各自选自S、N或O的I个、2个或3个杂原子的5-6元杂芳基以及具有各自选自N或O的I个、2个或3个杂原子的4-7元杂环； Rai在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:氢、羟基、氰基、卤素、CV4烷基或CV3烷氧基；其中CV4烷基或Cu烷氧基可任选被一个或多个氟取代； η为I或2 ; Ra2选自由以下组成的组:氢、RiRjN-、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(NRa)-;其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选地被一个或多个基团Rh取代；或者 Ra2选自由以下组成的组:(^_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、Cu烷氧基、C3_6稀氧基、c3_6炔氧基、C3_6环烷氧基、C1^6烷基-S (O)w-(其中W是O、I或2)、CV6烷基-N(Ra)-、CV6 烷基-N (Ra)-羰基 _、C1^6 烷基羰基-N (Ra) -、C1^6 烷基-N (Ra)-羰基-N (Ra) -、C1^6 烷基-N(Ra)-SO2-Xn 烷基-SO2-N(Ra)-Xn 烷氧基羰基-N(Ra)-X^ 烷基羰基-N(Ra)-C^6 烷基、CV6烷基-N(Ra)-羰基-C^6烷基、CV6烷氧基Cu烷基-;其中Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、CV6烷氧基、C3_6稀氧基、C3_6块氧基、C3_6环烷氧基、Cu烷基-S (O)烧基-N (Ra)-X1^6 烷基-N (Ra)-羰基-Xh6 烷基羰基-N (Ra) _、(^6 烷基-N (Ra)-羰基-N (Ra)-、CV6 烷基-N (Ra) -SO2-, C1^6 烷基-SO2-N (Ra) -、C1^6 烷氧基羰基-N (Ra) -、C1^6 烷基羰基-N (Ra)CV6烷基、CV6烷基-N(Ra)-羰基-C^6烷基-、CV6烷氧基-CV6烷基可任选地被Rp、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-(NRa) _、杂环基、杂环基氧基或杂环基-N (Ra)-取代；并且其中所述杂芳基或苯基可任选地被一个或多个选自Rf的取代基取代；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则所述氮可任选地被一个或多个基团Rh取代； Rdi和Rd2各自独立地选自由以下组成的组:氢、氟、羟基、CV2烷基或Cu烷氧基；其中所述Cu烷基和Cu烷氧基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代； Rd3和Rd4各自独立地选自由以下组成的组:氢、氟、羟基、氰基、C1^3烷基或Cu烷氧基；其中CV3烷基和CV3烷氧基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代； Rd5和Rd6各自独立地选自由以下组成的组:氢、氟、羟基、氰基、C1^2烷基或Cm烷氧基；其中CV2烷基和CV2烷氧基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代； Rni选自由以下组成的组:氢或CV2烷基； Rn2选自由以下组成的组:氧、C^3烷基或Cp2烷基擬基；其中所述Cu烷基和Cp2烷基羰基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代； Rn3选自由以下组成的组:氧、C^3烷基或Cp2烷基擬基；其中所述Cu烷基和Cp2烷基羰基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(RaRb)的基团取代； Ra和Rb在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:氢和CV3烷基；其中Cu烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代:氟、氰基、氧代以及羟基； 或者Ra和Rb可与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子；并且其中所述4-6元杂环可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氰基、氧代或羟基； Rf在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:RP、氢、C1^6烷基、C3_6环烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、CV6烷氧基、C1^烷基-S (O)w-(其中w为O、I或2)、C1^6烷基羰基-N(Ra) -、(V6烷氧基羰基-N(Ra)-;并且其中CV6烷基、C3_6环烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、C1^6烷氧基、C1^6烷基-S (O) w-、C1^6烷基羰基-N(Ra) -、C1^6烷氧基羰基-N(Ra)-可任选地被一个或多个选自Rp的取代基取代； Rg在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:RP、氢、氧代、C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、CV6烷氧基、C^6烷基-S (O)w-(其中w为O、I或2)、CV6烷基羰基-N(Ra)-、CV6烷氧基羰基-N(Ra)-;并且其中C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、C1^6烷氧基、CV6烷基-S(O)w-Xh烷基羰基-N(Ra)-Xn烷氧基羰基-N(Ra)-可任选地被一个或多个选自Rp的取代基取代； Rh在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:氧、C1^烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6环烷基、C1^6烷基-S (O) 2_、CV6烷氧基羰基-、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-;其中C^6烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6环烷基、CV6烷基-S (O) 2_、CV6烷基羰基-可任选地一个或多个被选自Rp的取代基取代； Ri和P在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:氢、CV4烷基和C3_6环烷基；其中CV4烷基和C3_6环烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代:氟、羟基、氰基、RaRbN-、RaRbN-羰基-、C1^3烷氧基； 或者Ri和P与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可具有选自0、S或N的额外杂原子，所述杂环在碳上任选被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代:氟、羟基、氧代、氰基、C1^6烷基、C^6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-, RaRbN-羰基-;并且其中所述CV6烷基或Cu烷氧基可任选被氟、羟基或氰基取代；并且在氮上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:(^_6烷基、RaRbN-羰基-;并且其中所述CV6烷基可任选被氟、羟基、氰基取代； Rp在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:卤素、羟基、氰基、CV6烷氧基、RiRjN-,RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-' RiRjN-羰基-N(Ra) _。
2.如权利要求1所述的三环化合物，其中X选自由以下组成的组:+-C (RdiRd2)-C (Rd5Rd6)-*、+-O-C (Rd5Rd6)-*、+_N (RN2)-C (Rd5Rd6)-* 以及+-O-C (Rd3Rm) -C (Rd5Rd6) -* ； 其中所述+和*指示X的连接点，如式I中所指示的。
3.如权利要求1至2中任一项所述的三环化合物，X选自由以下组成的组:+-CH2-CH2-*、+-O-C H2-* 以及+-NH-CH2-* ； 其中所述+和*指示X的连接点，如式I中所指示的。
4.如权利要求1至3中任一项所述的三环化合物，其中形成X—部分的RD1、RD2、Rni和Rn2独立地选自由氢和甲基组成的组。
5.如权利要求1至4中任一项所述的三环化合物，其中形成X—部分的RD1、RD2、Rni和Rn2为氢。
6.如权利要求1至5中任一项所述的三环化合物，其中形成X—部分的RD3、Rd4、Rd5和Rd6独立地选自由氢、氟、氰基和Cm烷基组成的组。
7.如权利要求1至6中任一项所述的三环化合物，其中形成X—部分的RD3、Rd4、Rd5和Rd6为氢。
8.如权利要求1至7中任一项所述的三环化合物，其中Rbi和Rb2独立地选自由H和甲基组成的组。
9.如权利要求1至8中任一项所述的三环化合物，其中Rb3和Rb4独立地选自由H和氟组成的组。
10.如权利要求1所述的三环化合物，其中所述化合物由以下表示: (R )"CO2H (Ra')/ L2H (rMZ Jo2H13丨b丨c
(rW),CO2HH(Rw),CO2H idleo
11.如权利要求10所述的三环化合物，其中A为苯基。
12.—种由以下表示的三环化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药:
其中: Rai选自由以下组成的组:氢、氟、C1^2烷基、C1^2烷氧基；其中Cm烷基可任选被一个或多个氟取代； Ra2选自由以下组成的组:氢^R1RjN'杂环基、Cp6烷基、C3_6烯基、C3_6环烷基以及Cp6烧氧基；其中所述杂环基可任选被一个或多个基团Rg取代，并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选被一个或多个基团Rh取代；并且其中所述Cu烷基、C3_6烯基、C3_6环烷基以及Cu烷氧基可任选被一个或多个基团Rp取代；η为I或2 ; Rg在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:RP、氢、氧代、C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、CV6烷氧基、C^6烷基-S (O)w-(其中w为O、I或2)、CV6烷基羰基-N(Ra)-、CV6烷氧基羰基-N(Ra)-;并且其中C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、C1^6烷氧基、CV6烷基-S(O)w-Xh烷基羰基-N(Ra)-Xn烷氧基羰基-N(Ra)-可任选地被一个或多个选自Rp的取代基取代；Rh在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:氢、C^6烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6环烷基、CV6烷基-S (O) 2_、C1^6烷氧基羰基_、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-;其中Cu烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6环烷基、C1^6烷基-S (O) 2_、CV6烷基羰基-可任选地一个或多个被选自Rp的取代基取代； Rh在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:氧、C1^烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6环烷基、C1^6烷基-S (O) 2_、CV6烷氧基羰基-、RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-;其中C^6烷基、C3_6烯基、C3_6炔基、C3_6环烷基、CV6烷基-S (O) 2_、CV6烷基羰基-可任选地一个或多个被选自Rp的取代基取代； Ri和P在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:氢、CV4烷基和C3_6环烷基；其中CV4烷基和C3_6环烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代:氟、羟基、氰基、RaRbN-、RaRbN-羰基-、C1^3烷氧基； 或者Ri和P与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可具有选自0、S或N的额外杂原子，所述杂环在碳上任选被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代:氟、羟基、氧代、氰基、C1^6烷基、C^6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-SO2-, RaRbN-羰基-;并且其中所述CV6烷基或Cu烷氧基可任选被氟、羟基或氰基取代；并且在氮上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:(^_6烷基、RaRbN-羰基-;并且其中所述CV6烷基可任选被氟、羟基、氰基取代； Rp在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:卤素、羟基、氰基、CV6烷氧基、RiRjN-,RiRjN-羰基-、RiRjN-SO2-' RiRjN-羰基-N(Ra)-； Ra和Rb在每次出现时均独立地选自由以下组成的组:氢和CV3烷基；其中Cu烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代:氟、氰基、氧代以及羟基；或者Ra和Rb可与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子；并且其中所述4-6元杂环可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:氟、氰基、氧代或羟基。
13.如权利要求12所述的三环化合物，其中Rai选自由氢和氟组成的组。
14.一种选自由以下组成的组的化合物:顺式-(IaRS, 7bSR) -5- [2- ((Z) -3- 二乙基氨基丙-1-烯基)-4_氟-苯磺酰基甲基]_l，la，2，7b-四氢环丙[c]色烯_4_羧酸；顺式_(laR，7bS)-5-[2-((Z)-3- 二乙基氨基丙_1_烯基)_4_氟-苯磺酰基甲基]-1，Ia, 2，7b-四氢环丙[c]色烯-4-羧酸；顺式-(1&5，7bR)-5_[2_((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟-苯磺酰基甲基]-1, Ia, 2，7b-四氢环丙[c]色烯_4_羧酸以及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药。
15.一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含如权利要求1至14中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
16.一种治疗和/或控制肥胖症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物。
17.一种在有需要的患者中诱发体重减轻的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中所述患者为人。
19.如权利要求16或17所述的方法，其中所述患者为猫或狗。
20.如权利要求16至19中任一项所述的方法，其中在所述施用之前所述患者具有大于或等于约30kg/m2的身体质量指数。
21.如权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述化合物为口服施用的。
22.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物被配制为单位剂量。
23.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。
24.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物被配制用于静脉内或皮下施用。
25.如权利要求16或17所述的方法，所述方法包括以足以建立起有效增加所述患者体内的硫氧还蛋白产生的胞内MetAP2抑制并且诱发所述受试者体内的抗肥胖过程的多器官刺激的量施用所述化合物。
26.如权利要求25所述的方法，所述方法包括以不足以减少所述患者中的血管发生的量施用所述化合物。
【文档编号】A61K31/353GK104169268SQ201380014172
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年1月17日 优先权日:2012年1月18日
【发明者】T·D·帕林, H·J·戴克, S·M·克兰普, R·赞勒 申请人:扎夫根股份有限公司