含有北美鹅掌楸树皮提取物作为活性成分的药物组合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及含有提取自北美鹅掌楸树皮的表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分的药物组合物。具体而言，本发明涉及用于对胃肠道进行处理的药物组合物及该药物组合物作为胃肠道疾病治疗剂的用途，所述药物组合物含有表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分，所述表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯为北美鹅掌楸树皮提取物的活性成分。
【专利说明】含有北美鹅掌楸树皮提取物作为活性成分的药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有提取自北美鹅掌楸（Liriodendron tulipifera)树皮的表美鹅掌 楸内酯（epitulipinolide)和木香烯内酯（costunolide)作为活性成分的药物组合物。具 体而言，本发明涉及用于治疗胃肠道疾病的药物组合物和/或治疗剂，所述药物组合物和/ 或治疗剂含有提取自北美鹅掌楸树皮的表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分。
【背景技术】
[0002] 据报道，胃炎和/或胃溃疡是最常见的疾病，这是因为约10%的韩国人在一生中 患胃炎和/或胃溃疡多于一次。已知胃炎和/或胃溃疡的诱因在于，胃酸消化了包含粘膜、 粘膜下层、外肌层和浆膜的胃壁。如果只是胃粘膜受损则称为胃炎，而如果胃粘膜下层和外 肌层受损则称为胃溃疡。此外，攻击因子和防御因子之间的不平衡（例如，攻击因子增加或 防御因子减少）可导致胃炎和/或胃溃疡的发生。
[0003] 攻击因子增加的实例可为胃酸和/或胃蛋白酶分泌增加，而防御因子减少的实例 可为胃粘膜缺损、粘液分泌减少、碳酸氢根离子分泌减少和/或前列腺素生成减少。另一方 面，已知幽门螺杆菌（Helicobacter pylori)的感染可导致胃炎和/或胃溃瘍。
[0004] 胃酸过度分泌被视为胃炎和/或胃溃疡的主要诱因。胃酸是胃壁细胞分泌的盐 酸，通过激活胃蛋白酶而具有消化蛋白的作用并具有损伤胃壁的作用。可将用于治疗胃炎 和/或胃溃疡的治疗剂分为抑制攻击因子（例如胃酸、胃蛋白酶、烟、氧自由基和/或醇） 的药物和增强防御因子的药物。
[0005] 作为攻击因子抑制剂，可例举抗酸剂和/或胃酸分泌抑制剂。此外，作为胃酸分泌 抑制剂，可例举H2受体拮抗剂（例如西咪替丁、雷尼替丁和/或法莫替丁等）、质子泵抑制 剂（PPI)(例如奥美拉唑和/或兰索拉唑）。特别是，通过给予PPI药物可使几乎100 %的 十二指肠溃疡和超过90%的胃溃疡得到初步治愈。然而，尽管十二指肠溃疡和/或胃溃疡 的初步治愈率得到提高，但是复发率并未降低。
[0006] 另一方面，防御因子增强剂可诱导溃瘍性病变的遮补（covering)、粘液的合成和 分泌、胃粘膜中血流量的增高、内源性前列腺素的增加和/或组织再生的增强。另外，已知 防御因子增强剂能用于预防十二指肠溃疡和/或胃溃疡的复发。当然，还可将对幽门螺杆 菌的杀菌治疗视为针对溃疡的重要治疗方法。
[0007] 然而，由于导致胃炎和/或胃溃疡的诱因复杂，尚未清楚地披露胃炎和/或胃溃疡 的诱因。因此，还未开发出确定可行的治疗方法。
[0008] 另一方面，北美鹅掌楸（Liriodendron tulipifera L.)是属于木兰科 (Magnoliaceae)的一种落叶阔叶乔木。已将北美鹅掌楸用作纸楽原料。已知北美鹅掌楸的 树皮、树叶和/或木料中含有生物碱、倍半萜烯和/或木酚素。
[0009] 已知北美鹅掌楸的树皮中包含具有抗细菌活性的阿朴啡类生物碱（Hufford C. D.和 Funderburk Μ· J.，J. Pharm. Sci. 63 :第 1338-1339 页，1974 ;Hufford C. D.等， J. Pharm. Sci. 64 :第789-792页，1975)。此外，自美国独立战争以来，含有该生物碱的树皮 提取物已被用于治疗疟疾。另一方面，在苏联，海罂粟碱生物碱已被用作镇咳剂。
[0010] 根据1975年的研究，已报道从北美鹅掌楸树皮中提取的生物碱部分具有抗细菌 活性。此外，据报道，N-甲基六驳碱、鹅掌楸啡碱和/或liriotulipiferine具有抗真菌 活性（（Huang Hsu，C_Y，1976,硕士论文，North Carlolina State University，Raleigh)。 另外，还报道了脱氢海罂粟碱和/或鹅掌楸碱（liriodenine)具有细胞毒性和抗细菌活性 (Warthen D，Gooden E L 和 Jacobson M.，1969, J.Pharm.Sci.，58 :第 637-638 页，；Hufford C. D.，Funderburk Μ· J.，Morgan J Μ·等，1975, J. Pharm. Sci. 64 :第 789-792 页；Chen C R， Bed J L，Doskotch R W 等，1974, Lloydia 37 :第 493-500 页）。 toon] 另一方面，还公开了从北美鹅掌楸树皮中提取的倍半萜内酯具有抗肿瘤活性。 此外，作为北美鹅掌楸树皮的有效成分，还公开了木香烯内酯、郁金香酯、表美鹅掌楸内 酉旨、epi-tulipdienolide 和 / 或 y -liriodenolide (Doskotch R. W 和 EL-Feraly F. S., J. Pharm. Sci. 58 :第 877-880 页，1969 ;Doskotch R. W 和 E LI-Feraly F. S.，J. Org. Chem. 35 :第 1928-1936 页，1970 ;Moon Μ. K.等，Arch. Pharm. Res. 30 :第 299-302 页，2007)。
[0012] 此外，在北美鹅掌楸叶子中，还公开了鹅掌楸内酯（1 ipiferolide)、二环氧表美鹅 掌揪内酯（epitulipinolide diepoxide)和 / 或 peroxyferolide 作为有效成分（Doskoch R. W，EL-Feraly F. S. , Fairchild E H，1976，J. Chem. Soc (Chem. Comm),第 402-403 页； Doskotch R.W，EL-Feraly F.S·，Fairchild E H，1977, J.Org. Chem. 42:第 3614-3618 页）。 又一方面，在北美鹅掌楸树皮中，还公开了木酚素衍生物、松脂醇、（+) - 丁香树脂醇和/或 鹅掌楸苦素（liriodendrin)以单糖苷或二糖苷的形式作为有效成分（Dickey E E.，1958， J. Org. Chem. 23 :第 179-184 页；Fujimoto Η 和 Higuchi Τ·，1977，J. Jap. Wood Res. Soc， 23 :第405-410页）。此外，还报道了鹅掌楸苦素引起动物的骨骼生长（韩国专利注册号 10-0597, 563)。
[0013] 本申请的发明人发现，可施用来自北美鹅掌楸树皮的、含有表美鹅掌楸内酯和木 香烯内酯作为活性成分的提取物以治疗胃炎和/或胃溃疡。此外，从来自北美鹅掌楸树皮 的提取物组合物中分离出了多种的少量物质。
[0014] 因此，本申请的发明人制备了用于治疗胃炎和/或胃溃疡的药物组合物，所述药 物组合物含有来自北美鹅掌楸树皮的表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分。最后， 通过开发出用于治疗胃炎和/或胃溃疡的、含有来自北美鹅掌楸树皮的表美鹅掌楸内酯和 木香烯内酯作为活性成分的药物组合物，完成了本发明。
【发明内容】
[0015] 技术问题
[0016] 待解决的问题是开发用于治疗胃炎和/或胃溃疡的药物组合物，所述药物组合物 含有来自北美鹅掌楸树皮的表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分。因此，为了治疗 胃炎和/或胃溃疡，开发出了含有来自北美鹅掌楸树皮的表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作 为活性成分的药物组合物。
[0017] 技术方案
[0018] 本申请的目的在于，提供用于预防或治疗胃炎和/或胃溃疡的药物组合物，所述 药物组合物含有0. oiwt % -50wt %的、提取自北美鹅掌楸树皮的表美鹅掌楸内酯和木香烯 内酯作为活性成分。
[0019] 此外，所述药物组合物进一步含有epitulipdienolide、日登内酯和/或脱乙酰鹅 掌楸内酯作为另外的活性成分。
[0020] 此外，所述药物组合物进一步含有药学上可接受的载体。
[0021] 本申请的另一个目的在于，提供含有所述药物组合物的口服制剂，其中，所述口 服制剂是选自如下制剂中的至少一种：片剂、丸剂、散剂、硬胶囊剂、明胶带束硬胶囊剂 (gelatin banding hard capsule)、软胶囊剂、处于焦糖或胶状物形式的咀嚼片剂和/或口 服液。
[0022] 此外，所述口服剂型选自软胶囊剂或口服液。
[0023] 有益效果
[0024] 本申请的显著有益效果在于，提供用于治疗胃炎和/或胃溃疡的药物组合物，所 述药物组合物含有表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分。因此，为了治疗胃炎和/ 或胃溃疡，开发出了含有表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分的药物组合物。
[0025] 另一方面，含有表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分的药物组合物具有预 防或治疗胃肠道疾病的功效。特别是，所述药物组合物对于治疗胃炎和/或胃溃疡具有出 色的功效。另外，该药物组合物的口服制剂通过增高不溶性成分的溶出率和溶解度，可使得 生物利用度显著增加。
【专利附图】
【附图说明】
[0026] 图1示出了制备例1所述的分离自北美鹅掌楸树皮的提取物的LC-MS色谱数据。 确认了制备例1的提取物中含有日登内酯（Mw = 264)、脱乙酰鹅掌楸内酯（Mw = 264)、表 美鹅掌楸内酯（Mw = 290)和/或木香烯内酯（Mw = 232)。
【具体实施方式】
[0027] 本发明提供了用于治疗胃肠道疾病的药物组合物和/或口服制剂，所述药物组合 物和/或口服剂型含有提取自北美鹅掌楸树皮的表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性 成分。
[0028] 使用提取溶剂制备北美鹅掌楸树皮提取物，所述提取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲 烷、醇、醇水溶液和/或上述溶剂的混合物。此外，在该提取物中含有表美鹅掌楸内酯和木 香烯内酯。当然，将表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯用作北美鹅掌楸树皮提取物的成分指示 物。
[0029] 当然，北美鹅掌楸树皮提取物对于治疗胃肠道疾病具有出色的功效。为测定治疗 胃炎和/或胃溃疡的功效，使用了多种动物体内试验模型。例如，使用了水浸-束缚应激模 型、HCl-EtOH诱发胃炎模型和/或吲哚美辛诱发胃溃疡模型。作为试验结果，北美鹅掌楸 树皮提取物通过促进前列腺素的生物合成，显示出针对胃炎和/或胃溃疡的出色功效。
[0030] 另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物含有来自北美鹅掌楸树皮 提取物的表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成分，用于预防或治疗胃肠道疾病。
[0031] 此外，所述药物组合物进一步含有epitulipdienolide、日登内酯和/或脱乙酰鹅 掌楸内酯作为另外的活性成分。
[0032] 此外，本申请提供了北美鹅掌楸树皮提取物，以及含有该提取物作为活性成分的 药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗胃肠道疾病。所述胃肠道疾病优选为胃炎或 胃溃瘍。
[0033] 可通过多种途径给予本发明的药物组合物，例如，口服给予、静脉内给予和/或肌 肉内给予。药物组合物的剂量是每天10-500mg。
[0034] 本发明的药物组合物的优选制剂是口服制剂，所述口服制剂是选自如下制剂 中的至少一种：片剂、丸剂、散剂、硬胶囊剂、明胶带束硬胶囊剂（gelatin banding hard capsule)、软胶囊剂、处于焦糖或胶状物形式的咀嚼片剂和/或口服液。此外，最期望的是 软胶囊剂或口服液。
[0035] 本发明的药物组合物可含有药学上可接受的载体。例如，可含有添加剂（如酸、月旨 肪酸和/或脂肪醇），从而改善北美鹅掌楸树皮提取物的溶解度，并通过增高其分散性而改 善北美鹅掌楸树皮提取物的溶出率。此外，可含有糖组分，例如白糖、麦芽糖、纯化白糖、淀 粉糖浆。当然，可含有任何赋形剂，例如硬脂酸镁和滑石等润滑剂、以及非晶纤维素、磷酸氢 钙、淀粉和/或甘露糖醇。此外，可含有抗氧化剂、矫味剂、防腐剂、芳香剂、甜味剂、色素 、pH 调节剂和/或粘度调节剂。上述添加物质的量为常规已知的量。
[0036] 作为本发明药物组合物中的酸、脂肪酸或脂肪醇可使用柠檬酸、油酸、硬脂醇、肉 豆蘧酸、亚油酸、月桂酸、癸酸、辛酸和/或己酸，但不限于此。作为本发明药物组合物中的 抗氧化剂，可使用丁基化羟基甲苯、亚硫酸氢钠、α-生育酚、维生素 C、β_胡萝卜素、乙酸 生育酚、富马酸、苹果酸（nalic acid)、丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯和/或抗坏血酸 钠，但不限于此。
[0037] 作为本发明药物组合物中的矫味剂，可使用混合水果香味剂、苹果香味剂、草莓香 味剂、搜桃香味剂、薄荷香味剂、香草香味剂、酸奶香味剂或饮料香味剂，但不限于此。
[0038] 作为本发明药物组合物中的防腐剂，可使用苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸乙 酯、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，但不限于此。
[0039] 作为本发明药物组合物中的芳香剂，可使用薄荷醇、薄荷油、橙油、丁香油、肉桂 油、草莓香精和/或其它常规的植物提取物或者水果香味剂，但不限于此。
[0040] 作为本发明药物组合物中的甜味剂，可使用精制糖、葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、蛇菊 苷、山梨糖醇、甘露糖醇、寡糖和/或淀粉糖浆，但不限于此。
[0041] 作为本发明药物组合物中的色素，可使用Green No. 3、Red No. 2、Red No. 3、Blue No. 1、Blue No. 2、Yellow No. 4、Yellow No. 5、可溶性甘露糖醇、焦糖、氧化钛或氧化铁，但 不限于此。
[0042] 作为本发明药物组合物中的pH调节剂，可使用碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙 醇胺或单乙醇胺，但不限于此。
[0043] 作为本发明药物组合物中的粘度调节剂，可使用羟基丙基纤维素（HPC)、羟基丙 基甲基纤维素（HPMC)、羟基乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉 伯树胶（acacia)、膨润土、藻酸、丙二醇藻酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚羧乙烯 (carbopol)、polycarbopil、黄蓍胶或黄原胶（xanthan)，但不限于此。
[0044] 可对北美鹅掌楸树皮提取物的制备方法进行如下说明。
[0045] 本申请的制备方法包括2个制备步骤：（1)使用乙酸乙酯或二氯甲烷的特定溶剂 制备北美鹅掌楸树皮提取物的步骤（方法1)，（2)通过提高步骤（1)中所得到的提取物中 的成分指示物的量而获得纯化物质的纯化步骤（方法2)。
[0046] 在方法1中，在将北美鹅掌楸的树皮切碎并制成粉末后，使用选自乙酸乙酯或二 氯甲烷的提取溶剂实施提取。在将提取物浓缩后，得到的物质含有表美鹅掌楸内酯和木香 烯内酯作为活性成分。
[0047] 在方法2中，使用醇水溶液溶解方法1中得到的提取物。加入己烷后，移除溶于己 烷中的脂质成分和水不溶性物质。在对醇水溶液层进行分离后，得到高纯度的表美鹅掌楸 内酯和木香烯内酯。进一步而言，通过加入水可将所述醇水溶液稀释为低浓度的醇水溶液。 在向所得到的醇水溶液中加入二氯甲烷后，可在二氯甲烷部分中分离并纯化表美鹅掌楸内 酯和木香烯内酯。
[0048]
【权利要求】
1. 一种用于预防或治疗胃炎和/或胃溃疡的药物组合物，其中，所述药物组合物含有 O.Olwt% -50wt%的、提取自北美鹅掌楸树皮的表美鹅掌楸内酯和木香烯内酯作为活性成 分。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步含有 印itulipdienolide、日登内酯和/或脱乙酰鹅掌楸内酯作为另外的活性成分。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步含有药学上可接受 的载体。
4. 包含权利要求3所述的药物组合物的口服制剂，其中，所述口服制剂是选自如下制 剂中的至少一种：片剂、丸剂、散剂、硬胶囊剂、明胶带束硬胶囊剂、软胶囊剂、处于焦糖或胶 状物形式的咀嚼片剂和/或口服液。
5. 如权利要求4所述的口服制剂，其中，所述口服制剂选自软胶囊剂或口服液。
【文档编号】A61K36/896GK104125834SQ201380009688
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年2月1日 优先权日:2012年2月16日
【发明者】金落斗 申请人:草堂药品工业株式会社