一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物s1在制备抗炎药物方面的应用的利记博彩app
【专利摘要】本发明属药物化学和药理学领域，具体涉及化合物[(1E，1′E）-(4-Oxo-1-propionylpiperidine-3,5-diylidene)bis(methanylylidene)]bis(2-me?thoxy-4，1-phenylene)dipropionate(S1)在制备抗炎或／和抗氧化药物相关疾病的治疗药物中的应用：此哌啶酮类姜黄素类似物S1能够剂量依赖性地抑制TNF-α、IL-6等多种炎症因子的表达和释放；也可以明显提高LPS诱导小鼠致死的生存率。并具体良好的安全性和稳定性，此化合物具有开发为炎症或／和氧化应激相关疾病的治疗药物的前景。
【专利说明】一种含哌啶酮结构的姜黄素类似物SI在制备抗炎药物方面的应用
【技术领域】:
[0001]本发明属药物化学和药理学领域，具体涉及化合物SI，其化学名称为[(1E，1'
E ) -(4-Oxo-1-propionyIpiperidine-3, 5-diylidene)bis(methanylylidene)]bis(2_methoxy-4,1-phenylene) dipropionate在治疗炎症或/和氧化应激所导致疾病中的应用，此化合物通过抑制多种炎症因子的表达和释放从而达到很好的体外和体内抗炎作用，同时它们也具有很好的抗氧化活性，具有开发为炎症或/和氧化应激相关治疗药物的前景。
【背景技术】:
[0002]抗炎药物的现状:
[0003]炎症反应是多种重要疾病共有的病理过程，甚至有人提出“炎症是万病之源的说法”。研究已经证实，除了各种典型的炎症和免疫性疾病之外，多种疾病如肿瘤、心血管疾病、动脉粥样硬化、缺血再灌注、糖尿病神经病变和帕金森等的前期阶段，均有局部的炎症反应出现，具体表现为炎症、趋化等因子的增多，并进一步刺激病理反应的过程，如果消除这些疾病的早期炎症反应可以对这些疾病，甚至早期肿瘤也起到治疗作用。
[0004]姜黄素是一种天然植物提取物，其主要存在与姜黄属植物如姜黄、郁金等的根茎中，其含量较高，易于提取，成本低廉。姜黄素是一个药理活性强、适应症广的化合物。近年来，药物化学和药理学研究发现姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗血管生成、抗突变、抗菌、抗病毒、抗氧化和神经保护等多种药理作用，姜黄素在美国已经进入I期临床实验阶段。其抗炎活性包括对巨噬细胞释放多种炎症因子的释放等。此外，作为一种广泛应用的食品添加剂，姜黄素具有极高的安全性，最新在台湾I期临床实验证明，给予患者8，000mg/d的高剂量服用姜黄素，仍未见明显的毒副作用。正是因为其多种生物活性，以及低分子量、无毒等特点，姜黄素曾被认为是理想的化学治疗药物之一。然而，进一步的研究发现姜黄素在体内的活性偏低、体内吸收少、代谢过快和生物利用度低，极大地限制了它的应用。然而，考虑到它确切的生物活性、相对简单的分子结构，姜黄素仍不失为一种优秀的结构修饰和抗炎药物筛选的先导化合物，目前，以保留其药物安全性、增加抗炎活性和水溶性为目的的姜黄素类似物设计、合成、评估和筛选研究吸引了很多药物研发机构和药物公司。通过大量的文献和专利查阅，我们发现，虽然目前普遍认为姜黄素结构中的活性基团是其酚羟基和β-二酮基团，但在姜黄素类似物的相关研究中，也发现不含β-二酮的单羰基姜黄素类似物有时候也表现出较强的生物活性，这也对β-二酮基团是姜黄素的活性必需基团提出了质疑。而且，二酮骨架是姜黄素稳定性较弱的主要原因。据此，我们前期设计了以丙酮、环己酮和环戊酮为中间碳链的稳定的姜黄素单羰基类似物并表征了其抗炎活性(授权专利号:ZL200710066787.1);在本发明中，考虑到中间碳链对于单羰基姜黄素类化合物活性的重要影响，一些杂环化合物在许多药物中也有很好的表现。因此，我们设计了一种硫代吡喃为核心的单羰基姜黄素类似物，并表征了其抗炎活性和作用机制。结果证明这种设计对药理活性的提高起到积极的促进作用。
【发明内容】
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[0005]本发明的目的在于提供一种含哌啶酮结构的姜黄素类化合物[(1E，1, E)-(4-0x
0-1-propionyIpiperidine-3,5-diylidene)bis(methanylylidene)]bis(2_me thoxy-4,
1-phenylene)dipropionate (SI)在制备抗炎或/和抗氧化药物及与炎症或/和氧化应激相关疾病的治疗药物中的应用。
[0006]本发明的另一目的是提供一种用于治疗炎症或/和氧化应激所导致的疾病的药物组合物，其含有此化合物与其它单一化合物和/或药用辅料组成的复方。
[0007]具体而然，本发明所要保护的杂环化合物为如下所述结构:
[0008]
【权利要求】
1.含哌啶酮结构的姜黄素类似物SI在制备抗炎或/和抗氧化药物中的应用，所述化合物S5的化学结构如下:
2.根据权利要求1所述的应用，所述疾病的病因至少部分是由炎症或/和氧化应激所引起。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述炎症是能够通过抑制巨噬细胞释放炎症因子(如，TNF-α和/或IL-6)的释放而治疗的炎症。
4.根据权利要求1所述的化合物SI在治疗各种至少部分是由炎症和/或氧化应激引发的缺血性再灌注疾病中的应用，其特征在于包括但不限于以下疾病:脑出血、脑水肿、脑梗塞、脑卒中。
5.根据权利要求1所述的应用，所述疾病包括但不限于以下疾病:类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛；急性的轻、中度疼痛，如，手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛；动脉粥样硬化；帕金森病。
6.一种用于治疗炎症或/和氧化应激所导致的疾病的药物组合物，其含有化合物SI或者SI的任何一种可药用盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中权利要求所述的化合物SI或其可药用盐作为其中一种药用活性成分。
8.根据权利要求书6、7所述的药物组合物，其特征是:所述药物的制剂形式包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释或缓释剂或纳米制剂。
【文档编号】A61P25/16GK103919778SQ201310728917
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2013年12月19日 优先权日:2013年12月19日
【发明者】刘志国, 冯建鹏, 吴建章, 姜鑫, 唐龙光, 俞鹏天, 胡杰, 梁广 申请人:温州医科大学