用于治疗病症的方法和组合物的利记博彩app
【专利摘要】本文描述用于治疗与TRPA1相关的病症的化合物和组合物。
【专利说明】用于治疗病症的方法和组合物
[0001]本申请是中国发明专利申请(申请日:2008年6月23日；申请号:200880103802.8(国际申请号:PCT/US2008/067901);发明名称:用于治疗病症的方法和组合物)的分案申请。
[0002]优先权的要求
[0003]本申请要求2007年6月22日提交的U.S.S.N.60/945, 840和2007年6月22日提交的U.S.S.N.60/945，866的优先权，它们各自通过引用以其整体在此并入。
[0004]背景
[0005]存在多种离子通道蛋白以介导跨细胞膜的离子流。离子通道蛋白的适当表达和功能是维持细胞功能、细胞内通讯以及类似功能所必需的。许多疾病是膜电位失调或异常钙调控的结果。假定离子通道在调节细胞中的膜电位和离子流中的中心重要性，能促进或抑制特定离子通道的药剂的鉴别被广为关注作为研究工具和作为可能的治疗剂。
[0006]发明概述
[0007]本发明提供通过调节TRPAl通道的活性来治疗或预防诸如疼痛的疾患的方法和组合物。本文描述的化合物通过抑制TRPAl介导的离子流，或通过抑制由TRPAl介导的内向电流、外向电流或双向电流而调节TRPAl的功能。特定电流的抑制是在体外或体内测定中抑制或减弱这种电流(例如内向和/或外向)的能力。以下文献是关于TRPAl的结构和功能的【技术领域】的示例(Jordt等人(2004)Nature427:260-265 ;Bautista等人，(2005)PNAS:102(34): 12248-12252)。上述文献通过引用以其整体并入。
[0008]本发明的一个方面涉`及用于治疗或预防疾患的方法，所述疾患涉及TRPAl的活化，或对于所述疾患，通过施用抑制TRPAl介导的电流和/或TRPAl介导的离子流的TRPAl拮抗剂，降低的TRPAl活性能降低严重性。下文更加详细地描述了 TRPAl拮抗剂，其具有10微摩尔或更少、5微摩尔或更少、2微摩尔或更少、I微摩尔或更少、500纳摩尔或更少、200纳摩尔或更少、100纳摩尔或更少和甚至10纳摩尔或更少的已测量的抑制TRPAl的IC5(I。在某些实施方案中，该TRPAl拮抗剂抑制内向和外向TRPAl介导的电流之一或两者，具有I微摩尔或更少的IC5tl、且更优选具有500纳摩尔或更少、200纳摩尔或更少、100纳摩尔或更少、25纳摩尔或更少和甚至10纳摩尔或更少的IC5(I。在某些实施方案中，当以5微摩尔或更少，且甚至更优选以I微摩尔或更少施用时，该TRPAl拮抗剂抑制TRPAl介导的电流或TRPAl介导的离子流的至少95%。
[0009]在某些实施方案中，所试TRPAl拮抗剂以比其抑制TRPV5、TRPV6、NaVl.2、TRPVl、线粒体单向转运体和hERG通道活性中的一种或多种的IC5tl低至少一个数量级的，甚至更优选低两个或甚至三个数量级的IC5tl抑制TRPAl。
[0010]在某些实施方案中，所试TRPAl拮抗剂对抑制TRPAl活性的选择性超过对抑制TRPV5、TRPV6、NaVl.2、TRPVl、线粒体单向转运体或hERG通道活性中的一种或多种的选择性至少10、20、30、40或50倍。换言之，该拮抗剂抑制TRPAl活性(TRPA1的一种或多种功能)比抑制上述通道中的一种或多种的活性更有效力10、20、30、40或50倍。
[0011]在某些实施方案中，所试TRPAl拮抗剂以比其对AMPA受体的Ki更有效力至少一个数量级的IC5tl抑制TRPAl。在某些其他的实施方案中，所试TRPAl拮抗剂以比其对AMPA受体的Ki更有效力至少两个数量级的,或甚至三个数量级或四个数量级的IC5tl抑制TRPA1。在某些实施方案中，所试TRPAl拮抗剂明显地不结合AMPA受体。换言之，所试拮抗剂以特定的IC5tl抑制TRPA1，且当以此浓度施用时，该拮抗剂明显地不结合AMPA受体(例如的确特异性地和明显地结合AMPA受体)。在某些实施方案中，本发明的化合物以比其对AMPA受体的Ki更有效力的IC5tl抑制TRPAl介导的电流。在这种实施方案中，所试TRPAl抑制剂缓解疼痛的能力将因此独立于对涉及神经性疼痛感受的α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异if唑丙酸(AMPA)受体的结合和调节。
[0012]在某些实施方案中，所述TRPAl拮抗剂以比其抑制TRPVl的IC5tl低至少一个数量级的，且更加优选低两个或甚至三个数量级的IC5tl抑制TRPA1。在某些实施方案中，可基于具有大于10微摩尔的TRPVl抑制的IC5tl，选择所试TRPAl拮抗剂用于针对TRPAl与TRPVl的选择性。
[0013]在某些实施方案中，所述TRPAl拮抗剂以10微摩尔或更少的IC5tl抑制TRPV2、TRPV4、TRPV3和/或TRPM8中的一种或多种。
[0014]在某些实施方案中，所述TRPAl拮抗剂具有用10或更高的化合物治疗疾患的治疗指数(T.1.)，且更加优选具有至少25、50或甚至100的T.1.。
[0015]在优选的实施方案中，所述TRPAl抑制剂具有一种TRPAl抑制的IC5(I，在此浓度下，其不引起患者的QT间期延长，也不改变患者的温度调节。
[0016]在某些实施方案中，所述TRPAl抑制剂用于治疗或改善疼痛。可使用TRPAl抑制剂治疗的疼痛的示例类型包括但不限于伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。可用TRPAl抑制剂治疗的疼痛可以是慢性的或急性的。
`[0017]在某些实施方案中，所述TRPAl抑制剂用于治疗或改善失禁的症状。
[0018]在某些实施方案中，所述TRPAl抑制剂是非麻醉性的，且具有较少或无麻醉副作用。在某些其他的实施方案中，所述TRPAl抑制剂可以比麻醉性止痛剂更少的副作用用于治疗或改善疼痛。在有效剂量的TRPV3抑制剂下可能基本不存在的示例性副作用包括突目艮、僵住症、肠能动性失调和身体无损伤区域的感觉抑制中的一种或多种。
[0019]在某些实施方案中，在治疗本文公开的疾病或指征中的任何一种中使用的TRPAl抑制剂具有本文公开的结构或功能特征中的一种或多种。
[0020]在一方面中，本发明特征为式(I)的化合物，
[0021]
【权利要求】
1.一种治疗受治疗者的TRPAl介导的病症的方法，所述方法包括施用式(VIII)的化合物
2.如权利要求1所述的方法，其中当L经杂原子连结于亚甲基碳时，m至少是2。
3.如权利要求1所述的方法，其中当L是CH2'S、C(O)NR6或NR6C(O)时，R3a不是5元杂环基、5元杂芳基或哌嗪。
4.如权利要求1所述的方法，其中当L是C(O)NH时，R3a和R3b不都是苯基。
5.如权利要求1所述的方法，当L经杂原子连接于亚甲基碳时，m至少是2。
6.如权利要求1所述的方法，其中R1是C1-C6烷基。
7.如权利要求1所述的方法，其中R2是C1-C6烷基。
8.如权利要求1所述的方法，其中R3a是单环。
9.如权利要求1所述的方法，其中R3a是芳基，例如苯基。
10.如权利要求1所述的方法，其中R3a
11.如权利要求1所述的方法，其中R3a是杂环基。
12.如权利要求1所述的方法，其中R3a是杂芳基。
13.如权利要求12所述的方法，其中R3a是含氮杂芳基。
14.如权利要求1 3所述的方法，其中R 3 a是
15.如权利要求14所述的方法，其中R3IPR3b—起形成
16.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式(VIII,)，一种治疗受治疗者的TRPAl介导的病症的方法，所述方法包括施用式(VIir )的化合物
17.如权利要求16所述的方法，其中L是C(O)NR6。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式(VIII”)的化合物
19.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式(VIII"')的化合物
20.一种治疗受治疗者的TRPAl介导的病症的方法，所述方法包括施用式(VIIIa)的化
21.一种治疗受治疗者的TRPAl介导的病症的方法，所述方法包括施用式(VIIIb)的化合物
【文档编号】A61P25/06GK103751194SQ201310718872
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2008年6月23日 优先权日:2007年6月22日
【发明者】H.恩格, M.魏格勒, M.莫兰, J.郑, C.方格尔, G.R.拉尔森, D.德尔卡米诺, N.海沃德, S.P.亚当斯, A.里普卡 申请人:海德拉生物科学公司