一种降血压用药物组合物及制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种降血压用药物组合物及制备方法，所述组合物由薄荷醇和药学上可以接受的载体组成；其中薄荷醇占该药物组合物的重量百分比为30～50％。本发明采用纯天然植物提取物薄荷醇，能有效、平稳地降低高血压前期(120-139/80-89mmHg)及轻度高血压患者的血压，改善其血管舒张功能，且无明显的不良反应。该药物组合物特别适合高血压前期患者，亦可用于已经确诊的一级高血压患者。
【专利说明】一种降血压用药物组合物及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种降血压用药物组合物及制备方法，更具体的说，涉及一种降血压用药物组合物由薄荷醇和药物上可接受的载体组成，其药物用于高血压前期的治疗和诊断以及高血压的辅助治疗。
【背景技术】
[0002]高血压是全球重大可控性慢性疾病，已成为脑卒中、冠心病和心肾功能衰竭等的主要原因，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。目前，我国血压正常人群(<120/80mmHg)所占比例不到1/2，高血压患者约有2亿，每10个成年人中就有2个患有高血压，约占全球高血压总人数的1/5。在我国高血压人群中，绝大多数是轻、中度高血压(占90% )，轻度高血压占60%以上。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心血管事件的发生，显著 改善患者的生存质量，有效降低高血压带来的社会及经济负担。
[0003]高血压的发生发展是一个慢性隐匿的过程，血压从理想水平(<120/80mmHg)发展为高血压有一个关键的过渡期，此阶段血压水平为120-139/80-89mmHg，国内外高血压指南将其定义为“血压正常高值”或“高血压前期”(Prehypertension)。已有研究表明，在高血压前期时炎症因子、血管内皮功能、心肾功能等已经开始出现异常，如能在高血压前期及时干预将能有效的阻遏血压从正常高值向高血压发展，保护心脑肾及血管等靶器官，显著降低心脑血管事件的发生，而血压一旦进入高血压状态，即使采取药物降压等措施，疗效也有限。我国流行病学研究表明，中国的高血压前期人群的患病率已达44% -60%，且以中青年为主；其中约45%将在十年后发展为高血压，是我国高血压患病人数剧增的“后备军”。我国既往对高血压的治疗和研究主要集中在高血压的降压治疗和靶器官损害的治疗及干预对策，亦取得了明显的疗效，但多数高血压降压药的毒副作用较大，且目前尚无针对高血压前期的治疗性药物。
[0004]抗高血压治疗包括非药物治疗和药物治疗两种方法。非药物治疗主要指生活方式干预，主要措施包括:减少钠盐摄入、增加钾盐摄入；控制体重；不吸烟；不过量饮酒；体育运动；减轻精神压力，保持心理平衡。但日常生活中要做到这些常常很难坚持，大多数患者的依从性较差。临床上常用的降压药物包括:钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂五类。此外，α-受体阻滞剂或其他种类的降压药物有时亦可应用于某些高血压人群。这些降压药物均有明显的不良反应和毒副作用。如:ACEI降压药的疗效有限，总体有效性仅为60%，与其它降压药物相t匕，其靶器官保护作用并无明显优势，无明显改善高血压患者的预后疗效；ARB是临床上最常用的降压药物之一，能有效的降低血压，但亦存在降压疗效有限，对靶器官的保护作用弱等不足。头痛、潮红、房室传导阻滞、心功能抑制、血钾血钠异常、咳嗽、血管性水肿、体位性低血压、支气管哮喘等均是临床常用降血压药物的主要不良反应；多数降压药物还存在不良反应发生率高的缺点和不足，耐受性差，因此降低了患者的服药的依从性。(中国高血压防治指南起草委员会.中国高血压防治指南.高血压杂志，2011:19(8) =701-743) 0此外，确诊高血压之后，大多数患者需坚持长期服药、甚至终身用药。
[0005]上述的抗高血压的降压药物均是针对高血压患者的，而目前对于高血压前期患者的治疗性降压药物尚没有文献报道。
[0006]因此，积极有效的治疗高血压前期是防控高血压的关键环节，我们亟须寻找新的针对高血压前期人群的治疗性药物，积极控制我国高血压前期人群，减少我国高血压的“后
备军”有重要的意义。
【发明内容】
[0007]针对上述不足，本发明提供一种高血压前期的降压药物组合物及制备方法，该组合物用于高血压前期的治疗和诊断及高血压患者的辅助治疗，该药物能有效、平稳地降低高血压前期及轻度高血压患者的血压，重要的是该药物能显著改善高血压前期及轻度高血压患者的血管舒张功能，且经临床应用显示无明显的不良反应及毒副作用，是一种安全的降压治疗药物。该药物组合物特别适用于高血压前期患者，亦可用于已经确诊的高血压患者的辅助治疗。
[0008]本发明的技术方案如下:
[0009]一种降血压用的药物组合物，包含薄荷醇和药物上可接受的载体,所述薄荷醇CltlH2tlO，其结构式为:
[0010]
[0011]所述薄荷醇占该药物组合物的重量百分比为30~50%。
[0012]所述药物上可以接受的载体包含聚维酮K30，微粉硅胶或硬脂酸镁。
[0013]所述药物上可以接受的载体包含填充剂。
[0014]所述填充剂包含微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲淀粉钠中的一种或几种。
[0015]上述药物组合物的重量份为:
[0016]薄荷醇30~50;
聚维酮K302~5;
微晶纤维素15~35;
羧甲淀粉钠I~5
淀粉15~45;
硬脂酸镁O~I。
[0017]降血压用的药物组合物片剂的制备方法，有以下步骤:
[0018]I)按上述的剂量取薄荷醇和药物上可接受的载体，将药物上可以接受的载体分别过筛、混匀后，加入薄荷醇，等量递增法混合均匀；
[0019]2)加入聚维酮K30制软材，20目筛制粒，24目筛整粒，40-45°C干燥；
[0020]3)干颗粒加入硬酯酸镁，混匀，压片，得到降血压用药物组合物。
[0021]降血压用药物组合物胶囊的制备方法，有以下步骤:
[0022]I)按上述的剂量取薄荷醇混匀备用；
[0023]2)按是述的剂量取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100°C左右分别干燥2小时，过100目筛；
`[0024]3)将上述辅料与混好的原料药按等量递增法混合均匀，整粒机整粒，颗粒水分>5%,30 g筛整粒，胶囊灌装，得到降血压用药物组合物。
[0025]降血压用药物组合物在制备治疗高血压药物中的应用。
[0026]本发明所述薄荷醇的分子结构式为:
[0027]
t H
Λ
丫 OH
人
CH; CH,
[0028]本发明所述药物组合物中含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等。制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药如羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、柠檬酸等得一种或几种物质的组合物等。
[0029]本发明药物组合物口服按薄荷醇1.125-3.75mg/kg/d给药，每日分为三次服用。
[0030]薄荷又名蕃荷菜、菝藺、吴菝藺、南薄荷、猫儿薄苛、野薄荷等，为唇形科植物薄荷。薄荷的主要功效为疏风，散热，解毒。常用于治疗外感风热，头痛，目赤，咽喉肿痛，食滞气胀，口疮，牙痛等。新鲜的薄荷叶含挥发油0.8~1%，干茎叶含1.3~2%。薄荷油中的主成分为薄荷醇，含量约77~78%，其次为薄荷酮，含量为8~12%,还含乙酸薄荷酯、莰烯、柠檬烯、异薄荷酮、菔烯、薄荷烯酮、树脂及少量鞣质、迷迭香酸。
[0031]本发明具有以下有益效果:
[0032]所述药物组合物能有效降低高血压前期患者的收缩压和舒张压，且降压作用温和，无明显不良反应发生；同时能改善高血压前期患者的血管舒张功能，缓解由于长期血压升高导致的重要脏器血液灌流不足，保护心脑肾靶器官的损害。也可用于已确诊的高血压患者的辅助治疗药物。
[0033]所用药物组合物的有效成分——薄荷醇为植物来源的天然化合物，非人工合成，无明显毒副作用、安全有效。该药物组合物特别适用于高血压前期患者，亦可用于已经确诊的高血压I级患者，也可作为高血压患者的辅助治疗药物。
[0034]本发明药物组合物用于预防、治疗及延缓高血压前期及高血压所致的相关心血管疾病。经实验验证，本发明所述药物组合物用于治疗高血压前期，安全、有效，能平稳地降低高血压前期(120-139/80-89mmHg)及轻度高血压患者的血压，改善其血管舒张功能，保护心脑肾及血管等靶器官，且无明显的不良反应。
[0035]下面结合【具体实施方式】对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本
【发明内容】
进行的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
【专利附图】
【附图说明】
[0036]图1为薄荷醇药物组合物干预动物血压的结果示意图；其中，图1A为薄荷醇干预野生型小鼠(C57BL/6J)血压收缩压(SBP)示意图；图1B为薄荷醇干预C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠血压收缩压(SBP)示意图；图1C为薄荷醇干预野生型小鼠(C57BL/6J)血压舒张压(DBP)示意图；图1D为为薄荷醇干预C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠血压舒张压(DBP)示意图；图1E为薄荷醇干预C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠血压收缩压(SBP)示意图；图1F为薄荷醇干预C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠血压舒张压(DBP)示意图；
[0037]图2为薄荷醇药物组合物用于治疗高血压的临床试验结果示意图；其中，图2A为8周后服用薄荷醇胶囊的高血压前期患者收缩压(SBP)的结果；图2B为8周后服用薄荷醇胶囊的高血压前期患者舒张压(DBP)的结果；图2(:为8周后服用薄荷醇胶囊的高血压前期患者24小时收缩压(SBP)和24小时舒张压(DBP)与治疗前基线比较的结果；图2D为8周后服用薄荷醇胶囊的高血压前期患者血管舒张功能(FMD)与治疗前基线比较结果。
【具体实施方式】
[0038]1.仪器和试剂
[0039](I)动物:
[0040]野生型(WT)小鼠(C57BL/BJ)购自美国杰克逊实验室JRPM8+小鼠购自Patapoutian博士实验室；自发性高血压大鼠(SHR)购自查尔斯河实验室。
[0041]2.试剂
[0042]薄荷醇选用市售的符合药用质量标准,含量> 99.99%的产品；
[0043]硬脂酸镁、5%聚维酮K-30、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠均选用市售的药用级产品;
[0044]实施例1:本发明所述降血压用药物组合物(片剂)1000片，总重117.59325g。
[0045]
薄荷醇35.28g
微晶纤维素35g
淀粉45g
竣甲淀粉納5g
5%聚维酮 K-302.3g
硬脂酸镁0.29325g。
[0046]取配方量的薄荷醇混匀备用；
[0047](I)辅料分别过100目筛后75°C干燥2小时；
[0048](2)按配方量的淀粉、微晶纤维素、羟甲淀粉钠混匀后再与混好的原料药薄荷醇用等量递增法混合均匀；
[0049](3)加入5%聚维酮K-302.3g制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40-45°C干燥；
[0050](4)干颗粒加`入硬酯酸镁0.29325g混匀，含量测定后压片。
[0051]实施例2:本发明所述降血压用药物组合物(片剂)1000片，总重141g。
[0052]
薄荷醇50g
微晶纤维素35g
淀粉45g
竣甲淀粉納5g
5%聚维酮K-30 Sg
硬脂酸镑Ig。
[0053]制备工艺:
[0054](I)取配方量的薄荷醇混匀备用；
[0055](2)敷料分别过100目筛后75°C干燥2小时；
[0056](3)按配方量的淀粉、微晶纤维素、羟甲淀粉钠混匀后再与混好的原料药等量递增法混合均匀；
[0057](4)加入5%聚维酮K-306.75g制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40-45°C干燥；
[0058](5)干燥颗粒加入硬酯酸镁1.4175g混匀，含量测定后压片。
[0059]实施例3:本发明所述降血压用药物组合物(胶囊)1000粒,总重90g。[0060]
薄荷醇30g
微晶纤维素15g
淀粉20g
[0061]
竣甲淀粉纳5g
乳糖20g。
[0062]制备工艺:
[0063](I)取配方量的薄荷醇混匀备用；
[0064](2)取配方量的乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100°C左右分别干燥2小时，过100目筛；
[0065](3)将上述辅料与混好的原料药按等量递增法混合均匀，置于整粒机整粒，颗粒水分>5%，30目筛整粒，胶囊灌 装。
[0066]实施例4:本发明所述降血压用药物组合物(胶囊)1000粒，总重110g。
[0067]
薄荷醇50g
微晶纤维素15g
淀粉20g
竣甲淀粉纳5g
乳糖20g。
[0068]制备工艺:
[0069]取配方量的薄荷醇混匀备用；
[0070]取配方量的乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100°C左右分别干燥2小时，过100目筛；
[0071]将上述辅料与混好的原料药按等量递增法混合均匀，置于整粒机整粒，颗粒水分>5%,30目筛整粒，胶囊灌装。
[0072]实施例5动物实验
[0073]野生型(WT)小鼠(C57BL/BJ)购自美国杰克逊实验室，TRPM8+小鼠购自Patapoutian博士实验室。自发性高血压大鼠(SHR)购自查尔斯河实验室。大小鼠分别随机分为普食组和薄荷组(薄荷醇含量为0.5%，w/w)，连续干预28周后，大鼠麻醉后腹腔内植入血压植入子监测血压变化情况，大鼠手术后恢复10天，然后开始测量24小时动态血压，每隔30分钟采集记录10秒钟血压数据，连续监测3天，取其每小时平均血压值，做统计学处理。[0074]鼠尾动脉血压测定方法:采用大鼠尾血压测定仪(Powerlab，澳大利亚)按照仪器的要求进行测量。测量前先让大鼠在35°C的温箱温热5min，测量过程中大鼠保持清醒状态，活动受到限制。每只动物测3次，取其平均值。在测鼠尾血压的同时，可监测心率的变化。
[0075]颈动脉血压的测定:在大鼠处死前，乌拉坦腹腔注射麻醉，颈动脉插管，静息30min后，采用八道生理记录仪记录血压和心率。生化指标血胰岛素的测定:采用放射免疫分析法，具体按照试剂盒说明进行。血糖的测定:禁食12小时，第二日清晨断尾取血，用微量血糖仪测量血糖。血脂的测定:TC、TG、HDL和LDL测量采用全自动生化分析仪测定，按照试剂盒说明进行。游离脂肪酸的测定严格按试剂盒说明进行。结果见图1。
[0076]野生型小鼠(C57BL/6J)随机分为对照组和薄荷醇组(实施例1_2所述的组合物片剂，下同)，连续干预28周后，麻醉后腹腔内植入血压植入子，术后恢复10天，然后测量24小时动态血压，每间隔30分钟采集记录10秒钟血压数据，连续监测3天，取其每小时平均血压值，做统计学处理。24h动态血压结果显示薄荷醇组小鼠的收缩压(SBP)明显低于对照组，结果具有统计学意义，参见图1A。
[0077]C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠随机分为对照组和薄荷醇组，连续干预28周后，麻醉后腹腔内植入血压植入子，术后恢复10天，然后测量24小时动态血压，每间隔30分钟采集记录10秒钟血压数据，连续监测3天，取其每小时平均血压值，做统计学处理。24h动态血压结果显示薄荷醇组小鼠收缩压(SBP)与对照组血压相比没有统计学意义。结果参见图1B0
[0078]野生型小鼠(C57BL/6J)随机分为对照组和薄荷醇组，连续干预28周后，麻醉后腹腔内植入血压植入子，术后恢复10天，然后测量24小时动态血压，每间隔30分钟采集记录10秒钟血压数据，连续监测3天，取其每小时平均血压值，做统计学处理。24h动态血压结果显示薄荷醇组小鼠的舒张压(DBP)明显低于对照组，结果具有统计学意义，参见图1C。
`[0079]C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠随机分为对照组和薄荷醇组，连续干预28周后，麻醉后腹腔内植入血压植入子，术后恢复10天，然后测量24小时动态血压，每间隔30分钟采集记录10秒钟血压数据，连续监测3天，取其每小时平均血压值，做统计学处理。24h动态血压结果显示薄荷醇组小鼠舒张压(DBP)与对照组血压相比没有统计学意义。结果参见图1D0
[0080]SHR大鼠(自发性高血压大鼠)随机分为对照组和薄荷醇组，连续干预28周后，麻醉后腹腔内植入血压植入子，术后恢复10天，然后测量24小时动态血压，每间隔30分钟采集记录10秒钟血压数据，连续监测3天，取其每小时平均血压值，做统计学处理。24h动态血压结果显示薄荷醇组SHR大鼠的收缩压(SBP)明显低于对照组，结果具有统计学意义，见图1E0
[0081]SHR大鼠(自发性高血压大鼠)随机分为对照组和薄荷醇组，连续干预28周后，麻醉后腹腔内植入血压植入子，术后恢复10天，然后测量24小时动态血压，每间隔30分钟采集记录10秒钟血压数据，连续监测3天，取其每小时平均血压值，做统计学处理。24h动态血压结果显示薄荷醇组SHR大鼠的舒张压(DBP)明显低于对照组，结果具有统计学意义，见图1F0
[0082]综上所述,如图1A-1D所示,膳食薄荷醇(menthol)通过激活TRPM8冷通道降低了野生型小鼠的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，而对TRPM8敲除小鼠(TRPM8+)则无该效应。与对照组相比，SHR在进食薄荷醇28周后收缩压和舒张压也出现了显著性下降(1E，1F;P< 0.01)。动物实验结果表明薄荷醇干预能显著降低野生型小鼠及自发性高血压大鼠的血压，而对TRPM8冷通道敲除小鼠无作用。因此，薄荷醇的降压作用与激活TRPM8冷通道有关。
[0083]实施例6临床试验
[0084]招募高血压前期志愿者，经检测其基线特征如表1所示:
[0085]表1高血压前期志愿者的基线特征
【权利要求】
1.一种降血压用药物组合物，其特征在于，包含薄荷醇和药物上可接受的载体，所述薄荷醇的结构式如下:
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于:所述薄荷醇占该组合物的重量百分比为30~50%。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于:所述药物上可以接受的载体包含聚维酮K30，微粉硅胶或硬脂酸镁。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于:所述药物上可以接受的载体包含填充剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于:所述填充剂包含微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲淀粉钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物的重量份为:
7.降血压用药物组合物的制备方法，其特征在于，有以下步骤: 1)按权利要求6所述的剂量取薄荷醇和药物上可接受的载体，将药物上可以接受的载体分别过筛、混匀后，加入薄荷醇，等量递增法混合均匀； 2)加入聚维酮K30制软材，20目筛制粒，24目筛整粒，40-45°C干燥； 3)干颗粒加入硬酯酸镁，混匀，压片，得到降血压用药物组合物。
8.降血压用药物组合物的制备方法，其特征在于，有以下步骤: 1)按权利要求6所述的剂量取薄荷醇混匀备用； 2)按权利要求6所述的剂量取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100°C左右分别干燥2小时,过100目筛； 3)将上述辅料与混好的原料药按等量递增法混合均匀，整粒机整粒，颗粒水分>5%，30目筛整粒，胶囊灌装，得到降血压用药物组合物。
9.权利要求1所述的降血 压用药物组合物在制备治疗高血压药物中的应用。
【文档编号】A61P9/12GK103800307SQ201310714374
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】祝之明, 刘道燕 申请人:中国人民解放军第三军医大学第三附属医院