醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法。以重量表示，所述50mg规格的醋酸氟卡胺口服固体制剂由醋酸氟卡胺50mg，填充剂50～68mg，粘合剂6～25mg，崩解剂5～6mg和润滑剂1～2mg组成。首先将粘合剂、润滑剂和崩解剂预处理；将预处理的粘合剂与醋酸氟卡胺混匀，制得混合物1；将预处理的润滑剂和崩解剂与混合物1混匀，制得混合物2；将混合物2与填充剂混匀，得到总的混合物；按照常规方法将所得总的混合物进行压片，制成各种规格的醋酸氟卡胺片。利用本发明制备的醋酸氟卡胺片可有效用于治疗心律失常，且生物利用度高，质量稳定，制剂批间差异小，易于工业化大生产。
【专利说明】醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物剂型及其制备方法，属于药物【技术领域】；特别是涉及一种醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]醋酸氟卡胺由美国Riker公司研制开发，于1982年首次在德国上市。本品主要适用于室上性心动过速，房室结或房室折返心动过速，心房颤动，儿童顽固性交界性心动过速及伴有应激综合征者。
[0003]目前，关于醋酸氟卡胺的相关资料均以国外文献为主，国外文献公开的醋酸氟卡胺的制备方法主要有以下几种:
(一)、以5-溴-2-氯-苯甲酸为起始原料，先与2，2，2-三氟乙醇反应形成2，5-双(2，
2.2-三氟乙氧基)苯甲酸，接着与氯乙腈制备出氰甲基_2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯；氰甲基-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯与2-氨甲基吡啶反应，再经还原形成氟卡胺，然后与乙酸成盐制备出醋酸氟卡胺。
[0004](二)、以2-氯苯甲酸为起始原料，与2，2，2-三氟乙醇和溴化铜反应制备出2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，再与溴反应制备出5-溴-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸；经与
2.2.2-三氟乙醇反应制 备出2，5_双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸；2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸在SOCl2和甲醇存在下形成甲基2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯，再与2-氨甲基哌啶反应形成氟卡胺，然后与乙酸成盐制备出醋酸氟卡胺。
[0005](三)、以2，5_二溴甲苯为起始原料，与2，2，2_三氟乙醇反应形成2，5_双(2，2，2_ 二氣乙氧基)甲苯；在闻猛酸钟存在下形成2, 5_双(2, 2, 2_ 二氣乙氧基)苯甲酸；2,5_双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸先与氯甲酸乙酯反应成酯，再与2-氨甲基吡啶反应形成2，5-双(2，2，2_三氟乙氧基)-(2-甲基吡啶)苯甲酰胺，经还原后形成氟卡胺，再与乙酸反应形成醋酸氟卡胺。
[0006](四)、以2，5-二羟基苯甲酸为起始原料，先于三氟甲磺酸_2，2，2-三氟乙酯反应制备出2，5_双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸-2 '，2'，2'-三氟乙酯，再与2-氨甲基吡啶反应制备出N- ( α -吡啶甲基)-2，5-双(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酰胺，经还原后形成氟卡胺，再与乙酸成盐形成醋酸氟卡胺。
[0007]以上四种制备方法操作流程复杂，并且生产成本较高，反应收率较低，所得产品纯度较低。方法(二)中使用了有害物质溴，方法(三)中使用二恶烷及吡啶等有害物质。
【发明内容】
[0008]本发明要解决的技术问题是:提供一种醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法。利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片可有效用于治疗心律失常，且生物利用度高，质量稳定，制剂批间差异小，易于工业化大生产。
[0009]为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为:本发明提供一种醋酸氟卡胺口服固体制剂，以重量表示，所述50mg规格的醋酸氟卡胺口服固体制剂由醋酸氟卡胺50mg,填充剂50~68mg,粘合剂6~25mg,崩解剂5~6mg和润滑剂I~2mg组成。
[0010]根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉或微晶纤维素。
[0011]根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述粘合剂为羟丙基纤维素、预胶化淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。
[0012]根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
[0013]根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉。
[0014]一种醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤:
a、预处理:首先将粘合剂、润滑剂和崩解剂分别进行干燥、过筛处理；
b、称量:然后上述醋酸氟卡胺口服固体制剂的原料组成比例称取各原辅料，即称取醋酸氟卡胺、填充剂和预处理后的粘合剂、润滑剂和崩解剂；
C、混合:
第一次混合:将预处理后的粘合剂与醋酸氟卡胺混合均匀，制得混合物I ;
第二次混合:将填充剂和预处理后的崩解剂与混合物I混合均匀，制得混合物2 ； 第三次混合:将混合物2与润滑剂混合均匀，得到总的混合物；
d、压片:按照常规方法将所得总的混合物进行压片，制成各种规格的醋酸氟卡胺片。
[0015]根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述干燥、过筛处理，其干燥时干燥温度为100~110°C，干燥时间为I~2小时，粉碎过80目筛。
[0016]根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述醋酸氟卡胺片的片重为131~393mg，所得产品醋酸氟卡胺片中醋酸氟卡胺的有效含量为50~150mg。
[0017]本发明的积极有益效果:
1、利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片，可有效用于治疗无器质性心脏病患者的阵发性室上性心动过速、房室结或房室折返心动过速、心房颤动、儿童顽固性交界性心动过速及伴有应激综合征。
[0018]2、利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片，具有口服吸收效果好、半衰期长、生物利用度高、产品质量稳定等优点，并且易于存放。
[0019]3、利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片，具有较好的溶出特性，通过与进口药品对比，证实体外溶出与现有制剂一致，有效保证药物的安全性和有效性。
[0020]4、利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片，批间差异小，质量稳定可靠，操作简单，易于工业化大生产。
[0021]以下通过实验数据进一步说明本发明的积极有益效果:
实验采用本发明实施例1制备的50mg醋酸氟卡胺片,通过药典规定的药物稳定性考察方法进行考察(参见中华人民共和国药典2010版二部附录)。实验结果证明本发明制备的醋酸氟卡胺片具有较高的稳定性。实验结果相关数据详见表1。
【权利要求】
1.一种醋酸氟卡胺口服固体制剂，其特征在于:以重量表示，所述50mg规格的醋酸氟卡胺口服固体制剂由醋酸氟卡胺50mg,填充剂50~68mg,粘合剂6~25mg,崩解剂5~6mg和润滑剂I~2mg组成。
2.根据权利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，其特征在于:所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉或微晶纤维素。
3.根据权利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，其特征在于:所述粘合剂为羟丙基纤维素、预胶化淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，其特征在于:所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求1所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，其特征在于:所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉。
6.一种权利要求1所述醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤: a、预处理:首先将粘合剂、润滑剂和崩解剂分别进行干燥、过筛处理； b、称量:然后按照权利要求1所述醋酸氟卡胺口服固体制剂的原料组成比例称取各原辅料，即称取醋酸氟卡胺、填充剂和预处理后的粘合剂、润滑剂和崩解剂； C、混合: 第一次混合:将预处理后的粘合剂与醋酸氟卡胺混合均匀，制得混合物I ; 第二次混合:将填充剂和预处理后的崩解剂与混合物I混合均匀，制得混合物2 ； 第三次混合:将混合物2与润滑剂混合均匀，得到总的混合物； d、压片:按照常规方法将所得总的混合物进行压片，制成各种规格的醋酸氟卡胺片。
7.根据权利要求6所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，其特征在于:所述干燥、过筛处理，其干燥时干燥温度为100~110°C，干燥时间为I~2小时，粉碎过80目筛。
8.根据权利要求6所述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，其特征在于:所述醋酸氟卡胺片的片重为131~393mg，所得产品醋酸氟卡胺片中醋酸氟卡胺的有效含量为.50 ~150mgo
【文档编号】A61K31/4458GK103720670SQ201310708337
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】刘志庆, 王翠侠, 朱赞梅, 王娜, 苗海敏, 杨晓霞 申请人:郑州大明药物科技有限公司