具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物及其制备方法和应用的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及一种具有光学活性的苯并二氧杂环及其制备方法和应用，重氮化合物、邻位取代芳醛、芳胺和水在醋酸铑，手性磷酸和碱催化下，实现四组分反应合成得到产物。本发明原料价廉易得，同时构建三个手性碳，制备路线短，操作安全简单，反应条件温和，具有高原子经济性，高选择性，能方便地获得多取代苯并二氧杂环衍生化合物，提供多样性的化合物骨架，可应用于新药筛选和制药工艺。
【专利说明】具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成化学【技术领域】，涉及一种具有光学活性的苯并二氧杂环衍生 物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 具有光学活性的二氧杂环衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构。现 有技术中，例如，首都医科大学的彭师奇教授通过实验证明，二氧杂环化合物具有良好的抗 炎性（Bioorg. Med. Chem. 2006141339-1347)，其合成方法是通过天然氨基酸通过多步制备 得到。俄罗斯Roman S. Pavelyev教授证明含硫的二氧杂环化合物具有良好的抗真菌活性 (Mendeleev Commun.，2012, 22,127-128)，且具有光学活性的二氧杂环活性优于消旋体。但 是上述两者合成方法都繁琐，或者通过臭氧氧化引入取代基，具有较大的操作危险性。因 此，需要发展一种便捷且安全有效的方法来合成多取代的二氧杂环化合物尤其是具有光学 活性的二氧杂环化合物，该化合物可以提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺 具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0003] 本发明提出一种如式（I)所示的具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物，其结构如 下，
[0004]
【权利要求】
1. 如式α)所示的具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物，其特征在于，其结构如式α) 所示， a,2'NH C02Me 0 C 〇2 M e 式（丨）； 其中，Ar1为苯基或带有取代基团的苯基；Ar2为带有取代基团的苯基；R为氢、卤素、甲 氧基、或叔丁基；η为0或1。
2. 如式（I)所示的具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物的制备方法，其特征在于，重 氮化合物、邻位取代芳醛、芳胺和水在醋酸铑和手性磷酸催化下，再通过加入碱发生分子内 关环，实现四组分反应合成所述具有光学活性的取代苯并二氧杂环衍生物； 所述制备方法的反应式为： 〒02_ _l Rhz_c)4 Af2?_ g〇2關e Ar1''N2 * PpA _ 0 base R：K^\ ? 處_ ?'Hrv-c〇2W,e 其中，Ar1为苯基或带有取代基团的苯基；Ar2为带有取代基团的苯基；R为氢、卤素、甲 氧基、或叔丁基；η为0或1。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述邻位取代芳醛：芳胺：苯基重 氮酸酯：醋酸铑：手性磷酸：碱的摩尔比为1.0 :(1.0-2. 0) :(1.0-2. 0) :(0.01-0. 02): (0· 05-0. 1) : (1. 0-2. 0)。
4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述重氮化合物是重氮苯基乙酸甲酯， 间溴苯基重氮乙酸甲酯，对溴苯基重氮乙酸甲酯，对氯苯基重氮乙酸甲酯，对甲氧基苯基重 氮乙酸甲酯，对甲基苯基重氮乙酸甲酯。
5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述邻位取代芳醛为： Ο 卿·式復I); 其中，R为对甲氧基、对溴、对氯、对氟、对叔丁基、邻甲氧基；η为0或1。
6. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述芳胺是对溴苯基胺，间溴苯基 胺，对氯氯苯基胺，间氯苯基胺，3,4-二氯苯基胺，3,4-二氟苯基胺，3, 5-二氟苯基胺， 3-氟-4_溴苯基胺。
7. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述手性磷酸如式（III)所示，包括R 型和S型； 〇?：,〇 'oh 式（m );. 其中，Ar为三苯基硅基，苯基，对甲苯基，对甲氧苯基，对氟苯基，3, 5-二氟苯基，对三 氟甲苯基，3, 5-二三氟苯基或9-菲基。
8. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将邻位取代芳醛、芳胺、 羧酸铑、吸水剂、有机溶剂加入反应瓶中混合搅拌，其中，有机溶剂的加入量为10_30ml / mmol邻位取代基的芳香醛；接着，将重氮化合物溶解于有机溶剂中得到重氮溶液，其中，用 于溶解重氮化合物的有机溶剂的量为10_30ml / mmol ;然后在室温下通过蠕动泵将重氮溶 液滴加到反应瓶中，搅拌过滤得到粗产品；将粗产品溶解在有机溶剂中，再加碱，室温下搅 拌过夜，旋蒸去除溶剂得到粗产品；经柱层析，得到具光学活性的苯并二氧杂环衍生物。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱是氢氧化钾，氢氧化钠，1，8-二 氮杂双环[5. 4. 0]十一碳-7-烯；所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或二甲苯。
10. 如式（1)所示的具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活 性中的应用。
【文档编号】A61P3/10GK104059049SQ201310571889
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年11月15日 优先权日:2013年3月21日
【发明者】胡文浩, 邱林, 郭鑫, 马超群, 刘顺英, 杨琍苹, 赵芸 申请人:华东师范大学