酸枣仁精制细粉袋泡型产品gmp生产工艺及其应用方法
【专利摘要】本发明涉及适合《中国药典》2010版一部酸枣仁项下其饮片的用法为捣碎的精制细粉袋泡型产品的GMP生产工艺及其新型应用方法。依照《中国药典》2010一部酸枣仁项下的含量测定方法，以酸枣仁皂苷A及斯皮诺素的含量为指标，分别对相同重量的酸枣仁碎片（大于10目）、100目细粉进行40%醇水水煎、热40%醇水（90oC）浸泡实验研究。其实验结果显示：在相同的2、5、10、15、20、30分钟的各时间段内，酸枣仁细粉的上述二项指标的浸出含量均大于其经捣碎后的碎片。因此，在执行《中国药典》一部酸枣仁项下用法标准的同时，本发明产品显示其应用方便并能提高其疗效的显著优点。
【专利说明】酸枣仁精制细粉袋泡型产品GMP生产工艺及其应用方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及适合《中国药典》2010版一部酸枣仁项下其饮片的用法为捣碎的精制细粉袋泡型产品的GMP生产工艺及其新型应用方法。依照《中国药典》2010 一部酸枣仁项下的含量测定方法，以酸枣仁皂苷A及斯皮诺素的含量为指标，分别对相同重量的酸枣仁碎片(大于10目)、100目细粉进行40%醇水水煎、热40%醇水(90 °C)浸泡实验研究。其实验结果显示:在相同的2、5、10、15、20、30分钟的各时间段内，酸枣仁细粉的上述二项指标的浸出含量均大于其经捣碎后的碎片。因此，在执行《中国药典》一部酸枣仁项下用法标准的同时，本发明产品显示其应用方便并能提高其疗效的显著优点。 【背景技术】
[0002]随着生活节奏步伐的加快，环境、心理、精神、压力等因素正严重影响着人们的正常睡眠质量。“心情烦躁、晚上就是睡不着、整夜半梦半醒、或者潜睡多梦”等现象，已经成为晚上的家常便饭。受睡眠质量不好的影响，多数患者白天都会出现昏昏欲睡，疲乏不堪，精力无法集中的现状。失眠，中医称之为不寐，并认为，肝藏魂，内寄相火，肝血虚则魂不安，虚火扰心则神不宁，故出现虚烦不得眠、心悸；虚阳上扰，故头目眩晕；虚热迫津外泄，故夜间盗汗；咽干口燥，脉细弦或数，为阴虚内热之象。治疗宜补血调肝、养心安神、清热除烦，使肝血足、心神宁、虚烦除。
[0003]酸枣仁具有养心补肝，宁心安神，敛汗，生津。用于虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴之病症，是收载于《中国药典》2010版一部中最重要的宁心安神的中药之一，同时，也是用于虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴的最主要的药食同源的中药。
[0004]现代天然产物化学研究表明，酸枣仁含有:⑴三萜及三萜皂甙类:三萜类成分分为羽扇豆烷型和齐墩果烷型五环三萜二类，前者包括白桦脂酸白桦脂醇等，后者包括oleanoni cacid,maslinic acid等,到目前为止，从酸率仁中分离的阜式有9种，主要有酸枣仁皂甙(jujub0Side)A、B等，属于达玛留烷型，是由酸枣仁皂甙元所衍生的皂甙；⑵黄酮类:至目前为止，从酸枣仁的水提物中共分离、鉴定了 9个黄酮类化合物，这些化合物均属于黄酮碳式；⑶生物碱类:主要有环肽生物碱(cyclicpeptide alkaloids)和异喹啉生物碱两大类，包括8个14元环肽类生物碱及7个阿朴菲类生物碱；⑷脂肪酸类:脂肪酸类高达32%，其中不饱和脂肪酸(主要为油酸40%，亚油酸28%，棕榈酸7%)占总量的90% ;(5)氨基酸类:苏氨酸，缬氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，苯丙氨酸等17种氨基酸和钾、钠、钙、锌、铁、铜、锰等多种金属元素；(6)其它类:阿魏酸，维生素C及植物留醇，环磷酸腺苷
坐寸ο
[0005]最近的药理研究显示，酸枣仁具有:⑴对中枢神经系统的作用:酸枣仁有显著的镇静和催眠作用以及抗惊厥作用，酸枣仁高、中、低剂量组能明显抑制正常小鼠自发活动，使之活动次数减少，可抑制苯丙胺的中枢兴奋作用，明显增加戊巴比妥钠阈下催眠剂量的人睡动物数。其催眠作用主要是延长慢波睡眠的深睡阶段，可使大鼠慢波睡眠深睡阶段的平均时间延长，深睡的发作频率增加。枣仁镇静安眠的有效成分是皂甙类和黄酮类化合物。枣仁皂甙的镇静催眠作用虽不如安定明显，但其效果比安定更持久、平稳，而副作用小，是一种具有独特作用机制的安眠成分。酸枣仁总皂苷、酸枣仁总黄酮都能明显减少小鼠的自发活动，协同戊巴比妥钠的中枢抑制作用，拮抗苯丙胺的中枢兴奋作用；酸枣仁还具有明显的抗惊厥作用，可明显抑制青霉素钠对神经元细胞的兴奋作用，降低谷氨酸水平的升高，且有抗癫痫作用；以苯二氮卓类为代表的镇静安眠药物通常具有严重的削弱学习记忆功能的副作用，而酸枣仁不但不会干扰小鼠的学习记忆功能，反而对其有加强作用。⑵对心血管系统的作用:酸枣仁苷类还表现出对心血管系统有明显的保护作用，把酸枣仁总皂苷加人到大鼠的心肌细胞培养液中，能明显减少缺氧缺糖、氯丙嗪和丝裂霉素C所致心肌细胞释放乳酸脱氢酶，在整体动物和细胞水平上均有抗心机缺血作用。酸枣仁成分阿魏酸亦有抗氧化和消除自由基，降血脂及心血管调节作用。⑶免疫增强作用:酸枣仁水提取液具有明显的抗炎作用，能抑 制小鼠腹腔，背部皮肤及耳廓毛细血管通透性，对大鼠后足蛋清性肿胀及大鼠腋下植入纸片产生的肉芽肿均有抑制作用。⑷其它作用:酸枣仁煎剂、总黄酮具有强烈的清除自由基作用，而总皂苷的作用不明显。枣仁总皂苷能减少血脑组织含水量及脂质过氧化物(MAD)含量，使脑组织中的SOD活性增高，乳酸含量下降，减轻缺血性脑损伤。
[0006]随科学技术的发展，中医药学现代化也让酸枣仁在人们疾病防治中大显身手，在治疗领域发挥着重要作用。例如酸枣仁在安神、失眠领域有其独到的见解，且疗效显著，被医生患者美称“东方睡果”。传统的以西药治疗失眠和抑郁症的方法，往往副作用大、容易上瘾。中医药具有安眠药没有的优点，即不会成瘾，也不会产生依赖性。通过科技的发展和中医药学现代化技术，通过精选天然名贵药材，创建新的生产工艺和新型的应用方法，使新的酸枣仁产品在安神、睡眠障碍、失眠治疗领域发挥着重要作用，对睡眠障碍、失眠证治疗能取得了十分满意的疗效，有效解决失眠，提升睡眠质量，缓解头疼、眩晕、疲惫等现象；舒解紧张、焦虑、抑郁、记忆力减退、神经衰弱等不适症状，且无任何毒副作用和依赖性，帮助着人们真正实现自然健康的睡眠。
[0007]为适合《中国药典》2010版一部酸枣仁项下的用法标准，本发明涉及将酸枣仁饮片按GMP生产标准制成应用方便的既作为单独使用又可组方、既能用热开水单独泡服又可与组方水煎的内服袋泡型产品、并完全执行《中国药典》2010版一部酸枣仁项下标准的生产工艺，以及该产品的新型应用方法。
【发明内容】
[0008]本发明旨在提供《中国药典》2010版一部酸枣仁项下标准的饮片一精制细粉一灭菌一精制细粉袋泡产品完整的GMP生产工艺及其产品的新型应用方法。本发明产品完全执行《中国药典》2010版一部酸枣仁项下标准，包括【鉴别】、【功能与主治】、【用法与用量】
、【注意事项】等等。
[0009]1、奔发明产品的GMP生产工艺:
⑴生产工艺依据:本发明的产品是基于《中国药典》2010版一部酸枣仁项下标准，依据其饮片的水浸出物总重量及其浸出物中有效成分含量与饮片的表面积直接相关，以其饮片的浸出物中有效成分酸枣仁皂苷A及斯皮诺素的含量为指标，通过以下实验研究结果来确定本产品的GMP生产工艺。
[0010]①酸枣仁饮片水煎与其细粉(100目))热水(90 °C)浸泡水浸出物中酸枣仁皂苷A的含量(%)比较:
实验方法A:参照《中国药典》一部酸枣仁项下【含量测定】，分别取中国药典标准的酸枣仁经捣碎后的碎片10克，每次用水60毫升，分别进行2、5、10、15、20及30分钟水煎(以水微沸时开始计时)，得出各时间段酸枣仁碎片水煎浸出物中酸枣仁皂苷A的含量(%);同理，分别测出10克重量的酸枣仁细粉(100目)2、5、10、15、20及30分钟热水(85 °C)浸泡浸出物中酸枣仁皂苷A的含量(%)。上述实验各重复三次，以每次时间段三次水浸出物中酸枣仁皂苷A平均含量(%)为指标进行相应比较。实验结果见图1、2及5所示。
[0011]②酸枣仁饮片水煎与其细粉(100目))热水(90 °C)浸泡水浸出物中斯皮诺素含量(%)比较:
实验方法B:参照《中国药典》一部酸枣仁项下【含量测定】，分别取中国药典标准的酸枣仁经捣碎后的碎片10克，每次用水60毫升，分别进行2、5、10、15、20及30分钟水煎(以水微沸时开始计时)，得出各时间段酸枣仁碎片水煎浸出物中斯皮诺素的含量(%);同理，分别测出10克重量的酸枣仁细粉(100目)2、5、10、15、20及30分钟热水(90 °C)浸泡浸出物中斯皮诺素的含量(%)。上述实验各重复三次，以每次时间段三次水浸出物中斯皮诺素平均含量(%)为指标进行相应比较。实验结果见图3、4及6所示。
[0012]上述实验结果显示，在相同的2、5、10、15、20及30分钟的各时间段内，酸枣仁细
粉的上述二项指标的浸出含量非常显著地高于其饮片。
[0013]⑵GMP生产工艺流程:酸枣仁饮片经多重筛粉碎新技术粉碎成细粉，细粉再过40~100目筛，得精制细粉。精制细粉通过无害无污染的高压蒸汽快速灭菌法或微波灭菌法后，按《中国药典》一部金银花项下的用量分装于食品标准的滤纸袋内，滤纸袋再用药用锡箔纸封(真空)装，再经外包装成成品并入库即可(如图7所示)。
`[0014]本发明的生产工艺特点:应用多重筛粉碎新技术，使其细粉更加均匀，最大限度地增加其表面积，以提高其水溶出物量及有效成分的在水溶出物量中的含量及浸出效率；滤纸袋装使其应用方便(热水冲泡)；锡箔纸封(真空)装使其细粉的有效成分最大限度地不被光、空气氧化变质，从而延长产品的保质期；细粉通过无害无污染的高压蒸汽快速灭菌或微波灭菌则为本产品提供了安全保障，并最大限度地保持原有的有效成分。
[0015]2、奔发明产品质量标准及质量控制:
①质量标准:
【性状】本品为浅黄色或棕黄色细粉。富油性，气微，味淡。
[0016]【性味与归经】甘、酸，平。归肝、胆、心经。
[0017]【功能与主治】养心补肝，宁心安神，敛汗，生津。用于虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴。
[0018]【用法与用量】3~10克/袋，热开水泡服。
[0019]【贮藏】置阴凉干燥处，防蛀。
[0020]【说明】本品细粉均符合《中国药典》2010版一部酸枣仁项下其余各项规定。
[0021]②质量控制:
本发明产品的GMP质量控制如图8所示。
[0022]3、本发明产品的应用方法:
⑴单独应:本发明产品作为单味中药饮片的中药口服药。适合热开水泡服。用于养心补肝，宁心安神，敛汗，生津。用于虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴。
[0023]⑵组方应用:在医生的指导下，本产品与其它中药饮片组方，并适合水煎口服。
【专利附图】
【附图说明】
[0024]图1:表1、酸枣仁碎片(10克)水煎酸枣仁皂苷A含量(％)。
[0025]图2:表2、酸枣仁100目细粉(10克)热水浸泡酸枣仁皂苷A含量(％)。
[0026]图3:表3、酸枣仁碎片(10克)水煎斯皮诺素含量(％)。
[0027]图4:表4、酸枣仁100目细粉(10克)热水浸泡斯皮诺素含量(％)。
[0028]图5:酸枣仁碎片、100目细粉水浸出物酸枣仁皂苷A含量(％)比较。
[0029]图6:酸枣仁碎片、100目细粉水浸出物斯皮诺素含量(％)比较。
[0030]图7:酸枣仁饮片精制细粉袋泡型产品的GMP生产工艺。
[0031]图8:酸枣仁饮片精制细粉袋泡型产品的GMP质量控制系统。
【具体实施方式】
[0032]下面结合实施例描述本发明的实现方案。
[0033]实施例:
精制酸枣仁经捣碎后的碎片[《中国药`典》2010版一部酸枣仁项下标准]10~20公斤，应用40、60、80、120目的多筛技术粉碎，过40~100目筛(具体目筛依据需要确定)，精制细粉经高压蒸汽(15~20分钟)或微波(30~60分钟)灭菌，干燥，并经检验，使其水分、农药残留、重金属、细菌总数、大肠杆菌总数及霉菌总数均须符合《中国药典》相关标准，其余各项均执行《中国药典》一部酸枣仁项下各项标准。通过检验的细粉，以《中国药典》一部酸枣仁项下的用量分别按图7包装即可。
[0034]本发明产品说明:
【性状】本品为浅黄色或棕黄色细粉。富油性，气微，味淡。
[0035]【性味与归经】甘、酸，平。归肝、胆、心经。
[0036]【功能与主治】养心补肝，宁心安神，敛汗，生津。用于虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴。
[0037]【用法与用量】3~10克/袋，热开水泡服。
[0038]【贮藏】置阴凉干燥处，防蛀。
[0039]【说明】本品细粉均符合《中国药典》2010版一部酸枣仁项下其余各项规定。
[0040]②质量控制:
本发明产品的应用方法:
⑴单独应:本发明产品作为单味中药饮片的中药口服药。适合热开水泡服。用于养心补肝，宁心安神，敛汗，生津。用于虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴。
[0041]⑵组方应用:在医生的指导下，本产品与其它中药饮片组方，并适合水煎口服。
【权利要求】
1.以酸枣仁中药饮片为原料，通过多重筛粉碎技术将其粉碎成细粉、经无害无污染的快速细粉灭菌法、干燥、及细粉袋包内包装、锡箔纸封(真空)装的袋泡装型产品的GMP标准的生产工艺。
2.依据上述权利要求1所生产的产品的应用方法。
【文档编号】A61K36/725GK103550324SQ201310509494
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月25日 优先权日:2013年10月25日
【发明者】邓京振, 周建平 申请人:泰州仁济中药饮片有限公司