一种骨损伤修复固定器械及其制备方法

一种骨损伤修复固定器械及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医疗器械领域。更具体而言，本发明涉及一种骨损伤修复固定器械及其制备方法，其中所述器械采用交联型生物可降解高分子材料，所述高分子材料为一种单体的均聚物、多种单体的共聚物、或2～3种所述均聚物、共聚物的共混物，具有三维交联网络结构。所述器械包括骨钉，骨螺钉，骨板或固定架，具有高的力学性能，结构稳定性，降解速率可调可控，拥有优越的生物相容性等。
【专利说明】-种骨损伤修复固定器械及其制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及医疗器械领域。更具体而言，本发明涉及一种骨损伤修复固定器械及 其制备方法。

【背景技术】
[0002] 骨创伤是外科临床常见的疾病。随着人口结构的老龄化、交通和制造业的发展、环 境污染的日益严重，由于骨创伤需要使用骨修复的患者数量在不断攀升。骨组织的病变和 损伤直接影响着人们的生活质量，故骨组织的修复一直以来都是人们非常关注的医学研究 课题。采用人工材料植入体内修复或替代病变及损伤骨组织是临床上主要的治疗方法。
[0003] 在修复骨折、骨断裂或其他类型的骨修复过程中，通常是使用骨钉、钉状物、骨螺 钉、骨板等将损坏的骨组织接合在一起，促使骨组织重新生长和康复。这些骨钉、钉状物、骨 螺钉和骨板一般是由金属材料，比如不锈钢、镍钛合金、陶瓷或者高分子材料制备的。可吸 收的高分子材料在近年来获得了广泛的关注，例如聚乳酸、聚乙交酯及其共聚物在骨折固 定系统中获得成功的应用。这些骨科固定器件有不同的形状和大小，以便提供特殊的功能。 骨螺钉固定件通常是插入事先在被修复骨里钻造的螺丝孔里面。骨钉或钉状物区别于骨螺 钉在于没有螺纹和螺帽，通常被用在提高骨的坚硬性而不是提供压缩功能。骨板的作用是 将骨或骨的其他部分紧密地结合在一起。骨板通常是使用骨螺钉固定的。固定架（anchor) 被用作缝合的附件使用。
[0004] 金属、陶瓷和高分子材料骨固定装置不是没有问题的。医用金属材料主要有不锈 钢、钴、铬、镍基合金、钛合金，以及贵金属金、钼等。其最大的优点：强度高，工艺成熟，成本 较低，方便改变形状以适应骨的外形轮廓，而且易于保存。但其也存在显著的缺陷：金属材 料与骨组织的机械相容性和组织相容性差，机械性能的不匹配将导致应力分布不均匀，会 使植入体与骨产生相对运动引起松动和脱位，易造成骨质疏松、骨吸收或骨萎缩且又易出 现二次骨折；组织相容性差，缺乏足够的机械应力刺激易导致初期骨愈合延迟。金属内固定 物比如金属钉和骨螺钉通常在使用后需经二次手术取出，再次给病人造成巨大的痛苦。对 病人造成二次创伤同时也使得被修复骨支撑力减弱。
[0005] 无机非金属材料主要是一系列磷酸钙基生物陶瓷（包括α -磷酸三钙、β -磷酸 三钙、磷酸氧四钙等）、羟基磷灰石（HA)、生物玻璃和硅灰石等。生物医用的无机非金属材 料具有优异的生物活性，但存在脆性大和耐磨性差的缺陷。
[0006] 医用高分子材料又分为天然高分子材料和合成高分子材料两种，其中天然高分子 材料主要有多糖类和蛋白质两大类，常用的有：壳聚糖和胶原蛋白；合成高分子材料按主 链结构特征分为聚酯类、聚酸酐类、聚酰胺类、聚磷酯类等，常用的有聚乙交酯（聚羟基乙 酸，polyglycolicacid，PGA)、聚丙交酯（聚乳酸，polylactic acid, PLA)、聚-β -轻丁酸 (poly-0-hydroxybutyrate，ΡΗΒ)及它们的共聚物和复合物等，一般都为线性聚合物。高 分子材料有着金属材料和无机非金属材料不可比拟的柔韧性。自1965年始，人们已经尝试 用可降解高分子材料代替传统的金属材料作骨折内固定装置。随着可降解内固定物应用于 骨折治疗，临床已显示出明显的优越性，其特点主要表现在：操作简单，具有植骨及诱导成 骨作用，当材料降解失去强度的同时，应力逐渐转移至愈合的骨组织，避免了应力遮挡。无 金属的腐蚀反应，不干扰放射影像。内固定材料可降解物被组织吸收，无需第二次手术，减 少患者痛苦，总体费用低；无明显排异反应及感染，愈合相对较快。但在应用过程中，也出现 了一些缺点，比如固定件的机械强度低，生物活性差，易磨损，储存困难，降解速率不可控， 完全吸收时间过长，且存在断裂问题，术后需要牢靠有效的外固定，如石膏外固定，时间也 相对较长。对某些部位不适合，如张力较大的部位，其治疗骨折适应症有限，主要包括关节 内骨折，松质骨骨折，管状骨骨折，截骨术，关节融合术等。
[0007] 美国专利No. 4, 539, 981涉及一种可吸收内骨固定装置。该装置由特性粘度4. 5 以上、分子量非常高的L-丙交酯聚合物制成。该聚合物含有低于2%未反应的单体，并在选 择的单体与催化剂比和温度条件下聚合。该装置可被人体吸收，并在骨愈合后无需取出。
[0008] 欧洲专利申请No. 0, 266, 146A2涉及一种可吸收抗断裂骨板，该骨板有助于内固 定，并由可被人体吸收的材料（例如，如美国专利4, 539, 981中公开的聚丙交酯聚合物）制 成。
[0009] 美国专利No. 4, 655, 777涉及一种制备生物可降解假体的方法，及其在骨板和整 形外科装置中的应用，其中该假体由以可吸收纤维加强的生物可降解聚合物的复合体制 成，所述纤维包括陶瓷粉末，0-TCP，CaAl，生物可降解玻璃，CMP，尤其是磷酸钙纤维。该发 明旨在组合陶瓷材料和聚合物材料两者的优点，同时消除两者的缺陷（脆性和强度）。
[0010] 美国专利No. 5, 108, 755公开生物可降解复合体，适于用作可植入医疗器械的构 建材料。该复合体由生物可降解基材（例如聚原酸酯）和生物可降解加强材料（例如偏磷 酸钙钠（CSM)纤维制成。该发明旨在平衡复合体的强度和生物降解性。
[0011] 美国专利No. 7378144B2涉及一种取向的聚合物可植入装置及其制备方法，所述 装置包括可植入组织或骨固定装置。由于聚合物取向程度与物理性质（例如强度，弹性等） 相关，通过提供较高程度的聚合物取向，该发明实现较高的强度。
[0012] 上述专利或申请都是以线型可降解高分子材料尤其是聚乳酸或其共聚物为材料 或将这些材料进一步加工，比如取向以增强材料的力学性能，来制备可降解骨钉，骨螺钉， 骨板等固定件。主要问题是以这些材料制备的骨钉骨板等强度不够，容易断裂，降解时间过 长等。
[0013] 为了弥补上述骨损伤固定系统的不足，开发具有优异生物相容性，高机械强度，和 降解可控的骨损伤固定系统势在必行。


【发明内容】

[0014] 本发明的目的是设计一套用于固定修复骨折和骨损伤的可降解医疗器械，包括骨 钉，骨螺钉，骨板，固定架，以及其利记博彩app。其中用于制备骨修复系统的材料是交联型可降 解高分子（聚合物）材料，其具有三维交联网络结构，故其具有比线性高分子材料（比如， 聚乳酸）更高的机械强度和韧性，容易储存，且可避免断裂，保证骨创伤部位在愈合初期的 稳定性。此外，由于聚合物的单体组分和比例可调，使得材料具有可控的降解速率，可与骨 组织修复的速率相匹配，避免愈合后期应力遮挡导致延迟性骨折，利于骨组织的修复与重 建，加快其临床愈合，并且能够根据不同部位、不同产品的需求来控制调节骨科产品的降解 速率。
[0015] 本发明的骨折和骨损伤固定件可以设计成目前标准的金属或者高分子材料制作 的骨科固定件，在此基础上设计出不同的结构，而且本发明制备这些固定件的材料是交联 型可降解高分子材料。
[0016] 具体而言，本发明涉及一种骨损伤修复固定器械，其特征在于所述器械采用交联 型生物可降解高分子材料，所述高分子材料为一种单体的均聚物，多种单体的共聚物，或 2?3种所述均聚物、共聚物的共混物，具有三维交联网络结构。
[0017] 根据本发明，制备所述交联型可降解高分子材料的单体为左旋乳酸、右旋乳酸、丙 交酯、ε -己内酯、水杨酸、碳酸酯、氨基酸及其衍生物。
[0018] 根据本发明，所述共聚单体的比例在95:5-50:50之间。
[0019] 本发明还涉及一种骨钉，其具有上述骨损伤修复固定器械的特征。
[0020] 本发明还涉及一种骨螺钉，包括钉帽、螺杆、螺纹和顶尖，其具有上述骨损伤修复 固定器械的特征。
[0021] 本发明还涉及一种骨板或固定架，包括本体及在本体上设置的固定孔，其具有上 述骨损伤修复固定器械的特征。
[0022] 本发明还涉及一种上述骨损伤修复固定器械的制备方法，包括在成型加工前、成 型加工中或成型加工后，进行交联处理。
[0023] 根据本发明，所述成型加工采用注塑成型、注塑-激光切割成型、热压-激光切割 成型、挤出成型或挤出-激光切割成型。
[0024] 根据本发明，所述交联处理采用紫外交联、热反应交联、化学反应交联和/或物理 交联。
[0025] 根据本发明，通过在所述高分子材料末端基引入可交联基团，利用紫外交联或热 反应交联的方式，形成三维网状交联共聚物。
[0026] 根据本发明，所述可交联基团为含有双键的甲基丙烯酸、含有双键的丙烯酸、蒽 (anthracene)、肉桂酸或香豆素（coumarin)。
[0027] 根据本发明，所述高分子材料中加入交联剂，交联剂与所述高分子材料末端基发 生化学反应，经过加热，形成三维网状交联共聚物。
[0028] 根据本发明，所述交联剂是多手臂的，例如，由2臂线型、3臂或4臂星形预聚体，优 选3臂或4臂星形预聚体，经交联处理而成，末端基含有活性基团，例如异氰酸酯、环氧基团 等。
[0029] 根据本发明，所述交联剂是多手臂的，末端基含有不饱和烯烃的可交联基团，自身 能发生交联反应形成三维网状结构，通过加热或紫外灯照射，与所述高分子材料形成半互 穿网络结构。
[0030] 根据本发明，将可降解高分子材料形成的所述固定器械进行辐射交联，而辐射交 联选自电子束交联和伽马射线交联。
[0031] 根据本发明，所述可降解高分子材料中加入少量，例如，0. 5-5. 0%的三烯丙基异氰 脲酸酯或者三甲基烯丙基异氰脲酸酯（TMAIC)以促进交联反应。
[0032] 根据本发明，在所述成型加工时，对聚合物熔体施加取向力，使所述高分子材料分 子取向，使得交联型聚合物拥有更高的力学性能。
[0033] 根据本发明，在所述加工成型后对所述固定器械加温拉伸使所述高分子材料分子 取向，所加温度在聚合物的玻璃化转变温度和熔点之间。
[0034] 根据本发明，所述可降解高分子材料包括左旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、 聚ε -己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮、聚氨基酸衍生碳酸酯、聚原酸酯可降 解高分子材料中的一种，上述任何两种或三种可降解高分子材料的共混物，上述可降解高 分子材料的合成单体与少量第二单体的共聚物。所述可降解材料之间的共聚方式包括但不 限于接枝共聚、嵌段共聚和无规共聚等。三种共聚方式的单体都包括但不仅限于左旋乳酸、 右旋乳酸、羟基乙酸（乙醇酸）、ε -己内酯、水杨酸、碳酸酯、氨基酸及其衍生物等中的两种 或两种以上。所述高分子材料的分子量在5, 000到120万之间，特性粘度在0. 1到9. Odl/ g之间。
[0035] 根据本发明，在合成线型或星形可降解聚合物时，通常会加入引发剂和催化剂。由 含有两个羟基的引发剂合成线型预聚体，而由含有三个或四个羟基的引发剂合成星形预聚 体。所述引发剂包括但不限于含有两个羟基的引发剂，如乙二醇，1，4- 丁二醇，正十烷二 醇，三丙二醇，三乙二醇，三乙二醇二甲基丙烯酸酯，三乙二醇二甲醚，三乙二醇单-11-巯 基i^一烷基醚，三乙二醇单丁醚，三乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯，分子量为100-10,000的 聚乙二醇（PEG)，分子量为100-10, 000的聚四氢呋喃二醇（pTHF)，分子量为100-10, 000的 聚己内酯二醇（PCL)等；含有三个羟基的引发剂，如聚己内酯三醇（分子量300,900)，三羟 基聚氧化丙烯醚，1，2, 3-庚三醇，1，2, 6-己三醇，三羟甲基丙烷，3-甲基-1，3, 5-戊三醇； 含有四个羟基的引发剂，如季戊四醇，1，2, 7, 8-辛烷四醇，丙氧化季戊四醇，双季戊四醇。所 述催化剂包括但不限于辛酸亚锡和二月桂酸二丁基锡。催化剂的含量在万分之一到千分之 五之间，最好在万分之一到千分之一之间。
[0036] 在可降解高分子材料末端基引入可交联基团的情况下，通过引发剂和第二单体的 相对含量可控制星形（聚乳酸共聚物）预聚体的数均分子量，并将数均分子量控制在5, 000 到10万之间，最好在5, 000和5万之间，然后引入可交联活性基团。
[0037] 合成的可降解高分子材料的降解速率由第一单体和第二单体的相对比率决定，第 二单体在5-50%之间。
[0038] 可降解高分子材料的合成方法包括但不限于开环聚合法、直接缩聚法等。开环聚 合是环状单体在引发剂或催化剂作用下开环后聚合；缩聚法是指双官能团或多官能团单体 之间通过重复的缩合反应生成高分子的反应，包括熔融缩聚、溶液缩聚、界面缩聚、固相缩 聚等。
[0039] 有关交联型聚合物和交联剂的制备，可参见2013年2月28日提交的专利申请号 201310064472. 9、发明名称"改性聚乳酸可降解支架及其制备方法"，2012年10月9日提交 的专利申请号201210380863. 7、发明名称"生物可降解的交联型聚合物及其制备方法"，以 及2012年10月9日提交的专利申请号201210380316. 9、发明名称"可降解的血管支架及 其制备方法"。上述这些申请在此引作参考，其
【发明内容】
全部并入本申请。
[0040] 如图1所示，用于骨折和骨损伤修复固定作用的骨螺钉由钉帽，螺杆，螺纹和钉尖 组成。骨螺钉的形状和大小可以参照AISF关于骨螺钉的标准或者做适度的更改。
[0041] 表1.骨螺钉的尺寸
[0042]

【权利要求】
1. 一种骨损伤修复固定器械，其特征在于所述器械采用交联型生物可降解高分子材 料，所述高分子材料为一种单体的均聚物、多种单体的共聚物、或2?3种所述均聚物、共聚 物的共混物，具有三维交联网络结构。
2. 如权利要求1所述的固定器械，其特征在于制备所述交联型可降解高分子材料的单 体材料为左旋乳酸、右旋乳酸、丙交酯、e -己内酯、水杨酸、碳酸酯、氨基酸及其衍生物。
3. 如权利要求1所述的固定器械，其特征在于所述共聚单体的比例在95:5-50:50之间。
4. 一种骨钉，其特征在于具有如权利要求1?3任一项所述的特征。
5. -种骨螺钉，包括钉帽、螺杆、螺纹和顶尖，其特征在于还具有如权利要求1?3任一 项所述的特征。
6. -种骨板或固定架，包括本体及在本体上设置的固定孔，其特征在于还具有如权利 要求1?3任一项所述的特征。
7. -种如权利要求1所述的骨损伤修复固定器械的制备方法，其特征在于在成型加工 前、成型加工中或成型加工后，进行交联处理。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述成型加工采用注塑成型、注塑-激光 切割成型、热压-激光切割成型、挤出成型或挤出-激光切割成型。
9. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述交联处理采用紫外交联、热反应交 联、化学反应交联和/或物理交联。
10. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于通过在所述高分子材料末端基引入可 交联基团，利用紫外交联或热反应交联的方式，形成三维网状交联共聚物。
11. 如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述可交联基团为含有双键的甲基丙 烯酸，含有双键的丙烯酸，蒽，肉桂酸或香豆素。
12. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于在所述高分子材料中加入交联剂，交联 剂与所述高分子材料末端基发生化学反应，经过加热，形成三维网状交联共聚物。
13. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述交联剂是多手臂的，末端基含有 活性基团。
14. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述交联剂是多手臂的，末端基含有 不饱和烯烃的可交联基团，自身能发生交联反应形成三维网状结构，通过加热或紫外灯照 射，与所述高分子材料形成半互穿网络结构。
15. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于将可降解高分子材料形成的所述固定 器械进行辐射交联，辐射交联选自电子束交联和伽马射线交联。
16. 如权利要求15所述的制备方法，其特征在于在所述可降解高分子材料中加入三烯 丙基异氰脲酸酯或者三甲基烯丙基异氰脲酸酯以促进交联反应。
17. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述共聚单体的比例在95:5-50:50之 间。
18. 如权利要求7?16任一项所述的制备方法，其特征在于在所述成型加工时，对聚合 物熔体施加取向力，使所述高分子材料分子取向。
19. 如权利要求7?16任一项所述的制备方法，其特征在于在所述加工成型后对所述 固定器械加温拉伸使所述高分子材料分子取向，所加温度在聚合物的玻璃化转变温度和熔 点之间。
【文档编号】A61L31/06GK104511056SQ201310446620
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年9月26日 优先权日:2013年9月26日
【发明者】姜洪焱, 康亚红, 侯娟, 汪璟, 罗七一 申请人:上海微创医疗器械（集团）有限公司