7-（3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基）-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合 ...的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供了一类具有抗菌活性的喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗菌药物组合物。更具体的讲，本发明涉及的喹诺酮羧酸类化合物，其7-位取代基为3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基，1-位取代基为(1R,2S)-2-氟环丙基，其与现有上市的新氟喹诺酮类抗菌药物（如莫西沙星，吉米沙星）相比，具有更加优越的抗临床重要致病菌（如MRSA、MRSE）活性。
【专利说明】7- (3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1 - [ (1R, 2S) -2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化学领域，涉及具有抗革兰阳性耐药菌活性的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法，以及含有它们的抗菌药物组合物；具体地说，涉及7-[3-氨甲基-4-(烷氧亚胺基)-吡咯烷-1-基]-1-[(IR，2S)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]自1962年萘啶酸(J Med Chem, 1962,5:1063)问世以来，喹诺酮(包括萘啶酮)类药物已发展成为目前仅次于头孢菌素的一类广谱、高效、低毒性的抗感染化疗药物(中国医药工业杂志，2010，41:456)。由于广泛使用及不合理用药，细菌对这类药物的耐药性迅速增加，尤其是革兰阳性菌中的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表葡菌(MRSE)Jf万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)以及革兰阴性菌中的铜绿假单胞菌感染的不断出现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一。人们迫切需要寻找到对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌药，以对付这些日益增多的耐药菌感染。
[0003]1989年日本学者公开了 1-位具有(IR，2S)-2-氟环丙基和8-位具有氯原子取代的氟喹诺酮类化合物的合成与生物活性(EP: 341493A/1989; JP: 06305996A/1994; CN: 1062906A/1992;J Med Chem, 1994，37，3344)，这类化合物普遍具有广谱抗菌活性，其缺点是存在潜在的光毒性。
[0004]1994年韩国学者公开了 7-位具有3_氨甲基_4_烷氧亚胺基_1_吡咯烷基的氟喹诺酮类化合物的合成与生物活性(KR: 13604/1994 ；KR:39915/1994 ；KR:39930/1994 ；CN: 1114959A/1996)，其中的优秀代表是已经开发成功并被FDA批准在美国上市的吉米沙星(gemifloxacin)，它除了具有广谱活性外，其突出优点是对肺炎链球菌的活性优于已上市的其他喹诺酮类抗菌药，它的缺点是对临床上常见的金葡菌(包括日益增多的MRSA)活性不强，从而限制了它在临床上的应用范围。
[0005]
【权利要求】
1.式(I)所示化合物及其药用盐、水合物:
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物及其药用盐、水合物，其特征在于，其化合物为: 1-[(IR, 2S)-2-氟环丙基]-6_氟-7-[3-氨甲基_4_ (甲氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-1, 4- 二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟环丙基]-6_氟-7-[3-氨甲基_4_ (乙氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-1, 4- 二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸 1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-6-氟-7-[3-氨甲基_4_ (苄氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-1, 4- 二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟环丙基]-6_氟-7-[3-氨甲基_4_ (甲氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-1, 4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟环丙基]_6_氟-7-[3-氨甲基-4-(乙氧亚胺基)-批咯烷-1-基)]-1, 4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟环丙基]_6_氟-7-[3-氨甲基-4-(节氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-1, 4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟环丙基]-6_氟-7-[3-氨甲基_4_ (甲氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 1- [ (IR, 2S) -2-氟环丙基]-6-氟-7- [3-氨甲基_4_(乙氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟环丙基]_6_氟-7-[3-氨甲基-4-(节氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[(IR, 2S)-2-氟环丙基]-6_氟-7-[3-氨甲基_4_ (甲氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-氯-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟环丙基]_6_氟-7-[3-氨甲基-4-(乙氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-氯-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 1-[ (IR, 2S) -2-氟环丙基]_6_氟-7-[3-氨甲基-4-(节氧亚胺基)-吡咯烷-1-基)]-8-氯-1，4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
3.一种制备权利要求1或2所述式(I)化合物及其药用盐、水合物的方法，其特征在于，其包括如下步骤:在非质子偶极溶剂中加入缚酸剂，于室温到100°c，式(II)化合物和式(III)化合物进行缩合反应0.5~10小时，得式(I)化合物。
4.一种制备权利要求1或2所述式(I)化合物及其药用盐、水合物的方法，其特征在于，其包括如下步骤: 1)在非质子偶极溶剂中加入缚酸剂，于O~150°C下式(IV)化合物与式(III)化合物进行缩合反应I~6小时,得式(V)化合物，
5.根据权利要求3和4所述式(I)所示化合物及其药用盐、水合物的制备方法，其特征在于，所述的非质子偶极溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈；所述的缚酸剂选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾；所述的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；所述的质子溶剂选自水、醇或醇-水混合溶剂。
6.含有权利要求1或2所述式(I)所示化合物及其药用盐、水合物的用于胃肠道或非胃肠道给药的抗菌药物组合物。
7.根据权利要求6所述的抗菌药物组合物，其特征在于，该组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、栓剂、霜剂、滴剂或贴剂。
8.根据权利要求6所述的抗菌药物组合物，其特征在于，所述片剂为糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂或缓释片剂；所述胶囊剂为硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂；所述粉针剂为冻干粉针剂。
9.用于制备权利要求1所述式(I)化合物的中间体，其为式(III)所示化合物或其与盐酸、甲磺酸形成的盐 亂
HE
RON(KI)其中， R的定义同权利要求1。
【文档编号】A61K31/4375GK103483315SQ201310428280
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月18日 优先权日:2013年9月18日
【发明者】刘明亮, 郭慧元, 黄举, 魏增泉, 贾雪冬, 吴金韦, 张婷婷, 王哲 申请人:浙江司太立制药股份有限公司, 中国医学科学院医药生物技术研究所