一种阿加曲班注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿加曲班注射液及其制备方法，属于药物制剂【技术领域】，该阿加曲班注射液，每1000ml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475~0.525g，山梨醇50~60g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为5.0~6.0。本发明的阿加曲班注射液组分简单，有效降低了外源组分的加入引起热源增加的风险，在加入阿加曲班之前用针用活性炭吸附后热源能完全，本发明注射液的药液稳定性高，由中试样品的加速试验结果可知，本发明制备的阿加曲班注射液在加速条件下，其外观性状、pH值、可见异物、有关物质和含量均符合现有规定，阿加曲班含量随时间的增长未见明显变化，注射液的稳定性较好。
【专利说明】—种阿加曲班注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种阿加曲班注射液及其制备方法，属于药物制剂【技术领域】。
【背景技术】
[0002]阿加曲班(Argatroban)，化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-{(2S) _2_[ (3RS) _3_ 甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰氨基]-5-胍基戊酰基}哌啶-2-甲酸一水合物，分子量为526.65。阿加曲班是一种高活性、高选择性的凝血酶抑制剂，其抗凝血作用不依赖体内的抗凝血酶，而是直接与血液中游离的凝血酶结合并使其灭活；另外由于阿加曲班分子量较小，可以直接进入血栓内部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，间接抑制凝血酶的产生，因此极低浓度的阿加曲班即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应。由于阿加曲班能大大降低血浆中凝血 酶-抗凝血酶复合物的水平，有效改善患者的高凝状态，因此在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果。
[0003]水溶性较差是制备阿加曲班注射液的一大难题。目前美国上市的阿加曲班注射液处方为每瓶含阿加曲班250mg，D-山梨醇750mg和无水乙醇lOOOmg。日本上市处方为每瓶含阿加曲班IOmg,无水乙醇300mg和甘油900mg。这两种处方均通过加入有机溶剂增加阿加曲班的溶解度，但是有机溶剂的引入同时也增加了用药风险和生产难度,生产成本高,产品质量难以控制。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种阿加曲班注射液，该阿加曲班注射液组分简单，配伍合理，稳定性好，保质期长，阿加曲班含量最佳，疗效效果好。
[0005]本发明的另一个目的是提供一种阿加曲班注射液的制备方法，该方法操作简单，生产成本低，产品质量易于控制。
[0006]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种阿加曲班注射液，每IOOOml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475^0.525g,山梨醇5(T60g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为5.0-6.0。
[0007]作为优选，每IOOOml注射液中含阿加曲班0.5g,山梨醇54g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的PH值为6.0。
[0008]作为优选，用于调节阿加曲班注射液pH的pH调节剂为0.lmol/L的氢氧化钠或盐酸。
[0009]一种权利要求阿加曲班注射液的制备方法，所述方法包括下列步骤:
(1)称取处方量的山梨醇，加入约占总量80%的注射用水，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10%的针用活性炭，搅拌吸附2(T30min，脱炭过滤，获得滤液；
(2)将滤液加热至不低于80°C，保温若干时间，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节PH值为5.0~6.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量计含量控制在98.0-102.0% ；(3)用0.22 μ m的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121°C水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。
[0010]本发明的有益效果是: (1)注射液组分简单，有效降低了外源组分的加入引起热源增加的风险，在加入阿加曲班之前用针用活性炭吸附后热源能完全，本发明注射液的药液稳定性高，由中试样品的加速试验结果可知，本发明制备的阿加曲班注射液在加速条件下，其外观性状、PH值、可见异物、有关物质和含量均符合现有规定，阿加曲班含量随时间的增长未见明显变化，这表明本发明注射液的稳定性较好；
(2)本发明的制备方法步骤简单，便于规模化生产操作，所述生产设备及原辅料较少，生产过程损失大大降低。
【具体实施方式】
[0011]下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
[0012]阿加曲班注射液中阿加曲班含量的检测采用高效液相色谱法(参照中国药典2010年版二部附录V D)。
[0013]色谱条件与系统适用性试验:用氰基硅烷键合硅胶为填充剂(250 X 4.6mm, 5 μ m)；以甲醇-水-10%四丁基氢氧化铵-磷酸(700:300:13:0.68)，用氨溶液(I — 20)调节pH值至6.5为流动相；检测波长为257nm，柱温为40°C ;取阿加曲班对照品溶液20 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图，调整流速使阿加曲班保留时间为6~10min，理论塔板数按阿加曲班峰计算不低于2000。
[0014]测定法:精密量取本品溶液2ml，置IOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品适量，精密称定，加流动相制成每Iml中约含阿加曲班0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
[0015]实施例1:
一种阿加曲班注射液，每IOOOml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475g,山梨醇50g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为5.0。
[0016]以制备IOOOml上述阿加曲班注射液为例，其制备方法包括下列步骤:
(1)称取50g山梨醇，加入800ml的注射用水，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10%的针用活性炭，搅拌吸附20min，脱炭过滤，获得滤液；
(2)将滤液加热至80°C，保温lOmin，加入0.475g阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节pH值为5.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量计含量控制在约98.0% ；
(3)用0.22 μ m的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121°C水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。
[0017]实施例2:
一种阿加曲班注射液，每IOOOml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.525g,山梨醇60g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为6.0。
[0018]以制备IOOOml上述阿加曲班注射液为例，其制备方法包括下列步骤:
(I)称取60g山梨醇，加入800ml的注射用水，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10%的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液；
(2)将滤液加热至90°C，保温lOmin，加入0.525g阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节pH值为6.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量计含量控制在约102.0% ；
(3)用0.22 μ m的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121°C水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。
[0019]实施例3:
一种阿加曲班注射液，每IOOOml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.5g,山梨醇54g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为6.0。
[0020]以制备IOOOml上述阿加曲班注射液为例，其制备方法包括下列步骤:
(1)称取54g山梨醇，加入800ml的注射用水，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10%的针用活性炭，搅拌吸附25min，脱炭过滤，获得滤液；
(2)将滤液加热至不低于85°C，保温lOmin，加入0.5g阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节PH值为6.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量计含量控制在约100.0% ；
(3)用0.22 μ m的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121°C水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。
[0021]取本发明实施例广3制备的阿加曲班注射液，分别置于40°C ±2°C，相对湿度75%±5%的调节下进行加速试验，分别与O、1、2、3和6个月末取样，分别观察其外观性状、可见异物、PH值、有关物质和含量，试验结果见表1。
[0022]表1实施例1-3制备的阿加曲班注射液加速试验考察结果
【权利要求】
1.一种阿加曲班注射液，其特征在于:每IOOOml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475~0.525g，山梨醇5(T60g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为5.0~6.0。
2.根据权利要求1所述的一种阿加曲班注射液,其特征在于:每IOOOml注射液中含阿加曲班0.5g，山梨醇54g，余量为注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值为6.0。
3.根据权利要求1所述的一种阿加曲班注射液，其特征在于:用于调节阿加曲班注射液pH的pH调节剂为0.lmol/L的氢氧化钠或盐酸。
4.一种权利要求1至3任意一项所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于:所述方法包括下列步骤: (1)称取处方量的山梨醇，加入约占总量80%的注射用水，搅拌溶解，然后按质量体积比加入0.10%的针用活性炭，搅拌吸附2(T30min，脱炭过滤，获得滤液； (2)将滤液加热至不低于80°C，保温若干时间，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节PH值为5.0~6.0，取样进行中间体检测，依据检测结果，补加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量计含量控制在98.0-102.0% ； (3)用0.22 μ m的微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121°C水浴灭菌15min，灯检，包装、贮存。.
【文档编号】A61K9/08GK103463614SQ201310419357
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2013年9月16日
【发明者】崔友, 李伟, 陈志勇, 王恒彩 申请人:浙江天瑞药业有限公司