胆汁酸类化合物、中间体及其制备方法和应用的利记博彩app【专利摘要】本发明公开了胆汁酸类化合物、中间体及其制备方法和应用。本发明提供了一种如式A所示的胆汁酸类化合物，本发明的18F标记胆汁酸类化合物A作为正电子发射断层显像剂应用时，具有良好的体内和体外稳定性，PET显像时未见脱氟显像，且具有较快的体内清除速度，在肝功能显像、生理学和病理学研究以及消化系统疾病的诊断特别是肝癌和结肠癌的诊断有巨大的应用潜力。【专利说明】胆汁酸类化合物、中间体及其制备方法和应用【
技术领域：
】[0001]本发明涉及放射显像领域，尤其涉及一种胆汁酸类化合物、中间体及其制备方法和应用。【
背景技术：
】[0002]原发性肝癌(简称肝癌)在全球癌症发病率中居第5位,死亡率居第3位。在我国，肝癌年死亡率占肿瘤死亡率的第二位(SiegelAB,CohenEI,OceanA,etal.PhaseIITrialEvaluatingtheClinicalandBiologicEffectsofBevacizumabinUnresectableHepatocellularCarcinoma.JClinOncol.2008;26:2992-2998)。肝癌的组织学类型有肝细胞癌(占91.5%)、胆管细胞癌及混合性肝癌(李林法，张敏鸣等.肿瘤靶向分子影像.北京:科学出版社，2006，246-247)。肝癌起病比较隐匿，早期缺乏特异的临床表现，多数患者在确诊时已达局部晚期或发生远处转移，不可手术切除。即使可以手术切除的肝癌，两年复发率高达50%(陈万清，邹小农，张思维.中国肝癌死亡率地理分存分析[J].实用肿瘤学杂志，2008，3(22):201-203)。因此，及早发现和诊断肝癌对患者的治疗和预防具有重要意义。[0003]正电子发射型电子计算机断层显像(PET)具有灵敏度高、分辨率高、特异性强等特点(李林法，张敏鸣等.肿瘤靶向分子影像.北京:科学出版社，2006，204)，目前已经普遍应用于肿瘤的早期诊断和术后评价，具有极大的研究价值和市场需要。氟_18[18F]具有优良的核性质和化学性质，是PET探针的优选核素，已广泛用于各类PET分子的标记。[0004]目前，最常用的PET分子探针为氟代脱氧葡萄糖([18F]FDG)，但是，对于肝癌的诊断，其灵敏度较低。对于分化好的肝细胞癌PET显像无18F-FDG积聚，使PET显像呈阴性或SUV不高，出现假阴性结果·(李林法，张敏鸣等.肿瘤靶向分子影像.北京:科学出版社，2006，246-247)。因此，寻找一种特异性更高、能精确评价肝癌发展的各个阶段的PET分子显像剂，将不仅有利于肝癌的早期以及分期诊断，而且对于疗效的评价也意义重大。[0005]胆汁酸是人体内的一种天然物质，能被肝脏受体特异性识别，因而在肝胆疾病的诊断和治疗中成为首选的靶分子。一些研究者发现，对结构改造后的胆酸依然能够被胆酸运输系统识别，尤其是在胆酸的3位和24位进行结构修饰(Kagedahl,M.;Swaan,P.ff.;Redemann,C.T.Pharm.Res.1997,14,176.Stephen,Z.F.;Yurrrachek,E.C.;Sharit,R.Biochem.Pharmacol.1992，43，1969)。因此，对胆汁酸类的化合物进行标记18F放射性标记，寻找一条适合合成和标记的路线，或能开发出一种性能优异的新型肝癌PET显像探针是本领域技术人员一直希望解决的技术问题。由于胆汁酸会经历肝肠循环，在肝功能显像方面也会有较大的应用潜能。同时，由于某些胆汁酸(如牛磺石胆酸、石胆酸等)是G蛋白耦联受体(TGR5)生理水平的膜受体，研究发现TGR5在结肠癌细胞中过量表达。因此，该类PET显像探针在结肠癌相关疾病的诊断和预后评价中也会有一定的价值。而以上相关的研究国内外均鲜有报道，使得这一发明具有很好的创新性和较好应用价值。【
发明内容】[0006]本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有的18F放射性标记化合物不适于肝癌细胞的诊断、灵敏度低的缺陷，提供了一种胆汁酸类化合物，特别是18F标记胆汁酸类化合物、中间体及其制备方法和应用。[0007]本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的:[0008]本发明提供了一种如式A所示的胆汁酸类化合物，[0009]【权利要求】1.一种如式A所示的胆汁酸类化合物，2.如权利要求1所述的胆汁酸类化合物，其特征在于，所述的F为18F。3.如权利要求1所述的胆汁酸类化合物，其特征在于，所述的C1~Cltl的直链亚烷基为如下基团:4.如权利要求3所述的胆汁酸类化合物，其特征在于，nl为1、2或3。5.如权利要求1所述的胆汁酸类化合物，其特征在于，n2为2或3。6.如权利要求1所述的胆汁酸类化合物，其特征在于，所述的C6~Cltl亚芳基为7.如权利要求1所述的胆汁酸类化合物，其特征在于，所述的C6~Cltl亚芳基-C1~C4亚烷基为如下基团:8.如权利要求1所述的胆汁酸类化合物，其特征在于，所述的C1~C6亚烷基-C6~Cki亚芳基-C1~C4亚烷基为如下任一基团:9.如权利要求1所述的胆汁酸类化合物，其特征在于，所述的C5~C7亚环烷基为如下基团:10.如权利要求1所述的胆汁酸类化合物，其特征在于，所述的A为，H2Al:当R1=-H,R2=-aOH,R3=-aOH,11.如权利要求1~10中任一项所述的胆汁酸类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤:溶剂中，在Cu(I)的催化下，将化合物B与化合物D进行叠氮与端位炔基的Huisgenl,3-偶极环加成反应，即可；12.一种化合物B，13.如权利要求12所述的化合物B，其特征在于，化合物B为，14.一种如下所示的任一化合物C10-1、C10-2、C10-3、Cll-UCll-2、Cll-3、C12-1、C12-2或C12-3，15.一种如权利要求1~10中任一项所述的胆汁酸类化合物作为正电子发射断层显像剂的应用，其中化合物A中的F为18F。【文档编号】A61K101/02GK103570793SQ201310365746【公开日】2014年2月12日申请日期:2013年8月20日优先权日:2013年8月20日【发明者】张岚,贾丽娜,程登峰,江大卫,石洪成申请人:中国科学院上海应用物理研究所