万古霉素衍生物、制备方法及其应用的利记博彩app
【专利摘要】本发明公开了一种万古霉素衍生物、应用及其制备方法，万古霉素衍生物的制备方法，万古霉素及其类似物与通式为的化合物，在极性溶剂中与一种还原剂发生还原反应，得到的产物再经过水解制得，本发明在万古霉素衍生物和脂溶性修饰基团之间引入甘油酸部分，使化合物具备了氨基酸的易溶于水的特性，因此能够有效地增加化合物的水溶性和降低脂溶性，从而可以解决了脂溶性大的问题，降低了成药后在心血管方面的副作用；本发明提供的一组化合物大多对万古霉素敏感菌有不同程度的抑菌活性，其中脂肪长链和取代联苯衍生物具有优于万古霉素的抑菌活性，这对于治疗万古霉素耐受菌的感染有积极作用。
【专利说明】万古霉素衍生物、制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的是万古霉素衍生物及其制备方法。 技术背景
[0002] 自1940年青霉素应用于临床以来，抗生素的种类已达到几千种，在临床上常用的 亦有几百种。2006年全球畅销药500强中的抗感染药物数量已达77个，是19大类药物中 居于首位的药物。由于临床上的大规模使用抗生素，细菌逐渐进化出抗药性，使越来越多的 抗生素逐渐失效。
[0003] 万古霉素是由东方链霉菌（Streptomyces Oritentalis)菌株产生的一种糖肽类 抗生素。他在1958年被美国FDA批准用于临床，主要对革兰氏阳性菌有效，具有很强的杀 菌能力，曾被誉为是人类对抗细菌感染的最后一道防线。一直到上个世纪90年代，在近40 年的使用后，对万古霉素有抗药性的细菌才终于出现，引起了医学界的恐慌，使得发现和改 造抗生素的工作提到了一个非常急迫的日程上来。
[0004] 在对万古霉素的长期改造中，W09630401A1中Eli Lilly的科学家们发现在这类 化合物的多糖部分引入脂肪链或芳香链能够大大提高这类化合物的活性，甚至对耐药菌都 有非常好的抑制能力，其代表为Oritavancin，如下所式：
[0005]
【权利要求】
1. 一种如式（I)所示的万古霉素衍生物：
其中： Ri为-NHCHs或者-畑2 ; R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基； R3 为-(R) COORa 或-(S) COORa 或-(R/S) COORa ;其中 R3 为 H、C1-C20 焼基、C5-C12 芳基、C2-C12帰基或者C2-C12快基； R4 为氨、C1-C20 焼基、C5-C12 芳基、C2-C12 帰基、C2-C12 快基、（C1-C20 焼基）-R5、 (C1-C20焼基）-0-R5 ;其中R5为如下结构： a) 非取代巧-C12芳基或者单取代巧-C12芳基或者多取代巧-C12芳基，其中取代基独 立的为： (l) 轻基 (n)团素 (m) 硝基 (IV) 氨基 (V) C1-C20 焼基 b) 如下结构：
为-〇C (A2) 2-C (A2) 2-〇-或者-〇-C (A2) 2-〇-或者-C (A2) 2-〇-或者-C (A2) 2-N-或 者-"42)2- C (A2) 2-C (A2) 2-C (A2) 2-，其中A2独立地为氨或者C1-C20焼基 C)如下结构：
P为1-5,其中R7独立地为如下基团： (I)氨
(n)轻基 (ni)团素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基 d)如下结构
q为0-4,其中R7独立地为如下基团 (I)氨 (n)轻基 (ni)团素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基 r为1-5,但q+r不大于5 Z为W下情况： (I) 一个单键 (II) - (C1-C12)焼基-R8独立地为： (I) C5-C12 芳基 (II) C5-C12 杂芳基 (III) 1-5取代苯基，取代基独立地为： (a) 氨 (b) 轻基 (C)团素 (d) 硝基 (e) 氨基 (f) Cl-C20 焼基。
2. -种如式（I)所示的万古霉素衍生物：
其中： Ri为-NHCHs或者-畑2 ; R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基； R3 为-(R) COORa 或-(S) COORa 或-(R/S) COORa ;其中 R3 为 H、C1-C20 焼基、C5-C12 芳基、C2-C12帰基或者C2-C12快基； R4为C1-C20焼基。
3. -种如式（I)所示的万古霉素衍生物：
其中： Ri为-NHCHs或者-畑2 ; R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基； R3 为-(R) COORa 或-(S) COORa 或-(R/S) COORa ;其中 R3 为 H、C1-C20 焼基、C5-C12 芳基、C2-C12帰基或者C2-C12快基； R4为（C1-C20焼基）-R5,其中R5为如下结构：
P为1-5,其中R7独立地为如下基团： (I)氨 (n)轻基 (ni)团素 (IV)硝基 (vn)氨基 (VIII) C1-C20 焼基。
4. 一种如式（I)所示的万古霉素衍生物：
其中： Ri为-NHCHs或者-畑2 ; R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基； R3 为-(R) COORa 或-(S) COORa 或-(R/S) COORa ;其中 R3 为 H、C1-C20 焼基、C5-C12 芳基、C2-C12帰基或者C2-C12快基； R4为（C1-C20焼基）-R5,其中R5为如下结构：
q为0-4,其中R7独立地为如下基团 (I)氨 (n)轻基 (ni)团素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基 r为1-5,但q+r不大于5 Z为W下情况： (I) 一个单键 (II) - (C1-C12)焼基-
R8独立地为： (I) C5-C12 芳基 (II) C5-C12 杂芳基 (III) 1-5取代苯基，取代基独立地为： (a) 氨 (b) 轻基 (C)团素 (d) 硝基 (e) 氨基 (f) Cl-C20 焼基。
5. -种如式（I)所示的万古霉素衍生物：
其中： Ri为-NHCHs或者-畑2 ; R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基； R3 为-(R) COORa 或-(S) COORa 或-(R/S) COORa ;其中 Ra 为 H ; R4为（C1-C20焼基）-R5,其中R5为如下结构：
q为0-4,其中R7独立地为如下基团 (I)氨 (n)轻基 (ni)团素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基 r为1-5,但q+r不大于5 Z为W下情况：
(I) 一个单键 (II) - (C1-C12)焼基-R8独立地为： (I) C5-C12 芳基 (II) C5-C12 杂芳基 (III) 1-5取代苯基，取代基独立地为： (a) 氨 (b) 轻基 (C)团素 (d) 硝基 (e) 氨基 (f) Cl-C20 焼基。
6. -种如权利要求1-5任意一项所示的万古霉素衍生物的应用，其特征在于；使用含 有权利要求1中所述式（I)化合物或者其临床可接受盐的药物治疗革兰氏阳性菌或者耐万 古霉素菌感染。
7. -种如权利要求1-5任意一项所示的万古霉素衍生物的制备方法，其特征在于：万 古霉素及其类似物与通式为
的化合物，在极性溶剂中与一种还原剂发生还原反 应，得到的产物再经过水解制得，如果通式中R3为H，则还原后即得到产物； 所述的万古霉素及其类似物是如下式（II)的万古霉素、式（III)的去甲万古霉素、式 (IV)的4-表-万古霉素的氨基糖基万古霉素或者式（V)的4-表-万古霉素的氨基糖基去 甲万古霉素：
M为碱金属或者碱±金属； R3 为-(R)COORa 或-(S)COORa 或-(R/S)COORa，Ra 为 H，C1-C20 焼基，C5-C12 芳基， C2-C12帰基，或者C2-C12快基； R4 为氨，C1-C20 焼基，C5-C12 芳基，C2-C12 帰基，C2-C12 快基，（C1-C20 焼基）-R5， (C1-C20焼基）-0-R5, R5为W下所列结构： a) 非取代巧-C12芳基或者单取代巧-C12芳基或者多取代巧-C12芳基，其中取代基独 立的为： (l) 轻基 (n)团素 (m) 硝基 (IV) 氨基 (V) C1-C20 焼基 b) 如下结构：
为-〇C (A2) 2-C (A2) 2-〇-或者-〇-C (A2) 2-〇-或者-C (A2) 2-〇-或者-C (A2) 2-N-或 者-"42)2- C (A2) 2-C (A2) 2-C (A2) 2-，其中A2独立地为氨或者C1-C20焼基 C)如下结构：
P为1-5,其中R7独立地为如下基团： (I)氨 (n) 轻基 (ni)团素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基
d)如下结构：
q为0-4,其中R7独立地为如下基团 (I)氨 (n)轻基 (ni)团素 (IV) 硝基 (V) 氨基 (VI) C1-C20 焼基 r为1-5,但q+r不大于5 Z为W下情况： (I) 一个单键 (II) - (C1-C12)焼基-R8独立地为： (I) C5-C12 芳基 (II) C5-C12 杂芳基 (III) 1-5取代苯基，取代基独立地为： (a) 氨 (b) 轻基 (C)团素 (d) 硝基 (e) 氨基 (f) Cl-C20 焼基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂为甲醇、己醇、异丙 醇、叔了醇、N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲基己醜胺；温度为0-80度；还原剂为测氨化轴、 测氨化钟、测焼或者含有测焼的络合物，氯基测氨化轴、氯基测氨化钟、H己醜氧基测氨化 轴、H己醜氧基测氨化钟，万古霉素与还原剂的当量比为1:0. 8-5. 0。
【文档编号】A61P31/04GK104418941SQ201310361577
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月19日 优先权日:2013年8月19日
【发明者】葛敏 申请人:南京友杰医药科技有限公司