减少阿片样物质缓释口服剂型的醇诱导的剂量倾卸的方法

减少阿片样物质缓释口服剂型的醇诱导的剂量倾卸的方法
【专利摘要】本发明披露了阿片样物质，包括，但不限于氢吗啡酮和羟考酮缓释给药的方法，它们在与醇水溶液共同摄入方面表现出改善的特性。
【专利说明】减少阿片样物质缓释口服剂型的醇诱导的剂量倾卸的方法
[0001 ] 本申请是申请号为“ 200680049544.0 ”，发明名称为“减少阿片样物质缓释口服剂型的醇诱导的剂量倾卸的方法”的发明专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉参考
[0003]本申请请求35USC § 119 (e)下2005年10月31日提交的美国临时申请号US60/731, 995和2006年8月11日提交的美国临时申请号US60/837, 049的利益。
[0004]将美国临时申请号US60/731，995和美国临时申请号US60/837，049的内容完整地引入本文作为参考。
发明领域
[0005]本发明涉及阿片样物质，包括，但不限于氢吗啡酮和羟考酮的缓释给药方法，它们在与醇水溶液共同给药方面表现出改善的特性。
[0006]发明背景
[0007]阿片样物质缓释口服剂型的乙醇诱导的剂量倾卸(dumping)可能是服用这类口服剂型的患者的严重问题。
[0008]设计阿片样物质缓释口服剂型是为了在延长期限内对获自递送阿片样物质。通常开据一种阿片样物质缓释口服剂型的处方以便替代多种阿片样物质速释口服剂型。例如，对患者整天提供疼痛缓解的每天一次(qd)和每天两次(bid)阿片样物质缓释口服剂型存在需求。`
[0009]因此，包含在这类剂型，特别是每天一次阿片样物质缓释口服剂型中的阿片样物质的量明显高于传统上包括在速释阿片样物质剂型中的量。导致从这类阿片样物质缓释口服剂型中的剂量倾卸的任何情况均可能使得阿片类约药物超剂量，从而导致呼吸抑制且甚至可能导致死亡。
[0010]本
【发明者】认识到导致剂量倾卸(即速释)的已知方式在于因共同给予阿片样物质缓释口服剂型与醇水溶液，特别是乙醇水溶液造成的低速速率提高。各种醇类可以以不期望的高速率从阿片样物质缓释口服剂型中增加释放阿片样物质，甚至接近剂量倾卸/速释。
[0011]因此，需要研发阿片样物质缓释口服剂型和相关方法，它们不具有涉及醇诱导的剂量倾卸，尤其是乙醇诱导的剂量倾卸的现有技术中的问题。甚至更理想的是那些阿片样物质缓释口服剂型和相关方法是否为每天一次或每天两次阿片样物质缓释口服剂型和相关方法。
[0012]发明概述
[0013]本发明在一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含氢吗啡酮和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次氢吗啡酮缓释剂型；对患者共同给予每天一次氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；使氢吗啡酮从每天一次氢吗啡酮缓释剂型中释放；其中醇水溶液包含等于或大于约20%体积/体积的浓度的醇；并且其中在对患者共同给予每天一次氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与对患者给予每天一次氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.8: I。
[0014]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含氢吗啡酮和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次氢吗啡酮缓释剂型；对患者共同给予每天一次氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；使氢吗啡酮从每天一次氢吗啡酮缓释剂型中释放，其中所述醇水溶液包含等于或大于约20%体积/体积浓度的醇；并且其中在对个体患者共同给予每天一次氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与对患者给予每天一次氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约5: I。
[0015]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含氢吗啡酮和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次氢吗啡酮缓释剂型；对患者共同给予每天一次氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；使氢吗啡酮从每天一次氢吗啡酮缓释剂型中释放；其中正如通过如下测定的，每天一次氢吗啡酮缓释剂型使小或等于约80重量百分比剂量的氢吗啡酮从每天一次氢吗啡酮缓释剂型中释放:(a)使用包含测试介质的体外测试方法；和(b)在体外测试方法开始后约2小时期限内；并且其中所述测试介质包含含有等于或大于约20%体积/体积浓度的醇的醇水溶液。
[0016]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含氢吗啡酮和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型；对患者共同给予氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；使氢吗啡酮从氢吗啡酮缓释剂型中释放；其中醇水溶液包含等于或大于约20%体积/体积浓度的醇；并且其中在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与对患者给予所述剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.8: I。
[0017]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含氢吗啡酮和缓释制给药结构的氢吗啡酮缓释剂型；对患者共同给予氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；使氢吗啡酮从氢吗啡酮缓释剂型中释放；其中醇水溶液等于或大于约20%体积/体积浓度的醇；并且其中在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时`获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与在毒患者给予所述剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约5: I。
[0018]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含一定剂量的氢吗啡酮和缓释制给药结构的氢吗啡酮缓释剂型；对患者共同给予氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；使氢吗啡酮从氢吗啡酮缓释剂型中释放；其中正如通过如下测定的，氢吗啡酮缓释剂型使小约80重量百分比剂量的氢吗啡酮从氢吗啡酮缓释剂型中释放:(a)使用包含测试介质的体外测试方法；和(b)在体外测试方法开始后约2小时期限内；并且其中所述测试介质包含含有等于或大于约20%体积/体积浓度的醇的醇水溶液。
[0019]本发明在一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次阿片样物质缓释剂型；对患者共同给予每天一次阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；使阿片样物质从每天一次阿片样物质缓释剂型中释放；其中醇水溶液包含等于或大于约20%体积/体积的浓度的醇；并且其中在对患者共同给予每天一次阿片样物质缓释剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予每天一次阿片样物质缓释剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.8: 1。
[0020]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次阿片样物质缓释剂型；对患者共同给予每天一次阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；使阿片样物质从每天一次阿片样物质缓释剂型中释放，其中所述醇水溶液包含等于或大于约20%体积/体积浓度的醇；并且其中在对个体患者共同给予每天一次阿片样物质缓释剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予每天一次阿片样物质缓释剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约5: 1。
[0021]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次阿片样物质缓释剂型；对患者共同给予每天一次阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；使阿片样物质从每天一次阿片样物质缓释剂型中释放；其中正如通过如下测定的，每天一次阿片样物质缓释剂型使小或等于约80重量百分比剂量的阿片样物质从每天一次阿片样物质缓释剂型中释放:(a)使用包含测试介质的体外测试方法；和(b)在体外测试方法开始后约2小时期限内；并且其中所述测试介质包含含有等于或大于约20%体积/体积浓度的醇的醇水溶液。
[0022]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含阿片样物质和缓释给药结构的阿片样物质缓释剂型；对患者共同给予阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；使阿片样物质从阿片样物质缓释剂型中释放；其中醇水溶液包含等于或大于约20%体积/体积浓度的醇；并且其中在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予所述剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.8: 1。
[0023]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含阿片样物质和缓释制给药结构的阿片样物质缓释剂型；对患者共同给予阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；使阿片样物质从阿片样物质缓释剂型中释放；其中醇水溶液等于或大于约20%体积/体积浓度的醇；并且其中在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与在毒患者给予所述剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约5:1。
[0024]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含一定剂量的阿片样物质和缓释制给药结构的阿片样物质缓释剂型；对患者共同给予阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；使阿片样物质从阿片样物质缓释剂型中释放；其中正如通过如下测定的，阿片样物质缓释剂型使小约80重量百分比剂量的阿片样物质从阿片样物质缓释剂型中释放:(a)使用包含测试介质的体外测试方法；和(b)在体外测试方法开始后约2小时期限内；并且其中所述测试介质包含含有等于或大于约20%体积/体积浓度的醇的醇水溶液。
[0025]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含氢吗啡酮和提供每天一次的缓释给药结构的每天一次氢吗啡酮缓释剂型；对患者共同给予每天一次氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；使氢吗啡酮从每天一次氢吗啡酮缓释剂型中释放；其中所述醇水溶液包含等于或大于约20%体积/体积浓度的醇；并且其中达到在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与达到在对患者给予每天一次氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约 1.0。
[0026]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括提供包含氢吗啡酮和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型；对患者共同给予氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；使氢吗啡酮从氢吗啡酮缓释剂型中释放；其中所述醇水溶液包含等于或大于约20%体积/体积浓度的醇；并且其中达到在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与达到在对患者给予氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0。
[0027]本发明在一个方面中涉及一种方法，包括提供包含阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次阿片样物质缓释剂型；对患者共同给予每天一次阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；使阿片样物质从每天一次阿片样物质缓释剂型中释放；其中所述醇水溶液包含等于或大于约20%体积/体积的浓度醇；并且其中达到在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与达到在对患者给予每天一次阿片样物质缓释剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0。
[0028]本发明在另一个方面中涉及一种方法，包括:提供包含阿片样物质和缓释给药结构的阿片样物质缓释剂型；对患者共同给予阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；使阿片样物质从阿片样物质缓释剂型中释放；其中所述醇水溶液包含等于或大于约20%体积/体积浓度的醇；并且其中达到在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与达到在对患者给予阿片样物质缓释剂型，但不共同给予醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0。
[0029]本发明在另一个方面中涉及氢吗啡酮缓释剂型(例如适合于每天一次给药的剂型)的使用方法，包括给患者群体提供该剂型，所述患者群体包括预计可能至少临时与酒精饮料共同摄入所述剂型的个体，其中在对测试受试者群体体内测试时，所述剂型具有:`[0030](a)如下两个浓度的算术平均比例(优选在禁食条件下):
[0031](i)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度；
[0032]与
[0033](ii)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度；
[0034]该比例等于或小于约1.9: I (优选等于或小于约1.7: 1，更优选等于或小于约
1.5: 1，且最优选等于或小于约1.4: I);和/或
[0035](b)如下两个浓度的比例(优选在禁食条件下):
[0036](i)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的个体测试受试者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度；
[0037]与
[0038](ii)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的同一测试受试者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度；
[0039]该比例等于或小于约5: I (优选等于或小于约4: 1，更优选等于或小于约3: 1，且最优选等于或小于约2.5: I);和/或
[0040](c)如下两个时间的比例(优选在禁食条件下):
[0041](i)达到作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的最高血浆氢吗啡酮浓度的中值单剂量时间；
[0042]与
[0043](ii)达到作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的最高血浆氢吗啡酮浓度的中值单剂量时间；
[0044]该比例在约0.5-约1.0的范围(优选约0.6-约1.0,且最优选约0.7_约1.0)。
[0045]在本发明该方面的某些优选实施方案中，所述剂型满足所有上述体内测试标准。在其它优选的实施方案中，在(a) (i)、(b) (i)和/或(c) (i)的水溶液中的醇浓度约为40%体积/体积。
[0046]本发明在另一个方面中涉及包含一定剂量的氢吗啡酮和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型(例如适合于每天一次给药的剂型)的使用方法，该方法包括对患者群体提供该剂型，所述患者群体包括预计可能至少临时共同摄入所述剂型与酒精饮料的个体，其中在使用体外测试方法测试时，所述体外测试方法使用包含约20%体积/体积浓度的醇水溶液的测试介质，在所述体外测试方法开始后约2小时期限内，所述剂型释放小于或等于约50重量百分比剂量的氢吗啡酮(优选小于或等于约25重量百分比，更优选小于或等于约10重量百分比，最优选小于或等于约5重量百分比)。
[0047]在本发明该方面的某些优选的实施方案中，在测试介质的醇浓度约为40%体积/体积时，也满足上述体外测试标准。
[0048]本发明在另一个方面中涉及减轻口服接受缓释氢吗啡酮的患者中与醇诱导的剂量倾卸相关的不良反应的方法，所述方法包括:
[0049]提供包含氢吗啡酮的和缓释剂型；和
[0050]对患者给予所述剂型；
[0051]其中在对测试受试者群体体内测试时，所述剂型具有:
[0052](a)如下两个浓度的算术平均比例(优选在禁食条件下):
[0053](i)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度；
[0054]与
[0055](ii)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度；
[0056]该比例等于或小于约1.9: I (优选等于或小于约1.7: 1，更优选等于或小于约
1.5: 1，且最优选等于或小于约1.4: I);和/或
[0057](b)如下两个浓度的比例(优选在禁食条件下):
[0058](i)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的个体测试受试者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度；
[0059]与
[0060](ii)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的同一测试受试者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度；[0061]该比例等于或小于约5: I (优选等于或小于约4: 1，更优选等于或小于约3: I，且最优选等于或小于约2.5: I);和/或
[0062](c)如下两个时间的比例(优选在禁食条件下):
[0063](i)达到作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的最高血浆氢吗啡酮浓度的中值单剂量时间；
[0064]与
[0065](ii)达到作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的最高血浆氢吗啡酮浓度的中值单剂量时间；
[0066]该比例在约0.5-约1.0的范围(优选约0.6-约1.0,且最优选约0.7_约1.0)。
[0067]在本发明该方面的某些优选的实施方案中，所述剂型满足所有上述体内测试标准。在其它优选的实施方案中，在(a) (i)、(b) (i)和/或(c) (i)的水溶液中的醇浓度约为40%体积/体积时，也满足上述体内测试标准中的一种或多种且优选全部。
[0068]本发明在另一个方面中涉及减轻口服接受缓释氢吗啡酮的患者中与醇诱导的剂量倾卸相关的不良反应的方法，所述方法包括:
[0069]提供包含一定剂量的氢吗啡酮缓释剂型；和
[0070]对患者给予该剂型；
[0071]其中在使用体外试验测`试时，所述体外测试试验使用包含约20%体积/体积浓度的醇水溶液的测试介质，在体外测试试验开始后约2小时期限内，所述剂型释放小于或等于约50重量百分比剂量的氢吗啡酮(优选小于或等于约25重量百分比，更优选小于或等于约10重量百分比，最优选小于或等于约5重量百分比)。
[0072]在本发明该方面的某些优选的实施方案中，在测试介质中的醇浓度约为40%体积/体积时，也满足上述体外测试标准。
[0073]本发明在另一个方面中涉及阿片样物质缓释剂型(例如适合于每天一次给药的剂型)的使用方法，包括对患者群体提供该剂型，所述患者群体包括预计可能至少临时共同摄入剂型与酒精饮料的个体，其中在对测试受试者群体体内测试时，所述剂型具有:
[0074](a)如下两个浓度的算术平均比例(优选在禁食条件下):
[0075](i)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的单剂量最高血浆阿片样物质浓度；
[0076]与
[0077](ii)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的单剂量最高血浆阿片样物质浓度；
[0078]该比例等于或小于约1.9: I (优选等于或小于约1.7: 1，更优选等于或小于约
1.5: 1，且最优选等于或小于约1.4: I);和/或
[0079](b)如下两个浓度的比例(优选在禁食条件下):
[0080](i)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的个体测试受试者单剂量最高血浆阿片样物质浓度；
[0081]与
[0082](ii)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的同一测试受试者单剂量最高血浆阿片样物质浓度；[0083]该比例等于或小于约5: I (优选等于或小于约4: 1，更优选等于或小于约3: I，且最优选等于或小于约2.5: I);和/或
[0084](c)如下两个时间的比例(优选在禁食条件下):
[0085](i)达到作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的最高血浆阿片样物质浓度的中值单剂量时间；
[0086]与
[0087](ii)达到作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的最高血浆阿片样物质浓度的中值单剂量时间；
[0088]该比例在约0.5-约1.0的范围(优选约0.6-约1.0,且最优选约0.7_约1.0)。
[0089]在本发明该方面的某些优选的实施方案中，所述剂型满足所有上述体内测试标准。在其它优选的实施方案中，在(a) (i)、(b) (i)和/或(c) (i)的水溶液中的醇浓度约为40%体积/体积时，也满足上述体内测试标准中的一种或多种且优选全部。
[0090]本发明在另一个方面中涉及包含阿片样物质和缓释给药结构的阿片样物质缓释剂型(例如适合于每天一次给药的剂型)的使用方法，该方法包括对患者群体提供该剂型，所述患者群体包括预计可能至少临时共同摄入所述剂型与酒精饮料的个体，其中在使用体外测试方法测试时，所述体外测试方法使用包含约20%体积/体积浓度的醇水溶液的测试介质，在所述体外测试方法开始后约2小时期限内，所述剂型释放小于或等于约50重量百分比剂量的阿片样物质(优选小于或等于约25重量百分比，更优选小于或等于约10重量百分比，最优选小于或等于约5重量百分比)。
[0091]在本发明该方面的某些优选的实施方案中，在测试介质的醇浓度约为40%体积/体积时，也满足上述体外测试标准。
[0092]本发明在另一个方面中涉及减轻口服接受缓释阿片样物质的患者中与醇诱导的剂量倾卸相关的不良反应的方法，包括:
[0093]提供包含阿片样物质的和缓释剂型；和
[0094]对患者给予该剂型；
[0095]其中在对测试受试者群体体内测试时，所述剂型具有:
[0096](a)如下两个浓度的算术平均比例(优选在禁食条件下):
[0097](i)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的单剂量最高血浆阿片样物质浓度；
[0098]与
[0099](ii)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的单剂量最高血浆阿片样物质浓度；
[0100]该比例等于或小于约1.9: I (优选等于或小于约1.7: 1，更优选等于或小于约1.5: 1，且最优选等于或小于约1.4: I);和/或
[0101](b)如下两个浓度的比例(优选在禁食条件下):
[0102](i)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的个体测试受试者单剂量最高血浆阿片样物质浓度；
[0103]与
[0104](ii)作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的同一测试受试者单剂量最高血浆阿片样物质浓度；
[0105]该比例等于或小于约5: I (优选等于或小于约4: 1，更优选等于或小于约3: I，且最优选等于或小于约2.5: I);和/或
[0106](c)如下两个时间的比例(优选在禁食条件下):
[0107](i)达到作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和具有约20%体积/体积的醇浓度的约240毫升水溶液的结果的最高血浆阿片样物质浓度的中值单剂量时间；
[0108]与
[0109](ii)达到作为在约30分钟内共同摄入所述剂型和用水取代了所述醇的约240毫升水溶液的结果的最高血浆阿片样物质度的中值单剂量时间；
[0110]该比例在约0.5-约1.0的范围(优选约0.6-约1.0,且最优选约0.7_约1.0)。
[0111]在本发明该方面的某些优选的实施方案中，所述剂型满足所有上述体内测试标准。在其它优选的实施方案中，在(a) (i)、(b) (i)和/或(c) (i)的水溶液中的醇浓度约为40%体积/体积时，也满足上述体内测试标准中的一种或多种且优选全部。
[0112]本发明在另一个方面中涉及减轻与口服接受缓释阿片样物质的患者醇诱导的剂量倾卸相关的不良反应的方法，包括:
[0113]提供包含一定剂 量的阿片样物质的缓释剂型；和
[0114]对患者提供该剂型；
[0115]其中在使用体外测试方法测试时，所述体外测试方法使用包含约20%体积/体积浓度的醇水溶液的测试介质，在所述体外测试方法开始后约2小时期限内，所述剂型释放小于或等于约50重量百分比剂量的阿片样物质(优选小于或等于约25重量百分比，更优选小于或等于约10重量百分比，最优选小于或等于约5重量百分比)。
[0116]在本发明该方面的某些优选的实施方案中，在测试介质的醇浓度约为40%体积/体积时，也满足上述体外测试标准。
[0117]在本发明所有上述方面的优选实施方案中，对临床医师和/或患者而言，在没有关于与醇一起服用所述剂型的潜在致命影响的专门标签警告情况下将所述阿片样物质(例如氢吗啡酮)缓释剂型提供给患者，即不需要超出提示患者服用阿片样物质潜在的副作用，例如因共同服用阿片样物质与醇导致的嗜睡的典型警告的警告。
[0118]本发明的其它非限制性方面列在下文标题为“本发明的特征”的部分V中。应理解本发明的上述方面和下文部分V中的那些方面可以以任意和全部组合的方式使用。
[0119]附图简述
[0120]图1表示本发明的基本渗透泵剂型。
[0121]图2表示缓释剂型的某些本发明实施方案。
[0122]图3表示另一种典型的剂型。
[0123]图4表示另一种典型的剂型。
[0124]图5A-5C表不另一种典型的剂型。
[0125]图6表示本发明氢吗啡酮HC116mg片剂在乙醇溶液中的体外蓄积释放分布。
[0126]图7表示氢吗啡酮HC116mg与Palladone XL32mg在有醇水溶液存在下的溶出分布比较。
[0127]图8表示平均(和SD)氢吗啡酮血浆浓度分布。[0128]图9表示平均(和SD)氢吗啡酮血浆浓度分布。
[0129]图10表示个体Cmax比:1组年研究与重复给药研究。
[0130]图11表示个体Cmax比:2组年研究与重复给药研究。
[0131]图12表示从含有十八烷醇和不含十八烷醇的制剂中的羟考酮HCl释放。
[0132]图13表示从含有和不含十八烷醇的制剂中的氢吗啡酮HCl释放。
[0133]图14表示Eudragit? RS PO对羟考酮HCl约为释放的作用。
[0134]图15表示Eudragit? RS PO对羟考酮HCl约为释放的作用。
[0135]图16表示十八烷醇，巴西棕榈蜡和氢化聚氧乙烯60蓖麻油对羟考酮HCl释放功能性的相对作用。
[0136]图17表示OxyContin?片的体外溶出分布型。
[0137]详细描述
[0138]1.所述阿片样物质缓释口服剂型
[0139]在认识到上述现有技术中的问题后，本
【发明者】令人意外地发现本发明的实施方案可以对醇诱导的剂量倾卸，特别是乙醇诱导的剂量倾卸提供解决方案。
[0140]在该发现中显而易见的是现有技术未能理解本发明方法和相关缓释剂型在解决醇诱导的，尤其是乙醇诱导的剂量倾卸中的有用性。与本文披露的那些类似的剂型已经因其阻止滥用特性而得到使用，但是现有技术中未存在这些结构可以用于解决与醇诱导的，尤其是乙醇诱导的剂量倾卸相关的问题的`教导或提示。例如，Maloney等的美国专利申请
【发明者】解决的醇水溶液-诱导的，尤其是乙醇水溶液-诱导的体内剂量倾卸问题的教导或提示。本
【发明者】提供了这一教导或提示。
[0141]在现有技术中未能认识到本发明的本发明额外证据在于本领域中的其他人研发了缓释阿片样物质剂型这一事实，而这些缓释阿片样物质剂型实际上对醇-诱导的，尤其是乙醇-诱导的剂量倾卸敏感。例如，据报导Palladone?延长释放氢吗啡酮(PurduePharma LP), Kadi an? (A I pharma US Pharms)和 Avinza? (Ligand Pharmaceuticals)均存在醇-诱导的，尤其是乙醇-诱导的剂量倾卸的问题。尽管醇-诱导的，尤其是乙醇-诱导的剂量倾卸的附带危险存在，但是这些产品商业化的事实是现有技术中并不将本文所述问题和提供的解决方案理解为本发明的证据。
[0142]在认识到所述问题及其解决方案后，本
【发明者】认可了本发明的许多实施方案。在某些实施方案中，能够提供剂型减少或防止醇水溶液诱导的剂量倾卸的剂型包衣层。在其它实施方案中，可以选自减少或防止醇水溶液诱导的剂量倾卸的某些疏水性和/或亲水性成分。在保护性剂型包衣层的实施方案中，选择的包衣层可以用于改变释放时间，诸如肠溶衣层，或可以耐在醇中的溶胀或溶出，诸如半透性膜包衣层或某些非肠溶衣层。
[0143]在选择疏水性成分以便减少或防止醇水溶液诱导的剂量倾卸的实施方案中，可以有利地选择相对不溶于水且在醇水溶液中溶胀程度最低的材料。例如，可以选择疏水性聚合物，它们在水中溶胀程度最低并且相对不溶于水，并且在醇水溶液中表现出相等或较低的溶胀性和/或溶解性。在包含非聚合疏水性成分(包括，但不限于蜡或脂肪酸醇类，类十八烷醇)的实施方案中，优选具有在醇水溶液中的溶解度/溶胀低于在水中的那些。在选择亲水性成分以便减少或防止醇水溶液诱导的剂量倾卸的实施方案中，可以有利地选择溶解性在醇水溶液中低于在水中并且溶胀倾向在醇水溶液中低于在水中的材料。例如，可以选择在醇水溶液比在水中表现出相等或较低溶胀和/或溶解性的亲水性聚合。在包含非聚合亲水性成分的实施方案中，优选具有在醇水溶液中低于在水中的溶解性/溶胀性的那些。
[0144]用于建立实施本发明的期望的包衣层，疏水性和亲水性成分的一种技术在于所述材料的流延薄膜，并且测试这些材料在有醇水溶液存在下溶胀性。可以将质量筛选技术与这种薄膜测定一起使用以便提供一批广泛合适的材料。类似的技术可以用于评价用于实施本发明所期望的材料的溶解性。在本文另外处可以找到发现可用于实施本发明的材料的制备实施例。
[0145]正如在下文实施例，特别是实施例5中披露的本发明实施方案中所示，在与醇水溶液共同给予时，能够控制从阿片样物质缓释口服剂型中释放的阿片样物质的量。在下述实施方案中，醇水溶液(例如乙醇水溶液)不会导致阿片样物质从实施本发明方法的剂型实施方案中不受控制地速释。例如，在实施例5中，当在禁食状态下给予治疗时，存在在氢吗啡酮释放速率中观察到的导致Cmax适度增加和平均Tmax减少的乙醇浓度依赖性增加(育使用0%乙醇时的6小时相比使用醇的最小Tmax值为4小时，并且使用任意个体观察到的Cmax最大增加值在40%乙醇治疗中为使用O %乙醇治疗的2.5倍)。然而,可能导致潜在死亡率的严重剂量倾卸不会发生。
[0146]在实施例5中，血浆阿片样物质(在这种情况中为氢吗啡酮)浓度与在2小时时的剂量后首次时间点的定量限接近；此后在进食组和禁食组中的所有4种治疗中血浆浓度缓慢接近。平均Tmax为12-16小时且Tmax范围在两组织近似。这些数据提示所述剂型的控释特性在有乙醇存在下得以维持并且无^剂量倾卸，。开始特性的维持与在实施例1&2中披露的本发明实施方案的体外结果一致，这些实施例甚至使用在24小时内连续接触乙醇的情况下也未表现出剂量倾卸。
[0147]本发明使用氢吗啡酮剂型的这些数据与对称作Palladone? (购自PurduePharma)的氢吗啡酮常规制剂所报导的结果相反。在那种产品中，在体外和体内均观察到大量的^剂量倾卸，。在体外，正如实施例3中观察到的，约90%的药物在I小时内在乙醇中释放。在体内，对个体受试者报导，4%，20%和40%乙醇与0%醇相比，Cmax的最大倍数增加分别约为2，6和16，并且就通过受试者的平均增加值而言，据报导，4%，20%和40%乙醇与0%醇相比，Cmax的最大倍数增加分别约为1，2和6。参见FDA Alert有关的Healthcare Professionals,日期为 2005 年 7 月的标题为“Hydromorphone HydrochlorideExtended-Release Capsules (作为 Palladone? 销售)”，获自 http:// www.fda.gov/cder/药物 /InfoSheets/HCP/Hydromorphone HCP.pdf.。
[0148]本说明书的上下文且特别是实施例中列出了用于实施本发明的物质。披露了用于实施本发明的各种物质。一个有意义的点在于()xy(.'onlindg卩购自Purdue PharmaLP的在行下文实施例12中测试的延长释放羟考酮产品，它在有醇水溶液存在下表现出最低程度的剂量倾卸征象。作为本发明的组成部分，已经发现赋形剂十八烷醇导致OxvC on tin' s?对醇诱导的剂量倾卸产生抗性。这一发现为本发明令人意外的性质的证据。已经利用了OxyContin?多年,但对其醇诱导的剂量倾卸的抗性和该抗性可能的机制尚不了解，直到如本文所述发现为止。除包含十八烷醇外，用于研发提供对醇水溶液诱导的剂量倾卸的抗性的缓释剂型和相关方法研发中有用的其它配制策略也可以在本文其它处找到。某些这勒类实施方案以实施例7-11为典型。
[0149]现在在下文中更详细地描述本发明。
[0150]I1.定义
[0151]除非另作陈述，否则所有百分比均为重量百分比。
[0152]将所有公开文献本文中的完整地和为所有目的引述至本文中作为参考，就如同使它们在本文中完整地再现一样。
[0153]通过参照下列本文提供的定义，附图和典型披露内容可以最佳地理解本发明。
[0154]“给药”或“施用”意旨按照药理学有用的方式给患者提供药物。“给药”或“施用”还意旨患者与剂型共同摄入酒精饮料和对测试受试者提供含醇的水溶液与剂型的体内测试。
[0155]"醇"意旨具有1-约5个碳原子的有机化合物，其中羟基(-0H)与碳原子键合，该碳原子与氢和/或碳原子键合。在一个优选的实施方案中，醇包括乙醇。
[0156]将“表观末端半衰期”(t1/2)计算为0.693/k，其中“k”意旨通过末端log-线性消除期过程中log-转化的血浆浓度的线性回归估计的表观消除速率常数。
[0157]“醇水溶液”意旨包含水和醇的组合。不同量的醇可以存在于醇水溶液中。优选醇水溶液包含约I体积/体积百分比(v/v %，即表示百分比的醇体积/总醇水溶液体积)-约100V/V%醇水溶液中的醇，更优选醇水溶液包含等于或大于约20V/V%浓度的醇，更优选醇水溶液包含等于或大于约25`V/V%浓度的醇，且更优选醇水溶液包含等于或大于约40v/V %浓度的醇。
[0158]“曲线下的面积”或“AUC”为在血浆药物浓度曲线下测定的面积。通常根据对血浆药物浓度曲线进行积分通过的时间间隔指定AUC，例如AUC开始-结束。因此，AUC0-48意旨获自0-48小时期限内血浆浓度曲线积分的AUC，其中O通常为药物或包含该药物的剂型对患者的给药时间。AUCt意旨通过梯形法则计算的从O小时到时间t时的最终可检测到的浓度之间的血浆浓度曲线下的面积。AUCinf意旨外推至无穷大的AUC值，它通过AUCt与外推值无穷大的用t时的浓度(Ct)除以k计算的面积总和计算。(如果对受试者无法估计t1/2值，那么将该处理的平均t1/2值用于计算AUCinf)。"血浆浓度-时间曲线下的平均单剂量面积AUCinf'意旨在几位患者中或对同一患者在不同时机多次给药获得的平均AUCinf，其中在给药之间存在足够的消除期以便在对每一患者单一给药剂型后使药物水平降至前剂量水平。
[0159]“C”意旨受试者血浆或血清中的药物浓度，一般表示为质量/单位体积，一般性用纳克/毫升表示。为方便起见，将该浓度在本文中称作“药物血浆浓度”、“血浆药物浓度”或“血浆浓度”。给药后任何时间时的血浆药物浓度称作Ctime，即以C9h或Ch小时等表示。未经内推而直接获自实验数据的给予剂型后获得的最高血浆浓度称作Cmax。在所关注的期限过程中获得的平均(average)或平均(mean)血衆浓度称作Cavg或Cmean。“平均单剂量最高血浆浓度”意旨在几位患者中或对同一患者多次给药获得的平均Cmax，其中在给药之间存在足够的消除期以便在对每一患者单一给予剂型后使药物水平降至前剂量水平。"个体患者单剂量最高血浆浓度"意旨对在单一给药时单一患者获得的Cmax，其中在给药前(如果有的话)有足够的消除期以时药物水平降至前剂量水平。
[0160]在一个实施方案中，本发明的方法包括从阿片样物质缓释剂型，优选每天一次或每天两次阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质(诸如，但不限于氢吗啡酮或羟考酮)，其中在对患者共同给予阿片样物质缓释剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予阿片样物质缓释剂型，但不给予醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.8: 1，更优选等于或小于约1.6: 1，且甚至更优选等于或小于约1.4:1。
[0161]在一个实施方案中，本发明的方法包括从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质(诸如，但不限于氢吗啡酮或羟考酮)，其中在对患者共同给予阿片样物质缓释剂型，优选每天一次或每天两次阿片样物质缓释剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予阿片样物质缓释剂型，但不给予醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于等于或小于约5: 1，优选等于或小于约4: I，更优选等于或小于约3: I
[0162]“共同关于”，“共同给药”和“联合给药”均指的是对测试受试者或对患者或由患者在有限期限内给予两种或多种物质，优选180分钟内，更优选60分钟，甚至更优选45分钟，更优选30分钟，且最优选15分钟内。给药可以为自我给药，如同患者服用处方剂型并且也消耗酒精饮料。这类自我给药包括消耗酒精饮料，甚至其中对处方剂型加标签劝告它可抵抗酒精饮料。更一般的是，本文所用的“共同关于”，“共同给药”和“联合给药”包括由患者或测试受试者共同摄入两种或多种物质，不过，在有限的期限内进行，例如上述涉及的期限。
[0163]“剂型”意旨在适合于对患者给药的介质，载体，媒介物或装置中的阿片样物质。"口服剂型"意旨适合于口服给药的剂型。在一个实施方案中，本发明的剂型可以包含用于阿片样物质持续释放的的缓释给药结构和任选用于阿片样物质速释的速释成分。在一个实施方案中，本发明的剂型可以包括或可以不包括阿片样物质拮抗剂，诸如纳曲酮，纳洛酮或其它常用的阿片样物质拮抗剂 。
[0164]“剂量”意旨药物单位。通常将剂量制成剂型。可以按照各种给药放案对患者给予剂量。常用的给药放案包括每天一次(qd)，每天两次(bid)和每天三次(tid)。用于实施本发明的阿片样物质剂量在约0.0Olmg-约5000mg,优选约0.01-约1000mg,更优选约0.1-约750mg,优选约0.5-约500mg,甚至更优选约0.5-约250mg,甚至更优选约1-约IOOmg,且最优选约1-约50mg。
[0165]“速释剂型”意旨在对患者给予剂型后小于或等于约45分钟内上大于或等于约75%的药物的剂型。
[0166]“每天一次”(即qd)或“每天两次”(即bid)意旨按照本发明方法的给药频率。例如，每天一次给药意旨一般每24小时捏给药一次，例如qd。
[0167]“阿片样物质”意旨结合主要在中枢神经系统和胃肠道中发现的阿片样物质受体并且选自阿片生物碱和半合成或全合成阿片样物质的活性剂。阿片生物碱的实例包括吗啡，可待因和蒂巴因。半合成阿片样物质的实例包括二醋吗啡(海洛因)，羟考酮，氢可酮，双氢可待因，氢吗啡酮，羟吗啡酮和尼可吗啡。全合成阿片样物质的少量包括美沙酮，盐酸左醋美沙朵(LAAM),哌替唳(pethidine)(哌替唳(meperidine)),凯托米酮,丙氧芬,右丙氧芬，右吗拉胺，贝齐米特，哌腈米特，喷他佐辛和非那佐辛。其它阿片样物质为本领域技术人员公知的。用于实施本发明的优选阿片样物质包括可口服生物利用的阿片样物质。更优选的阿片样物质包括吗啡，氢吗啡酮，氢可酮，羟吗啡酮和羟考酮。阿片样物质，包括特异性阿片样物质，诸如氢吗啡酮，包括本发明阿片样物质的药学上可接受的盐和游离碱或游离酸形式。在实施方案中，本发明的阿片样物质缓释口服剂型包含约0.01mg-约1000mg阿片样物质，优选约0.1mg-约500mg阿片样物质,更优选约0.25mg-约300mg阿片样物质,更优选约Img-约IOOmg阿片样物质。应注意本发明阿片样物质在水和/或醇水溶液中的溶解度可以显著改变。在实施方案中，阿片样物质在缓释剂型中的量和/或该阿片样物质的醇水溶液溶解度可以积极或消极地影响缓释剂型在醇水溶液中的剂量倾卸性能和/或相关的本发明方法。例如，在某些实施方案中，大量高度醇水溶液可溶性的阿片样物质和/或阿片样物质形式可以增加醇水溶液-诱导的剂量倾卸的可能性。相反，在某些实施方案中，大量高度醇水溶液不溶性阿片样物质和/或阿片样物质形式可以降低醇水溶液-诱导的剂量倾卸的可能性。
[0168]“口服缓释给药结构”意旨适合于对患者口服给药的包含一种或多种药物的结构，其中该结构以持续释放药物的方式起作用。“渗透性口服缓释给药结构”意旨口服缓释给药结构，其中该结构通过渗透机制起作用以便持续释放药物。
[0169]“患者”意旨需要治疗性干预的动物，优选哺乳动物，更优选人。本文所用的措词"患者"还指参与剂型体内测试的测试受试者，不过，这里测试受试者为不需要治疗性干预的健康个体。措词“患者”在后面这些情况中的应用从上下文中显而易见并且众所周知的事实为不对需要治疗性干预的个体共同给予醇与阿片样物质。
[0170]“药学上可接受的盐”意旨其阴离子不会明显促成该盐的毒性或药理学活性的任何盐，且照此它们为药物的碱的药理学等效物。合适的药理学可接受的盐包括酸加成的盐，例如，可以通过使药物化合物与合适的药学上可接受的酸反应形成，所述药学上可接受的酸诸如盐酸，硫酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，苯甲酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸或磷酸。因此，有代表性的药学上可接受的盐包括，但不限于如下盐:乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐`酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰基对氨基苯胂酸盐，hexylresorcinate,哈胺(hydrabamine),氢溴酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐，碘化物，异硫代硫酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡糖胺铵盐，油酸盐，扑酸盐(pamoate)(双羟萘酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/ 二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，硫酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，teoclate,甲苯磺酸盐，三乙基碘和戊酸盐。
[0171 ] “血浆药物浓度曲线”或“药物血浆浓度曲线”或“血浆浓度曲线”或“血浆分布型”或“血浆浓度分布型”意旨通过绘制血浆药物浓度或药物血浆浓度或血浆浓度与时间关系图获得的曲线。通常规定时间标度上的零点(通常在X轴上)为对患者给予药物或包含药物的剂型的时间
[0172]“延长的时间期限”意旨大于约2小时，优选大于约4小时，更优选大于约8小时，更优选大于约10小时，更优选大于约14小时,最优选大于约14小时和约达24小时。
[0173]“释放速率”或“释放速度”意旨每单位时间从剂型中释放的药物量，例如释放的毫克药物/小时(mg/hr)。可以将剂型的药物释放速率测定为体外药物释放速率，即在适当条件下和适当测试介质中测定的每单位时间从剂型中释放的药物量。
[0174]在一个优选的实施方案中，可以通过将测试剂型放入37°C下的恒温水浴内去离子水中与USP VII型浴槽式指数测定仪连接的金属线圈或金属笼试样架中测定本文涉及的释放速率。然后将在预定间隔采集的释放速率溶液的等分部分注入安装了紫外线或屈光指数检测器的色谱系统。以便对测试间隔过程中释放的药物量进行定量。在其它实施方案中，还可以将其它通常已知和使用的体外释放速率试验用于实施本发明，诸如使用USP II型仪，例如 Distek Premiere?5100u
[0175]在一个实施方案中，正如使用体外试验方法在有具体量醇存在下在具体时间内测定的，本发明的阿片样物质缓释剂型从阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比，优选小于或等于约70重量百分比，更优选小于或等于约60重量百分比，甚至更优选小于或等于约50重量百分比，更优选小于或等于约40重量百分比，且最优选小于或等于约25重量百分比剂量的阿片样物质。在一个优选的实施方案中，体外试验方法，诸如本文披露的体外试验方法或其它常用的体外试验方法包括在试验期间将阿片样物质缓释剂型放入测试介质。
[0176]在一个实施方案中，将从本发明的阿片样物质缓释剂型中释放的阿片样物质的量测定具体的期限，优选在体外试验方法开始后约24小时期限，更优选在体外试验方法开始后约12小时期限，且甚至更优选在体外试验方法开始后约2小时期限。在一个实施方案中，测试介质包括含醇的醇水溶液。在一个优选的实施方案中，测试介质包括醇水溶液，该醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积(醇的体积/测试介质的总体积)，优选等于或大于约25%体积/体积，更优选等于或大于约30%体积/体积，更优选等于或大于约35%体积/体积，且最优选等于或大于约4`0%体积/体积的醇。
[0177]“缓释”或“持续释放”意旨在延长时间期限内药物或药物剂量连续释放或持续释放。
[0178]“缓释给药结构”意旨提供药物或药物剂量持续释放的一种或导致物理构件。
[0179]“缓释剂型”意旨通过药物或药物剂量持续释放的剂型的类型。
[0180]“达到最高血浆浓度的中值单剂量时间Tmax”为在几位受试者中或对同一受试者多次给药获得的平均值，其中在给药之间存在足够的消除期以便使从对受试者给予包含药物的剂型开始到对每一受试者单一给予所述剂型后获得和直接在未内推而直接从实验数据中获得的药物的Cmax的时间之间的经过时间的药物水平降至前剂量水平。在一个实施方案中，达到在对受试者共同给予所述剂型与所述醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与达到对受试者给予阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0,优选约0.6-约1.0,更优选约0.7-约1.0，最优选约0.75-约1.0。"治疗有效量"意旨在组织系统，动物或人中引起研究人员，兽医，医生和其他临床医师寻求的生物或医学反应，包括缓解所治疗的搅拌或病症的症状的药物用量。
[0181]II1.剂型[0182]在实施方案中，将本发明的缓释剂型配制成可对需要的患者给药的剂型。现在描述缓释剂型和使用这些缓释剂型的治疗方法。可以理解下述缓释剂型仅为典型的。
[0183]各种缓释剂型均适用于本发明。在某些实施方案中，该剂型为可口服给药的并且将大小和形状制成常规片剂或胶囊。可以按照各种不同的手段制备可口服给药的剂型。例如，可以将剂型制成扩散系统，诸如储存装置或基质装置；溶出系统，诸如包囊的溶出系统(包括，例如“微小定时丸剂”和珠)，基质溶出系统，组合的扩散/溶出系统或离子交换树脂系统，正如 Pharmaceutical Sciences, Remington, 18th Ed.，pp.1676-1686 (1990),Mack Publishing C0.；The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3rd Ed.,pp.1-28 (1984)，Lea 和 Febreger, Philadelphia 中所述。
[0184]渗透剂型一般使用渗透压产生将流体吸入由允许自由扩散流体，但不扩散药物或渗透剂的半透膜(如果有的话)形成的隔室的驱动力，所述隔室至少部分。对渗透系统而言，明显的优点在于操作为不依赖于pH的且由此甚至在所述剂型输送至胃肠道并且遇到具有明显不同的PH值的不同微环境时，也在延长时间期限内以渗透压决定的速率持续进行。有关这类剂型的综述可以在Santus和Baker的“Osmotic Drug delivery:a reviewof the patent literature,，，Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21 中找到，将该文献引入本文作为参考。美国专利US3, 845，770 ;3，916，899 ;3，995，631 ;4，008，719 ；4，111，202 ;4，160，020 ;4，327，725 ;4，578，075 ;4，681，583 ;5，019，397 ;和 5，156，850 中披露了用于连续调配活性剂的渗透装置。
[0185]将药物组合物作为膏剂，混悬液或溶液从小的出口通过可膨胀层作用递送的缓释剂型披露在美国专利 US5, 633，011 ;5，190，765 ;5，252，338 ;5，620，705 ;4，931，285 ；5，006，346 ;5，024，842 ;和5，160，743中，将这些文献引入本文作为参考。典型的装置包括可膨胀推进层和半透膜围 绕的药物层。在某些实例中，在药物层上包底衣以便延缓药物组合物释放至使用环境或与半透膜形成韧性包衣层。在一个实施方案中，可以通过在渗透缓释剂型上涂布肠溶衣，优选不溶于醇水溶液和且在醇水溶液和胃PH中不溶胀的肠溶衣进一步防止剂量倾卸。为了保护半透膜，可以在半透膜上包亲水性(诸如聚乙烯醇)或疏水性材料的薄膜衣。如果该层允许较少的乙醇接触半透膜，那么可以避免半透膜溶胀或将期溶胀减少到最低限度。
[0186]本领域中涉及作为典型渗透泵剂型的典型剂型如图1中所示。以剖面图表示的剂型20也称作典型渗透泵(EOP)，并且由围绕和包封在内室24周围的半透膜22组成。内室包含在本文中称作药物层26的单一成分层，它包含本发明的物质28与选择的赋形剂的混合物。这些赋形剂适合于提供渗透活性梯度，以便从外部环境中通过膜22吸引流体并且在吸入流体时形成可递送的复合制剂。这些赋形剂可以包括也称作药物载体30的合适的悬浮剂，粘合剂32，润滑剂34和称作OSmagent36的渗透活性剂。用于这些成分的典型材料可以在本申请中披露的内容中找到。
[0187]渗透剂型的半透膜22可透过通过的外部流体，诸如水和生物流体通道，但基本上不能透过通过内室中的成分。用于形成该膜的材料为在剂型寿命过程中基本上不可蚀解并且基本上不溶于生物流体。用于形成半透膜的有代表性的聚合物包括均聚物和共聚物，诸如，纤维素酯类，纤维素醚类和纤维素酯-醚类。可以将流量调节剂与成膜材料混合以便调节膜的流体渗透性。例如，在流体，诸如水的渗透性方面产生明显增加的试剂通常基本上为亲水性的，而对水的渗透性产生明显下降的那些试剂基本上为疏水性的。典型的流量调节剂包括多元醇类，聚亚烷基二醇类，聚亚烷基二元醇类，烷撑二醇的聚酯类等。
[0188]在运转过程中，因存在渗透活性剂产生的通过膜22的渗透梯度导致胃液通过该膜被吸入，从而使药物层溶胀并且形成可在内室中递送的复合制剂(例如溶液，混悬液，膏剂或其它可流动的组合物)。当流体持续进入内室时，本发明可递送的物质制剂通过出口38释放。甚至当药物制剂从剂型中释放时，流体持续被吸入内室，由此驱动持续释放。按照这种方式，本发明的物质在延长期限内以持续和连续方式释放。
[0189]图2例证了某些本发明缓释剂型的实施方案。这类剂型详细描述在美国专利US4, 612，008 ;5，082，668 ;和 5，091，190 中并且进一步如下所述。
[0190]图2表示一种类型的缓释剂型的实施方案，即渗透性缓释剂型。第一药物层30包含渗透活性成分和用量比第二药物层40少的阿片样物质。在第一成分药物层中的渗透活性成分包括osmagent,诸如盐和具有相对小分子量的一种或多种osmopolymer (s),它们在流体被吸入时表现出溶胀，使得这些osmopolymers通过出口 60的释放与药物层40的释放类似。在第一药物层30中还可以包括额外的赋形剂，诸如粘合剂，润滑剂，抗氧化剂和着色剂。
[0191]第二药物层40包含阿片样物质与选择的赋形剂的混合物，所选择的赋形剂适合于提供渗透活性梯度以便驱动来自外部环境的流体通过膜20并且在吸入流体时形成可递送的药物制剂。赋形剂可以包括合适的悬浮剂，在本文中也称作药物载体，但不包含渗透活性剂，“osmagent”,诸如盐,氯化钠。已经发现从包含较高比例的剂型中的总药物的第二药物层中除去盐与第一药物层中的盐组合提供了改善的释放上升速率，从而产生了较长期限的上升速率。
[0192]药物层40具有高于药物层30的阿片样物质浓度。优选将阿片样物质在第一药物层30中的浓度与阿片样物质在第二药物层40中的浓度之比维持在小于I并且优选小于或等于约0.43，以便提供所需 的接受上升的释放速率。
[0193]药物层40还可以包含其它赋形剂，诸如润滑剂粘合剂等。
[0194]相对于药物层30而言，药物层40进一步包含聚合物载体。亲水性聚合物促成了阿片样物质的受控递送。这些聚合物的有代表性的实例为100，000-750，000数均分子量的聚(环氧烷烃)，包括聚(环氧乙烷)，聚(甲醛)，聚(环氧丁烷)和聚(环氧己烷)；和40，000-400，000数均分子量的聚(羧甲基纤维素)，由聚(碱金属羧甲基纤维素)，聚(羧甲基纤维素钠)，聚(羧甲基纤维素钾)和聚(羧甲基纤维素锂)代表。药物层40可以进一步包含9，200-125，000数均分子量的用于增强剂型递送特性的羟丙基烷基纤维素，以羟丙基乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素为代表；和7，000-75，000数均分子量的用于促进剂型流动性的聚(乙烯吡咯烷酮)。在这些聚合物中优选of 100，000-300，000数均分子量的聚(环氧乙烷)。尤其优选在胃环境中蚀解的载体，即生物蚀解的载体。
[0195]可以掺入药物层40和/或药物层30的其它载体包括在单独使用或与其它osmagent联用时表现出足够的渗透活性的碳水化合物。这类碳水化合物包括单糖类，二糖类和多糖类。有代表性的实例包括麦芽糖糊精(即通过水解玉米淀粉产生的葡萄糖聚合物)和包括乳糖，葡萄糖，棉子糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨醇等的糖类。优选的麦芽糖糊精为具有20或20以下(DE)，优选具有约4-约20且通常为9_20的DE的葡萄糖当量值的那些。发现具有9-12的DE的麦芽糖糊精为有用的。
[0196]药物层40和药物层30 —般基本上为干燥的< I %水重量的组合物,它通过将载体，阿片样物质和其它赋形剂压制成一层构成。
[0197]可以按照本发明的模式和方式通过产生用于构成药物层，一般为含所述化合物的芯的药物大小和附带聚合物大小的粉碎由颗粒形成药物层40。用于产生颗粒的方式包括制粒，喷雾干燥，过筛，冻干，粉碎，研磨，气流粉碎，微粉化和切碎，以便产生指定的微米颗粒大小。
[0198]可以使用粉碎设备，诸如微型粉碎机，流体能量研磨粉碎机，研磨机，辊扎机，锤磨机，磨碎机，碾碎机，球磨机，振动球磨机，冲击粉碎机，离心粉碎机，粗压碎机和细碎机。可以通过过筛确定颗粒大小，包括固定栅式筛，平筛，振动筛，回转筛，摇动筛，振动筛和摇动筛进行该过程。用于制备药物和载体颗粒的方法和设备披露在下列文献中！Pharmaceutical Sciences, Remington,17th Ed., pp.1585-1594(1985)；Chemical Engineers Handbook, Perry,6th Ed., pp.21-13 to 21-19(1984) ；Journalof Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol.61, N0.6, pp.813-829(1974)；和 ChemicalEngineer, Hixon,pp.94-103(1990)。
[0199]第一药物层30包含活性剂与选择的赋形剂的混合物，所选择的赋形剂适合于提供渗透活性梯度，以便驱动来自外部环境的流体通过膜20并且在吸入流体时形成可递送的药物制剂。赋形剂可以包括:合适的悬浮剂，本文也称作药物载体；和渗透活性剂，即“osmagent”，诸如盐。还可以包括其它赋形剂，诸如润滑剂，粘合剂等。令人意外地发现，当第一成分药物层30包含渗透活性成分且活性药物的量低于第二成分药物层40时，可以产生提供较长期限上升速率的改善的上升释放速率。
[0200]在第一药物层中的渗透活性成分一般包括osmagent和一种或多种osmopolymer,它们具有相对小的分子量，在流体被吸入时表现出溶胀，使得这些osmopolymer提供出口60的释放与药物层40类似地进行。
[0201]第一药物层与第二药物层之间阿片样物质浓度之比改变了释放速率斜率。将释放速率斜率计算为最大释放速率与开始后(例如，在6小时时)第一个时间点时获得的释放速率之差除以这两个时间点之间计算的平均释放速率。
[0202]药物层30和药物层40可以任选在两个药物层中均包含表面活性剂和崩解剂。典型的表面活性剂为具有约10-25的HLB值的那些，诸如聚乙二醇400单硬脂酸酯，聚氧乙烯-4-脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯-20-脱水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯-20-脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯-20-单月桂酸酯，聚氧乙烯-40-硬脂酸酯，油酸钠等。
[0203]崩解剂可以选自淀粉，粘土，纤维素，藻胶和树胶和交联淀，纤维素和聚合物。有代表性的崩解剂包括玉米淀粉，马铃薯淀粉，交联羧甲基纤维素，交聚维酮，羟基乙酸淀粉钠，硅酸镁铝HV，甲基纤维素，琼脂，膨润土，羧甲基纤维素，藻酸，瓜尔胶等。
[0204]形成膜20可透过通过的外部流体，诸如水和生物流体，但基本上不能透过通过的阿片样物质，osmagent,osmopolymer等。照此,它是半透性的。用于形成膜20的选择性半透性组合物在剂型的寿命过程中基本上为不能蚀解的并且基本上不溶于生物流体。
[0205]用于形成膜20的有代表性的聚合物包括半透性均聚物，半透性共聚物等。在一个目前优选的实施方案中，组合物可以包含纤维素酯类，纤维素醚类和纤维素酯-醚类。纤维素聚合物在其脱水葡萄糖单位上一般具有大于O到3的取代度"D.S."。所谓取代度意旨最初存在于脱水葡萄糖单位上被取代基取代或转化成另一种基团的羟基的平均数。脱水葡萄糖单位可以部分或完全被基团取代，所述基团诸如酰基，烷酰基，烯酰基，芳酰基，烷基，烷氧基，卤素，擬基烷基，烷基氣基甲酸酷，烷基碳酸酷，烷基横酸酷，烷基氣基横酸酷，半透性聚合物形成基团等。半透性组合物一般包括选自纤维素酰化产物，纤维素二酰化产物，纤维素三酰化产物，三乙酸纤维素，乙酸纤维素，二乙酸纤维素，三乙酸纤维素，一 -，二-和二 _纤维素烷基化物，一 _，二 _，和二 _稀化物，一 _，二 _，和二 _芳酸化广物等。
[0206]典型的聚合物可以包括:例如具有1.8-2.3的D.S.和32-39.9 %的乙酰基含量的乙酸纤维素；具有1-2的D.S.和21-35%的乙酰基含量的二乙酸纤维素，具有2-3的D.S.和34-44%的乙酰基含量的三乙酸纤维素等。更具体的纤维素类聚合物包括具有1.8的D.S.和38.5%的丙酰基含量的丙酸纤维素；具有1.5-7%的乙酰基含量和39-42%的乙酰基含量的乙酸丙酸纤维素；具有2.5-3的乙酰基含量，39.2-45%的平均丙酰基含量和2.8-5.4%的羟基含量的乙酸丙酸纤维素；具有1.8的D.S.，13-15%的乙酰基含量和34-39%的丁酰基含量的乙酸丁酸纤维素；具有2-29%的乙酰基含量，17-53%%的丁酰基含量和0.5-4.7%的羟基含量的乙酸丁酸纤维素；具有2.6-3的D.S.的纤维素三酰化物，诸如三戊酸纤维素，cellulose trilamate，三棕榈酸纤维素，三辛酸纤维素和三丙酸纤维素；具有2.2-2.6的D.S.的纤维素二酯类，诸如二琥珀酸纤维素，二棕榈酸纤维素，二辛酸纤维素，二癸酸纤维素(cellulose dicarpylate)等；混合的纤维素酯类，诸如乙酸戊酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，丙酸琥珀酸纤维素，乙酸辛酸纤维素，戊酸棕榈酸纤维素，乙酸庚酸纤维素等。在美国专利US4, 077, 407中已知半透性聚合物,并且可以通过IntersciencePublishers, Inc.,New York出版的Encyclopedia of Polymer Science and Technology,Vol.3,325-354页，1964中所述方法合成它们。
[0207]用于形成半透膜的额外的半透性聚合物可以包括，例如，纤维素乙醛二甲基乙酸酯；纤维素乙酸酯乙基氨基甲酸酯；纤维素乙酸酯甲基氨基甲酸酯；二甲氨基乙酸纤维素；半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯类；半透性磺酸化聚苯乙烯类；如美国专利US3, 173，876 ;3，276，`586 ;3，541，005 ;3，541，006 ;和 3，546，142 中披露的通过使聚阴离子和聚阳离子共沉淀形成的交联选择性半透性聚合物；如美国专利US3，133，132中披露的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸钠)；半透性聚(乙烯基苄基三甲基铵氯化物)；表现出10-5-10-2的流体渗透性的半透性聚合物(cc.mil/cm hr.atm),表示为每个大气压下通过半透膜的流体静力压或渗透压差。本领域中在如下文献中已知这些聚合物:美国专利 US3, 845，770 ;3，916，899 ;和 4，160，020 ;和 Handbook of CommonPolymers, by Scott, J.R.,和 Roff, ff.J.，1971, CRC Press, Cleveland.0hio 出版。
[0208]膜20还可以包括流量调节剂。流量调节剂为添加有助于调节流体渗透性或通过膜20的流量的化合物。流量调节剂可以为流量促进剂或减少剂。可以预先选择该试剂以便增加或减小液体流量。产生对诸如水这类流体的渗透性增加的试剂通常为基本上亲水性的，而产生对诸如水这类流体明显下降的渗透性的那些试剂为基本上疏水性的。在膜中的调节剂在掺入其中时，其用量一般在约0.01%-20%重量或20%以上。在一个实施方案中，增加流量的流量调节剂包括，例如，多元醇类，聚亚烷基二醇类，聚亚烷基二元醇类，烷撑的聚酯类等。典型的流量促进剂包括聚乙二醇300，400，600，1500，4000，6000，聚(乙
二醇-共-丙二醇)等；低分子量二醇类，诸如聚丙二醇，聚丁二醇和聚物二醇；聚亚烷基二醇类，诸如聚(1，3_丙二醇)，聚(1，4_ 丁二醇)，聚(1，6_己二醇)等；脂族二元醇类，诸如1，3_ 丁二醇，1，4_环戊烷二醇，1，4_环六亚甲基二醇等；亚烷基三醇类，诸如甘油，1，2,3- 丁三醇，I，2，4-己三醇，I，3，6-己三醇等；酯类，诸如乙二醇二丙酸酯，乙二醇丁酸酯，丁二醇二丙酸酯，甘油乙酸酯类等。有代表性的流量减少剂包括，例如，被烷基或烷氧基取代或既被烷基，也被烷氧基取代的邻苯二甲酸酯类，诸如邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二甲氧基乙酯，邻苯二甲酸二甲酯和[二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯]，邻苯二甲酸芳基酯类，诸如邻苯二甲酸三苯酯和丁基苄基邻苯二甲酸酯；不溶盐，诸如硫酸钙，硫酸钡，磷酸钙等；不溶性氧化物，诸如氧化钛；粉末，颗粒等形式的聚合物，诸如聚苯乙烯，聚甲基甲丙烯酸酯，聚碳酸酯和聚砜；酯类，诸如被长链烷基酯化的柠檬酸；惰性和基本上不透水的填充剂；与基于纤维素的成膜材料相容的树脂等。
[0209]可以用于形成膜20以便赋予壁柔韧性和伸展性，使膜较不易脆和赋予其更大的撕裂度的其它材料包括，例如，邻苯二甲酸酯增塑剂，诸如邻苯二甲酸二苄酯，邻苯二甲酸二己酯，丁基辛基邻苯二甲酸酯，6-11个碳的直链邻苯二甲酸酯，邻苯二甲酸二异壬酯，邻苯二甲酸二异癸酯等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯类，诸如三醋精，壬二酸二辛酯，环氧化树脂酸酯，偏苯三酸三-异辛酯，偏苯三酸三-异壬酯，蔗糖乙酸酯异丁酸酯，环氧化蓖麻油等。增塑剂在膜中的量在掺入其中时约为0.01%-20%重量或20%以上。
[0210]如图2中所示，推进层50包括与第二药物层40接触的层化结构的可膨胀层。推进层50包含吸入水或生物流体的聚合物并且溶胀以便通过装置的出口推进药物组合物。
[0211]在一个实施方案中，可膨胀层包括在有水存在下，诸如存在于胃液中的水存在下溶胀的水活化组合物。便利的是，它可以包括包含渗透溶质的渗透组合物，所述渗透溶质表现出通过半透膜抵抗存在于使用环境中的外部流体的渗透压梯度。在另一个实施方案中，水活化层包括将流体通过外部半透膜吸入和/或吸收入该层的水凝胶。半透膜为无毒性的。它在运转过程中维持其物理和化学完整`性并且它基本上不含与可膨胀层的相互作用。
[0212]在一个优选的实施方案中，可膨胀层包括水活性层，其包含亲水性聚合物，也称作osmopolymer。Osmopolymers表现出流体吸入特性。Osmopolymers为可溶胀的亲水性聚合物，这些osmopolymers与水和生物含水流体发生相互作用并且溶胀或膨胀直平衡状态。这些osmopolymers表现出在水和生物流体中溶胀的能力，并且将吸入流体的较大部分保持在聚合物结构中。这些osmopolymers溶胀或膨胀直极高的程度,通常表现出2_50倍体积的增加。这些osmopolymers可以为非交联或交联的。在一个实施方案中，可溶胀的亲水性聚合物为适度交联的，这类交联通过共价键或离子键或溶胀后的残留结晶区形成。这些osmopolymers可以来源于植物,动物或合成来源。
[0213]Osmopolymer为亲水性聚合物。适合于本发明目的的亲水性聚合物包括具有30，000-5，000，000分子量的聚(羟基-烷基甲基丙烯酸酯)；具有10，000-360，000分子量的聚(乙烯吡咯烷酮)；阴离子和阳离子水凝胶；聚合电解质络合物；具有少量乙酸酯残基，与乙二醛，甲醛或乙二醛交联并且具有200-30，000的聚合度的聚(乙烯醇)；甲基纤维素，交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物；羟丙基乙基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，羧甲基纤维素钠和甲基纤维素的混合物，羧甲基纤维素钠；羧甲基纤维素钾；由马来酸酐与苯乙烯，乙烯，丙烯，丁烯或异丁烯以
0.0Ol-约0.5摩尔饱和交联剂/摩尔马来酸酐/共聚物交联的的共聚物细粉分散体形成的水不溶性可溶胀性共聚物；N-乙烯基内酰胺类的水可溶胀性聚合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯凝胶；卡罗布胶；聚丙烯酸凝胶；聚酯凝胶；聚脲(polyuria)凝胶；聚醚凝胶，聚酰胺凝胶；聚纤维素凝胶；聚树胶凝胶；吸入和吸收水的最初干燥的水凝胶，所吸入和吸收的水穿透玻璃状水凝胶并且降低其玻璃化温度等。
[0214]有代表性的其它osmopolymer为形成水凝胶的聚合物，诸如Carbopol?酸性羧基聚合物，与聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸的聚合物，也称作羧聚乙烯和具有250，000-4, 000, 000伏氯唑的羧基乙烯基聚合；Cyanamer?聚丙烯酰胺类；交联的水可溶胀性茚马来酸酐聚合物；具有80，000-200，000分子量的Good-rite?聚丙烯酸；具有100，000-5, 000, 000和更高分子量的Polyox?聚氧乙烯聚合物；淀粉接枝共聚物；由稠合葡萄糖单元，正如二酯交联的polygluran组成的Aqua_Keeps?丙烯酸酯聚合物多糖类等。现有技术中已知形成水凝胶的有代表性的聚合物:美国专利US3，865，108 ;美国专利US4, 002，173 ;美国专利 US4, 207，893 ;和 Handbook of Common Polymers, Scott 和 Roff，Chemical Rubber C0.出版，Cleveland, Ohio。包含水活化层的 osmopolymer 的量可以为约 5% -100%。
[0215]在另一种制备中，可膨胀层可以包含渗透有效的化合物，包括无机和有机化合物，它们表现出通过半透膜抵抗外部流体的渗透压梯度。就osmopolymer而言,渗透活性化合物将流体吸入渗透系统，由此利用流体对内壁推进，即在某些实施方案中，屏障层和/或软或硬胶囊膜从剂型中推进活性剂。渗透活性化合物也称作渗透有效性溶胀并且还称作osmagent。可以使用的渗透有效性溶胀包括硫酸镁，氯化镁，硫酸钾，硫酸钠，硫酸锂，酸式磷酸钾，甘露糖醇，脲，肌醇，琥珀酸镁，酒石酸，碳水化合物，诸如棉子糖，蔗糖，葡萄糖，乳糖，山梨醇及其混合物。Osmagent的量可以占层重的约5%-100%。可膨胀层任选包含osmopolymer 和 osmagent,其中 osmopolymer 和 osmagent 的总量等于 100%。在现有技术中已知渗透有效性溶质，如美国专利US4，783，337中所述。
`[0216]保护性底衣，即内壁90可透过通过的进入膜20确定的隔室的流体。壁90提供有利于第一药物层30，第二药物层40和推进层50向出口 60运动。壁90可以由亲水性材料和赋形剂构成。壁90促进药物组合物从隔室释放并且减少在递送期结束时遗留在隔室内的残留药物组合物的量，特别是在分配的药物组合物膏剂，混悬液或溶液在调配期间具有高度粘性时。在具有疏水性试剂并且不含内壁的剂型中，已经观察到在递送期完成后仍然有大量残留的药物保留在装置中。在某些情况中，当在释放速率测定法中测试时，在24小时期限结束时，仍然有20%或20%以上的量可以保留在剂型中。特别地，就具有高成本的活性化合物而言，这类改善提供了明显的经济上的优势，因为不一定使药物层荷载过量的药物以确保可递送所需的最少量的药物。内膜90可以在压制的芯上形成为涂布的涂层。
[0217]壁90 —般可以为0.01-5mm厚，更一般的是在0.5_5mm厚，并且它包含选自水凝胶，明胶，低分子量聚氧化乙烯的成员，所述聚氧化乙烯例如低于100，000MW，羟基烷基纤维素，例如羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟基异丙基纤维素，羟丁基纤维素和羟基苯基纤维素和羟基烷基烷基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素及其混合物。羟基烷基纤维素包括具有9，500-1, 250，000数均分子量的聚合物。例如，具有80，000-850，000的数均分子量的羟丙基纤维素是有用的。可以由上述材料在含水溶剂或惰性有机溶剂中的常规溶液或混悬液制备壁90。
[0218]用于壁90的优选材料包括羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮[(聚乙烯吡咯烷酮)]，聚乙二醇及其混合物。
[0219]最优选在有机溶剂中制备的羟丙基纤维素和聚维酮的混合物，所述有机溶剂特别是有机极性溶剂，诸如具有1-8个碳原子的低级链烷醇，优选乙醇；在水溶液中制备的羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物；和在水溶液中制备的羟乙基纤维素和聚乙二醇的混合物。最优选壁90包括在乙醇中制备的羟丙基纤维素和聚维酮的混合物。
[0220]优选壁90包含鉴定为EF的具有约80，000的平均分子量的约50%和约90%羟丙基纤维素和鉴定为K29-32的约10% -约50%聚乙烯吡咯烷酮。
[0221]便利的是，施加在压制芯上的壁90重量与壁90的厚度和在诸如本文所述释放速率测定法中的剂型中保留的残留药物相关。照此，在制备操作过程中，可以通过控制涂布操作中吸收的壁90重量来控制壁90的厚度。
[0222]当壁90作为底衣形成时，即通过在包括第一药物层，第二药物层和推进层的压片复合物上涂敷，壁90可以在表面上填充因压片法在芯上形成的不规则性。所得平滑的外表面有利于药物调配过程中涂敷的复合物芯与半透膜之间的滑动，导致在给药期结束时保留在装置中的残留药物组合物的量较少。当壁90由凝胶形成材料构成时，接触使用环境中的水有利于形成具有可促进和强化膜20与和药物层30和药物层40之间的滑动的粘度的凝胶或凝胶样内涂层。
[0223]衣锅涂敷可以便利地用于制成完整的剂型，但不包括出口孔。在衣锅涂敷系统中，用于壁或膜的成膜组合物在此情况中可以通过将适当的膜组合物连续喷在包含药物层，任选的屏障层或推进层的压制的三层或多次芯上沉积，伴随在旋转衣锅中翻滚。使用衣锅涂布器，因为它可在商业规模上利用。其它技术可以用于度压制的芯包衣，一旦包衣，就将膜在气动烘箱或在温度和适度受控的烘箱内干燥以使剂型不含用于制备的溶剂。干燥条件通常基于利用的设备，环境条件，溶剂，包衣材料，包衣厚度等选择。
[0224]还可以其它涂敷技术。例如，可以在一种技术中使用空气混悬方法形成剂型的膜或壁。该方法由在气流中悬浮和翻滚压制的芯和形成半透膜的组合物组成，直到将该膜涂布在芯上。空气混悬法充分适合于独立地形成剂型的膜。空气混悬法描述在下列文献中:美国专利 US2, 799，241 ；J.Am.Pharm.Assoc, Vol.48, pp.451-459 (1959);和文献同上，Vol.49, pp.82-84 (1960)。还可以使用，例如二氯甲烷甲醇作为成膜材料的共溶剂，应用冒urster?空气混悬液涂布器涂敷剂型。Aeromatic?空气混悬涂布器可以与共溶剂联合使用。
[0225]在一个实施方案中，给本发明的缓释剂型配如图2中所示的至少一个出口。出口60与压制的芯共同起作用以便从剂型中均匀释放药物。可以在制备剂型和由该剂型在使用流体环境中递药的过程中形成出口。
[0226]在剂型的药物层末端上钻有一个或多个出口孔，并且可以在剂型上涂敷可以着色(例如欧巴代着色的涂层)或透明(例如欧巴代透明层)的任选的水溶性外涂层。 [0227]出口 60可以包括由从外膜中蚀解，软件或浸出的物质或聚合物形成或可由其形成的小孔，由此形成出口孔。所述物质或聚合物可以包括，例如，在半透性壁内的可蚀解的聚(乙醇)酸或聚(乳)酸；胶凝性丝；水-可除去的聚(乙烯醇)；可浸出的化合物，诸如流体可除去的成孔剂，它选自无机和有机盐，氧化物和碳水化合物。
[0228]可以通过浸出选自山梨醇，乳糖，果糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，塔罗糖，氯化钠，氯化钾，柠檬酸钠和甘露糖醇的成员形成出口或多个出口，从而提供均匀释放尺寸的孔-出口小孔。
[0229]出口可以具有任何形状，诸如圆形，三角形，正方形，椭圆形以便使从剂型中释放的药物的可计量剂量均匀。可以构成在缓释剂型的一个或多个表面上具有间隔排列的出口的缓释剂型。
[0230]通过半透膜钻孔，包括机械和激光钻孔可以用于形成出口孔。这类出口和形成这类出口的设备披露在下列文献中=Theeuwes和Higuchi的美国专利US3，916，899 ;和Theeuwes等的美国专利US4, 088，864。目前优选使用等直径的两个出口。在一个优选的实施方案中，出口 60通过底衣90 (如果有的话)透入药物层30。
[0231]通过标准技术制备图1中所示的实施方案的剂型。例如，可以通过湿法制粒技术制备该剂型。在湿法制粒技术中，使用有机溶剂，诸如变性的无水乙醇作为制粒流体掺合药物和载体。可以将剩余的组分溶于部分制粒流体，诸如上述溶剂，且通过在掺合机中连续混合将后者制备的湿掺合物缓慢加入到药物掺合物中。加入制粒流体，直到产生湿掺合物，然后将该湿团掺合物压过烘箱托盘上的预定筛。将该掺合物在24°C _35°C下的加压气流烘箱内干燥18-24小时。然后将干燥的颗粒过筛。
[0232]接下来将硬脂酸镁或另一种适当的润滑剂加入到药物颗粒中并且将该颗粒放入研磨罐并且用罐磨机混合10分钟。例如,用Manesty?压片机或Korsch LCT压片机将该组合物压制成层。就三层芯而言，将药物层组合物和推进层组合物的颗粒或粉末依次放入适当大小的模头，其中对前两层的每层施用中间层压制步骤，随后在将最后一层加入到模头中厚施加最终的压制步骤以便形成三层芯。中间层压制一般在约50-100牛顿的力下进行。最终阶段的压制一般在3 500牛顿或3500以上牛顿，通常为3500-5000牛顿的力下进行。将压制的芯输送入干燥涂布机，例如Kilian?干燥涂布机且随后使用如上所述膜材料涂敷。
[0233]在另一个实施方案中，掺合包含药物和其它组分的药物层并且压制成固体层。该层具有相当于该层占据所述剂型的面积的内部尺寸，并且它还具有相当于推进层(如果包括)的储存，以便形成与之接触的结构。还可以将药物和其它组分与溶剂掺合并且通过常规方法，诸如球磨，压光，搅拌或辊式捏合混合成固体或半共同形式，且然后压制成预先选择的形状。如果包括，接下来使osmopolymer组合物层按照类似方式与药物层接触。可以通过常规的双层压制技术制成药物制剂层和osmopolymer层。随后可以将类似的方法用于制备三层芯。然后可以用如上所述壁材料和半透膜材料涂敷压制的芯。
[0234]可以使用的另一种制备方法包括在流化床制粒机中掺合用于每层的粉状组分。在制粒机中干燥掺合粉状组分后，将制粒流体，例如聚(乙烯吡咯烷酮)喷在所述粉末上。然后在制粒机中干燥涂敷的粉末。该过程使所有存在于其中的组分在添加制粒流体的同时成粒。在干燥颗粒后，使用掺合机，例如V-掺合机或运输斗掺合机将润滑剂，诸如硬脂酸或硬脂酸镁混入颗粒。然后按照上述方式压制颗粒。
[0235]适合于制备剂型成分的典型溶剂包括不会对用于系统的材料产生不良有害作用的含水或惰性有机溶剂。这些溶剂广泛地包括选自含水溶剂，醇类，酮类，酯类，醚类，脂族烃类，齒话溶剂，环脂族化合物，芳族化合物，杂环溶剂的成员及其混合物。典型的溶剂包括丙酮，二丙酮醇，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸正-丁酯，甲基异丁基酮，甲基丙基酮，正-己烷，正-庚烷，乙二醇一乙醚，乙二醇一乙基乙酸酯，二氯甲烷，二氯乙烷，二氯丙烷，四氯化碳硝基乙烷，硝基丙烷四氯乙烷，乙醚，异丙醚，环己烧，环辛烧，苯，甲苯，石脑油，1，4_ 二_烷，四氢呋喃，二乙二醇二甲醚，水，含无机盐的含水溶剂，所述无机盐诸如氯化钠，氯化钙等，及其混合物，诸如丙酮和水，丙酮和甲醇，丙酮和乙醇，二氯甲烷和甲醇和二氯乙烷和甲醇。
[0236]在实施部分中一个重要考虑的问题在于由所述剂型递送的阿片样物质的物理状态。在某些实施方案中，阿片样物质可以为糊状或液体状态。在这类情况中，固体剂型可能不适用于本发明。而应使用能够递送糊状或液体状态的物质的剂型。
[0237]本发明提供了用于口服渗透装置的物质的液体制剂。用于递送液体制剂的口服渗透装置和使用它们的方法为本领域中公知的，例如，如下列文献中所述和请求保护:ALZA corporation 拥有的美国专利:6，419，952 ;6，174，547 ;6，551，613 ;5，324，280 ；4，111，201 ;和6，174，547。使用口服渗透装置以上升的释放速率递送治疗剂的方法可以在国际申请号 W098/06380，W098/23263，和 W099/62496 中找到。
[0238]用于本发明的典型液体载体包括亲脂性溶剂(例如油和脂质)，表面活性剂和亲水性溶剂。典型的亲脂性溶剂例如包括，但不限于:Capmu I PG-8, Caprol MPG05Capryol90,Plurol Oleique CC497,Capmul MCM,Labrafac PG,Ν-Decyl 醇，Caprol10G100，油酸，维生素 E, Maisine35_l, Gelucire33/01, Gelucire44/14,月桂醇，Captex355EP,Captex500,辛酸 / 癸酸(Capylic/Caplic)甘油三酯，Peceol, Caprol ET, LabrafilM2125 CS, Labrafac CC, Labratil M1944CS, Captex8277, Myvacet9_45，肉豆蘧酸异丙酯(Isopropyl Nyristate), Caprol PGE860,橄榄油，聚甘油脂肪酸酯，花生油，Captex300LowC6和癸酸。
[0239]典型的表面活性剂例如包括，但不限于维生素E TPGS，克列莫佛(EL，EL-P和RH40级)，Labrasol, Tween (20,60,80 级)，普卢兰尼克(L-31，L-35，L-42，L-64 和 L-121 级)，Acconon S-35，Solutol HS-15和Span (20和80级)。典型的亲水性溶剂例如包括，但不限于异山梨醇二甲醚,聚乙二醇(PEG300,400,600, 3000,4000,6000和8000级)和丙二醇(PG)。
[0240]本领域技术人员理解包含足够剂量的在适合于对受试者给药和用于渗透装置的液体载体中增溶的阿片样物质的任何制剂均可以用于本发明。在本发明的一个典型的实施方案中，液体载体为PG，Solutol，克列莫佛EL及其组合。
[0241]本发明的液体制剂还可以包含，例如额外的赋形剂，诸如抗氧化剂，渗透促进剂等。可以提供抗氧化剂以便减缓或有效终止存在于胶囊中的任何可自动氧化的物质的速率。有代表性的抗氧化剂可以包括选自下组的成员:抗坏血酸；α生育酚；抗坏血酸棕榈酸酯；抗坏血酸酯；异抗坏血酸酯；丁羟茴醚；丁羟甲苯；去甲二氢愈创木酸；包含至少3个碳原子的大蒜酸的酯类，其选自如下成员:掊酸丙酯，掊酸辛酯，掊酸癸酯，掊酸癸酯；6-乙氧基_2，2，4_三甲基-1，2-二氢-guinoline ；N-乙酰基_2，6-二-叔丁基-对-氨基苯酚；丁基酪氨酸；3_叔丁基-4-羟基茴香醚；2_叔丁基-4-羟基茴香醚；4_氯-2，6- 二叔丁基苯酚；2，6- 二叔丁基-对-甲氧基苯酚；2，6- 二叔丁基-对-甲?):聚合抗氧化剂；抗坏血酸的三羟基丁酸酚酮生理学可接受的盐，赤藻糖酸和乙酸抗坏血酸酯；抗坏血酸钙；抗坏血酸钠；亚硫酸氢钠等。例如，用于本发明目的的抗氧化剂的量可以占存在于腔中的组合物总重的约0.001%-25%。已知抗氧化剂在如下文献的现有技术中:美国专利US2，707, 154 ；3，573，936 ;3，637，772 ;4，038，434 ;4，186，465 和 4，559，237，为所有目的而将这些文献各自完整地引入本文作为参考。
[0242]本发明的液体制剂可以包含有利于药物在使用环境中吸收的渗透促进剂。例如，这类促进剂可以开放胃肠道中所谓的"紧密连接"或改变细胞成分，诸如P-糖蛋白等的作用。含水的促进剂包括水杨酸的碱金属盐，诸如水杨酸钠，辛酸或癸酸，诸如辛酸钠或癸酸钠等。促进剂可以包括，例如胆汁盐，诸如脱氧胆酸钠。各种P-糖蛋白调节剂描述在美国专利US5，112，817和5，643，909中。各种其它吸收促进化合物和材料描述在美国专利US5, 824, 638中。促进剂可以单独使用或作为与其它促进剂的混合物使用。
[0243]在某些实施方案中，本发明的物质作为自乳化制剂给药。类似于其它液体载体，表面活性剂起防止聚集的作用，减小成分制剂的界面张力，促进成分自由流动并且降低成分在剂型中保留的发生率。本发明的乳剂包含传递乳化的表面活性剂。典型的表面活性剂除上述表面活性剂外还可以包括，例如选自如下的成员:包含9-15摩尔浓度的环氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油，聚氧乙烯化失水山梨糖醇单棕榈酸酯，包含20摩尔环氧乙烷的一和三硬脂酸酯，包含4摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化失水山梨糖醇单硬脂酸酯，包含20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化失水山梨糖醇三油酸酯，聚氧乙烯月桂基醚，包含40-50摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化失硬脂酸，包含20摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化十八烷醇和包含2摩尔环氧乙烷的聚氧乙烯化油醇。这些表面活性剂可以购自Atlas Chemical Industries。
[0244]本发明的药物乳化制剂最初可以包含油和非离子型表面活性剂。乳剂的油相包含不与水溶混的任何药学上可接受的油。油可以为可食用液体，诸如不饱和脂肪酸的非极性酯，这类酯的衍生物或这类酯`的混合物。油可以来源于植物，矿物，动物或海洋生物。无毒性油的实例除上述表面活性剂外还可以包括，例如选自如下的成员:花生油，棉子油，芝麻油，玉米油，杏仁油，矿物油，蓖麻油，椰子油，棕榈油，可可脂，红花，16-18个碳原子的单酸甘油酯和甘油二酯类，不饱和脂肪酸，来源于椰子油的分级分离的甘油三酯类，来源于短链10-15个碳原子脂肪酸的分级分离的液体甘油三酯类，乙酰化单酸甘油酯类，乙酰化甘油二酯类，乙酰化甘油三酯类，也称作三油酸甘油酯(glyceral trioleate)的甘油三油酸酯，称作三棕榈酸甘油酯的棕榈精，也称作三硬脂酸甘油酯的硬脂精，月桂酸己酯，油酸油酯，天然油的糖酵解的(glycolyzed)乙氧基化甘油酯类，具有13个环氧乙烷和油酸癸酯的支链脂肪酸。油或油衍生物在乳剂中的浓度可以在约lwt% -约40wt%，其中所有成分在乳剂中的wt %等于IOOwt %。这些油披露在下列文献中:Remington的Mark PublishingC0.出版的 Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., pp.403-405 (1985)中，Van NostrandReinhold 的 Van Nostrand Reinhold C0.出版的 Encyclopedia of Chemistry, 4th Ed.,pp.644-645(1984);和美国专利 US4, 259，323。
[0245]掺入本发明剂型中的阿片样物质的量一般占组合物重量的约10% -约90%，这取决于治疗适应征和所需的给药期限，例如每12小时，每24小时一次等。膏剂给药所需的阿片样物质剂量的不同，可以给予所述剂型中的一种或多种。[0246]本发明的渗透剂型可以具有两不同的形式，软胶囊形式(如图3中所示)和硬胶囊形式(如图4中所示)。作为本发明使用的软胶囊优选在起最终的形式中包括单片。单片胶囊具有密封的其中包囊药物制剂的构造。可以通过各种方法制备胶囊，包括平板法，旋转模头法，交互模头法和连续法。平板法的实例如下。平板法使用一组塑模。将一片温热的制备的胶囊成层材料置于下面的塑模上并且将制剂倾到在其上。将第二片成层材料置于制剂上，随后是上部塑模。将该塑模组置于施用的压制和压力下，同时加热化不加热，以便形成单位胶囊。用溶剂洗涤胶囊以便从胶囊的外部除去过量的试剂制剂，用半透壁包囊风干的胶囊。旋转模头法使用两层连续的胶囊成层材料薄膜，它们接触一对旋转模头与注射器楔形物之间汇聚。该方法以双重和同时进行的运转填充和密封。在该方法中，将胶囊成层材料片输送在引导滚筒上且然后在楔形注射器与模头滚筒之间向下输送。
[0247]包囊的试剂制剂通过重力流入正电压排出泵。该泵计量通过边缘注射器的试剂制剂并且进入模头滚筒之间的片。楔形物的下部包含与模头滚筒的模头套囊一起排列的小孔。胶囊在泵压试剂制剂的压力促使片进入模头套时约为半密封的，其中同时填充，成形，气密封接胶囊并且从成层材料片上切下。通过在模头滚筒上的机械压力并且通过用楔形物加热成层材料片进行密封。在制备后，在有加压空气存在下干燥试剂制剂填充的胶囊并且将半透性层包囊在其上。
[0248]交互模头法通过在一组垂直模头之间引导两层胶囊成层材料生产胶囊。模头在气密封，开放和密封时作为连续垂直的平板起作用，从而形成通过薄膜的逐排套囊。这些套囊中填充有本发明的制剂，并且当套囊通过模头运动时，密封它们，使其成形，并且从运动的薄膜上切下作为推出试剂制剂的薄膜。在其上涂敷半透性包囊层以便产生胶囊。连续方法为也使用旋转模头的制备系统，其中附加的特征在于该方法除包囊液体外，还可以成功地将干燥粉末形式的活性剂填充入软胶囊。用半透性聚合物材料包囊连续方法的填充胶囊以便产生胶囊。用于制备软胶囊的方法披露在美国专利US4，627，850和美国专利US6, 419，952 中。
[0249]本发明的剂型还可以 通过注射成型技术由可注射成型的组合物制成。为注塑成半透膜提供的可注射成型的组合物包含热塑性聚合物，或该组合物包含热塑性聚合物与任选的注射成型组分的混合物。可以用于本发明目的的热塑性聚合物包括具有低软化点，例如200°C，优选在40°C _180°C范围内的软化点的聚合物。这些聚合物优选为合成树脂，加成的聚合树脂，诸如聚酰胺类，获自二环氧化物和伯烷醇胺类的树脂，甘油和邻苯二甲酸酐的树月旨，具有末端位置的游离或酯化羧基或甲酰胺基团，例如具有丙烯酸，丙烯酰胺或丙烯酸酯类的聚合物树脂及其与二丙交酯，二乙交酯，戊内酯和癸内酯的共聚物，包含聚己内酯和聚环氧烷烃的树脂组合物，和包含如下组分的树脂组合物:聚环氧烷烃，诸如聚氧化乙烯，聚(纤维素)，诸如聚(羟丙基甲基纤维素)，聚(羟乙基甲基纤维素)和聚(羟丙基纤维素)。成膜组合物可以包含任选的成膜组分，诸如聚乙二醇，滑石粉，聚乙烯醇，乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。用于形成注射成型的聚合物组合物的组合物可以包含100%的热塑性聚合物。在另一个实施方案中，该组合物包含10% -99%的热塑性聚合物和1% -90%的不同聚合物，总计等于100%。本发明还提供了热塑性聚合物组合物，它包含1% -98%的第一种热塑性聚合物，I % -90%的不同的第二种聚合物和1% -90%的不同的第三种聚合物，所有聚合物总计等于100%。[0250]有代表性的组合物包含20% -90%的热塑性聚己内酯和10% -80%的聚(环氧烷烃)；组合物包含20%-90%的聚己内酯和10%-60%的聚(环氧乙烷)，所有组分等于100%;组合物包含10% -97%的聚己内酯，10% -97%的聚(环氧烷烃)和1% -97%的聚乙二醇)，所有组分等于100% ;组合物包含20% -90%的聚己内酯和10% -80%的聚(羟丙基纤维素)，所有组分等于100% ;和组合物包含1% -97%的聚己内酯，I % -90%的聚(环氧乙烷)，1%-90%的聚(羟丙基纤维素)和1%-90%的聚(乙二醇)，所有组分等于100%。表不的百分比为重量百分比wt%。
[0251]在本发明的另一个实施方案中，可以通过在65°C _95°C下在常规的混合机器，诸如a Moriyama? Mixer中惨合包含聚己内酯63wt%,聚氧化乙烯27wt%和聚乙二醇IOwt %的组合物制备用于注射成型以便提供膜的组合物，按照下列附加的顺序将所述组分加入到混合器中:聚己内酯，聚氧化乙烯和聚乙二醇。在一个实例中，将所有组分以10-20rpm的旋转速度混合135分钟。接下来在80°C -90°C下以IOrpm的泵速和22rpm的螺杆速度将该掺合物输送至Baker Perkins Kneader?挤压机中且然后冷却至10°C _12°C,以便达到均匀温度。然后将冷却的挤压的组合物输送至Albe Pelletizer，在250°C下转化成颗粒，且长度为5mm。接下来在200° F.-350°C (93°C _177°C )下将颗粒输送入注射成型机，即ArburgAllrounder?，加热至得到熔化的聚合物组合物并且将液体聚合物组合物在高压和高速下压入塑模腔，直到充满塑模并且包含聚合物的组合物固化成预先选择的形状。用于注射成型的参数由通过195° F.(910C )-375° F.(191°C )的桶的I区_5区的带温，1818巴的注射成型压力，55cm3/s的速度和75°C的塑模温度组成。注射成型组合物和注射成型方法披露在美国专利US5，614，578中。
[0252]可选择地，可以便利地由两部分制成胶囊，其中一部分为(“帽”)可在另一部分上滑动并且封盖另一部分(“体”)，只要该胶囊在可膨胀层施加的力下可变形并且密封以防止液体活性剂制剂从体与帽的嵌入部分之间渗漏。这两部分完全围绕和包囊含有液体，可以包含有用添加剂的活性剂制剂的内腔。这两部分在预先选择的制剂填充体后彼此配合。可以通过在体部分上滑动或嵌`入帽进行装配，由此完全围绕和包囊活性剂制剂。
[0253]软胶囊一般具有大于硬胶囊壁厚度的壁厚度。例如，软胶囊可以具有，例如约10-40mil的壁厚度，约20mil为典型的，而硬胶囊可以具有，例如约2_6mil的壁厚度，约4mil为典型的。
[0254]在剂量系统的一个实施方案中，软胶囊可以具有单一单元结构并且周围可以围绕不对称的水活化层作为可膨胀层。可膨胀层一般性为不对称的并且具有远离出口孔的较厚部分。当水活化层吸入和/或吸收外部流体时，它膨胀并且对胶囊壁和任选的屏障层施加推进压力，且促使活性剂制剂通过出口孔。不对称层的存在起确保从剂型中递送最大剂量的活性剂的作用，因为远离通道层的较厚部分溶胀并且向孔移动。
[0255]在另一种结构中，可膨胀层可以在不完全包括任选屏障层涂敷的胶囊的分散部分中形成。可膨胀层可以为形成以便配合接触区域的胶囊形状的单一单元。可膨胀层可以便利地通过压片而形成凹面制成，所述凹面与屏障涂敷的胶囊外表面互补。
[0256]在常规的压片机中合适的刀具，诸如凸面冲头可以为膨胀层提供必要的互补形状。在这种情况中，将可膨胀层制粒和压制，而不是使其形成涂层。通过压片形成可膨胀层的方法为众所周知的，例如，已知其描述在美国专利US4, 915，949 ;5，126，142 ;5，660，861 ；5，633，Oil ；5, 190，765 ；5, 252，338 ；5, 620，705 ；4, 931，285 ；5, 006，346 ；5, 024，842 ；和5，160，743 中。
[0257]在某些实施方案中，可以筛选将屏障层涂敷在胶囊上且然后用生物相容性粘合剂使压片的可屏障层粘着在屏障-天然的胶囊上。合适的粘合剂包括，例如，淀粉糊；明胶水溶液；明胶/甘油水溶；基于丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯的粘合剂，诸如DuiO-Tak粘合剂(National Starch和Chemical Company);水溶性亲水性聚合物的水溶液,诸如轻丙基甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素等。然后可以给该中间体剂型涂敷半透层。在面对可膨胀层部分的胶囊内层或末端上形成出口孔。当可膨胀层吸入流体时，它会溶胀。由于受到半透层束缚，所以它在膨胀时会压缩屏障-涂敷的胶囊并且从胶囊内部将液体活性剂制剂压入使用环境。
[0258]硬胶囊一般由两部分组成，即帽和体，它们在预先选择的适当制剂填充体后彼此配合。该过程可以通过在体部分上滑动或嵌入帽进行，由此完全围绕和包囊有用的活性剂制剂。例如，可以通过将不锈钢塑模浸入包含胶囊成层材料的浴以便给塑模涂敷该材料制备硬胶囊。然后抽出塑模，冷却并且在空气流中干燥。从塑模中剥离胶囊并且修整成具有内腔的层成员。按照类似方式制备可伸缩地封盖接受制剂的体的衔接帽。随后用半透层包囊封闭和填充的胶囊。在所述部分连接成最终的胶囊前或之后将半透层涂布在胶囊上。在另一个实施方案中，可以用在接近其开放端具有配对密封圈的各部分制成硬胶囊，所述配对密封圈允许在填充制剂厚使重叠的帽和体彼此连接和锁定。在该实施方案中，一对配对的密封圈形成帽部分和体部分，并且这些密封圈提供使胶囊彼此固定的所得方式。可以手动给胶囊填充制剂，或可以用机器给它们填充制剂。在最终的制备中，用可透过通过的流体并且基本上不能透过通过 的有用活性剂的半透层包囊硬胶囊。形成胶囊剂型的方法描述在美国专利 US6, 174，547，美国专利 US6, 596，314，6，419，952 和 6，174，547 中。
[0259]硬胶囊和软胶囊均可以包含，例如明胶；具有15-30毫泊的粘度和达150克的凝胶强度的明胶；具有160-250的起霜值；包含明胶，甘油，水和二氧化钛的组合物；包含明胶，赤藓红，氧化铁和二氧化钛的组合物；包含明胶，甘油，山梨醇，山梨酸钾和二氧化钛的组合物；包含明胶，阿拉伯胶，甘油和水的组合物等。在美国专利US4，627，850和4，663，148中已知用于形成胶囊膜的材料。可选择地，胶囊可以由非明胶的材料制成(例如，参见BioProgres pic制造的产品)。
[0260]例如，一般将胶囊制成约3-约22量滴大小(I量滴等于0.0616ml)和卵形，椭圆形的形状或其它形状。可以将它们制成标准形状和不同标准的大小，通常命名为(000)，(00)，(O), (I), (2)，(3)，(4)和(5)。最大的数值相当于最小的尺寸。还可以使用非标准形状。就软胶囊或硬胶囊而言，如果需要特定的应用，那么可以制成非常规的形状和大小。
[0261]本发明的渗透装置可以包括可透过通过的外部生物流体且基本上包囊透过通过的阿片样物质制剂的半透膜。用于形成该膜的选择性透过组合物基本上为不能蚀解的，并且它们在渗透系统的寿命过程中不溶于生物流体。半透膜包含不会对宿主产生不良作用的组合物，阿片样物质制剂，osmopolymer, osmagent等。用于形成半透膜的材料在本文的其它部分披露。
[0262]半透膜还可以包含流量调节剂。用作流量调节剂的材料在本文的其它部分披露。可以用于形成赋予半透膜柔韧性和延展性的半透膜的其它材料也披露在本文的其它部分中。
[0263]半透膜围绕并且形成包含一层或多层的隔室，其中之一为可膨胀层，在某些实施方案中，该层可以包含渗透剂。这类可膨胀层的组合物披露在本文其它部分中。
[0264]在某些固体和液体实施方案中，剂型可以进一步包含屏障层。在某些实施方案中，屏障层在可膨胀层施加的压力下可变形并且在活性剂制剂递送过程中不能透过(或较少透过)可以存在于膨胀层，液体活性剂制剂和使用环境中的流体和材料。可以允许屏障层中具有一定程度的渗透性，只要活性剂制剂的递送速率不受影响。然而，优选屏障层完全不能在活性剂递送期限过程中通过它输送剂型和使用环境中的流体和材料。屏障层可以在可膨胀层施加的压力下变形，以便能够押送胶囊而从出口孔中推进液体，活性剂制剂。在某些实施方案中，屏障层可变形至这类程度，即它可在形成出口的区域上的可膨胀层和半透层之间产生密封。按照该方式，屏障层变形或流动至有限的程度，以便在诸如通过钻孔等形成出口孔时或在最初运转阶段密封可膨胀层和半透层最初暴露区域。在密封时，仅透入可膨胀层的液体渗透途经通过半透层，且不存在通过出口孔使流体反流入可膨胀情况。
[0265]用于形成屏障层的含水的材料可以包括，例如，聚乙烯，聚苯乙烯，乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物，聚已内酯和Hytrel?聚酯弹性体(Du Pont)，乙酸纤维素，乙酸纤维素假胶乳(诸如描述在美国专利US5，024，842)，乙酸丙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙基纤维素，乙基纤维素假胶乳(诸如lOColorcon, West Point, Pa.提供的Sure I ease?或FMCCorporation, Philadelphia, Pa.提供的Aquacoat?)，硝化纤维，聚乳酸，聚_乙醇酸，聚丙交酯乙交酯共聚物，胶原蛋白，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯乙烯基乙酸酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯，聚丁二烯苯乙烯，聚异丁烯，聚异丁烯异戊二烯共聚物，聚氯乙烯，聚偏氯乙烯-乙烯基氯共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸酯类的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸酯类的胶乳(诸如RohmPharma, Darmstaat, Germany提供的Eudragit?),聚丙烯，环氧丙烷和环氧乙烷的共聚物，环氧丙烷环氧乙烷嵌段共聚物，乙烯乙烯基醇共聚物，聚砜，乙烯乙烯基醇共聚物，聚对亚二甲苯类，聚烷氧基硅烷类，聚二甲基硅氧烷，聚乙二醇-硅氧烷弹性体，电磁辐 射交联的丙烯酸类，硅氧烷类或聚酯类，热交联的丙烯酸类，硅氧烷类或聚酯类，丁二烯苯乙烯橡胶和上述物质的掺合物。
[0266]优选的材料可以包括乙酸纤维素，丙烯酸和甲基丙烯酸酯类的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物和丙烯酸酯类的胶乳。优选的共聚物可以包括聚(甲基丙烯酸丁酯)，(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)I: 2: 1，150，000，在EUDRAGIT E商标下销售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2: I，800，000，在EUDRAGITNE30D商标下销售；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)I: 1，135，000，在EUDRAGIT L商标下销售；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)I: 1，250，000，在EUDRAGIT L商标下销售；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)I: 2，135，000，在EUDRAGIT S商标下销售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲铵基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1: 2: 0.2，150，000，在EUDRAGIT RL商标下销售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲铵基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1: 2: 0.1，150，000，作为EUDRAGIT RS销售。在每种情况中，x: y: z比表示单体单元的摩尔比并且最终的数字为该聚合物的数均分子量。尤其优选包含增塑剂的乙酸纤维素，诸如乙酰基三丁基柠檬酸酯和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物，诸如EudragitNE。[0267]可以使用增塑剂将上述用作屏障层的材料配制成适当可变形的屏障层，以便可膨胀层施加的力使屏障层形成的隔室分解以便调配液体活性剂制剂。典型的增塑剂的实例如下:多元醇，三醋精，聚乙二醇，甘油，丙二醇，乙酸酯类，三乙酸甘油酯，柠檬酸三乙酯，乙酰基三乙基柠檬酸酯，甘油酯类，乙酰化单酸甘油酯类，油，矿物油，蓖麻油等。可以将增塑剂以占所述材料重量的10-50重量百分比的量掺入该材料。
[0268]可以提供常规非涂敷方法，诸如美国专利US5，324，280中所述涂敷方法涂布形成屏障层，可膨胀层和半透层的不同层。尽管为方便起见例证了屏障层，可膨胀层和半透膜并且将其描述为单层，但是那些层各自均可以为几层的复合层。例如，为了特定的应用，需要用第一次材料涂敷胶囊，该材料有利于具有渗透特性的第二层的涂敷。在该情况中，第一层和第二层包括屏障层。类似的考虑可应用于半透层和可膨胀层。
[0269]可以提供机械钻孔，激光钻孔，蚀解可蚀解的成分，提取，溶解，猝发或浸出通道形成物由复合壁形成出口孔。出口孔可以为通过浸出山梨醇，乳糖等由美国专利US4，200, 098中披露的膜或层形成出口孔。该专利披露了通过溶解，提取或浸出来自壁的材料，诸如来自乙酸纤维素的山梨醇形成大小受控的多孔性孔。激光钻孔的优选形式为应用脉冲激光，它以递增方式使材料从复合膜移动至所需深度而形成出口孔。
[0270]图5A-5C例示了本领域中已知并且描述在美国专利US5，534，263 ;5，667，804和6，020，000中的另一种典型的剂型。简言之，图5A中显示了剂型80在摄入胃肠道前的横断层面。该剂型由包含本发明物质的圆柱形基体82组成。基体82的端84，86优选为圆形和凸出的形状，以便确保易于摄入。带88，90和92以同中心的方式围绕圆柱形基体并且由相对不溶于含水环境的材料构成。合适的材料如上述专利和本文其它部分中所述。
[0271]在摄入剂型80后，带88，90，92之间的基体82的区开始蚀解，如图5B中例示。基体的蚀解启动了本发明的物质释放入G.1.道的流体环境中。当剂型持续通过G.1.道转运时，基体持续蚀解，如图5C中`例示。此处基体的蚀解进行至这类程度，即该剂型分解成三片94，96，98。蚀解持续至每片的基体部分完全蚀解。带94，96，98随之从G.1.道中排出。
[0272]实现药物从口服剂型中持续释放的其它手段为本领域中公知的。例如，扩散系统，诸如储存装置或基质装置；溶出系统，诸如包囊的溶出系统(包括，例如“微小定时丸剂”和珠)和基质溶出系统，组合的扩散/溶出系统和离子交换树脂系统为已知的并且披露在Remington' s Pharmaceutical Sciences, 1990ed.,pp.1682-1685 中。按照这些手段运转的剂型包括在本文的说明书范围内，其程度为如本文和权利要求中所述药物释放特性和/或血浆浓度特性完全或等同地描述了那些剂型。
[0273]在本发明方法的其它实施方案中，所述缓释剂型可以通过使用肠溶衣防止乙醇在胃肠道中的作用。醇，尤其是乙醇趋向于在上胃肠道被吸收，特别是在胃中。因此，肠溶衣的应用可以通过延缓药物在上GI道释放而缓解共同给予本发明缓释剂型与醇的作用。在一个优选的实施方案中，肠溶衣包含肠溶聚合物。
[0274]优选肠溶聚合物不应在乙醇中快速溶解，而可以极为缓慢地溶胀或溶解。可以将其它聚合物或材料与肠溶聚合物混合，只要它们的添加不会损害肠溶衣在乙醇中的性能。在某些实施方案中，可以选择可以与肠溶聚合物混合的聚合物或材料以便增强肠溶聚合物在醇水溶液中的性能。例如，在一个实施方案中，可以将在醇水溶液中几乎不或不溶胀/溶解的聚合物或材料有利地与肠溶聚合物混合。可能需要1-20%水平的增塑剂，诸如PEG-6000以防止脆性。适用于本发明的肠溶聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素，诸如Eastman Chemical制造的那些。在某些实施方案中，可以从溶剂系统,诸如丙酮或丙酮/乙醇混合物或从含水分散体中施用肠溶聚合物。在某些情况中，可以使用压缩模塑技术涂布肠溶衣。
[0275]在本发明的其它实施方案中，非肠溶聚合物可以用于涂敷缓释剂型且由此降低了对醇-诱导的剂量倾卸，特别是乙醇-诱导的剂量倾卸的敏感性。在一个实施方案中，可以使用Eudragk?RS 100知Eudragit(S)RL100。文献中报导这些聚合物不溶于水并且在乙醇/水混合物中具有缓慢的溶出性。进一步报导它们分别提供低度和中度的透水性。涂布在缓释片基质上后，预计这些聚合物在水和乙醇/水混合物中至少为适当有效的限速薄膜。就运转机制而言，这类结构可以按照扩散受控的释放机理运转。这些薄膜一般由含水分散体涂布并且使用增塑剂，诸如柠檬酸三乙酯和防粘剂，诸如滑石粉配制。在另一个实施方案中，可以使用具有24-28%乙酰基含量的乙酸纤维素。据报导该材料溶于水，但交不溶于乙醇/水混合物，由此在将剂型与醇，尤其是乙醇共同给予时减少了剂量倾卸的可能。可以使用溶液涂敷非肠溶聚合物或使用压缩模塑技术涂布。
[0276]在一个实施方案中，本发明方法的缓释剂型可以为基质剂型。基质剂型一般包含胶凝成分，控制最初突然释放的疏水性赋形剂，药物和稀释剂。一般而言，胶凝成分占剂型总干重的20-60wt%且疏水性赋形剂占5-20wt%。可以使用制粒或干燥掺合并且压制成片生产这些剂型。可选择地，可以将制剂热熔挤成条，将其切碎并且填充入胶囊，由此产生本发明的剂型。
[0277]合适的胶凝成分包括:
[0278]1.不同等级的HPMC掺合物(K4M，K100, E5)以便获得所需的溶胀性和粘度。HPMC不溶于乙醇且由此可以预计在醇/水中比在水中释放得更为缓慢。可以将HPC(来自Hercules-Aqualon的KJt丨Cel? )加入以便延缓水化速率。
[0279]2.不同等级的聚氧 化乙烯掺合物(Polyox?，购自Dow Chemical)。Polyox在乙醇/水中的溶胀远低于在水中。建议的等级为POLYOX WSR-205NF, WSR-1105NF, WSRN-12KNF,WSR N-60KNF,WSR-301NF,WSR-303NF,WSR Coagulant NF。它们通常包括 20-55%的所述制剂。
[0280]3.NaCMC(羧甲基纤维素钠)不溶于乙醇，由此可能对在乙醇/水混合物中的剂量倾卸较不敏感。
[0281]4.藻酸不溶于乙醇，在水中溶胀且由此可以预计在乙醇/水中溶胀得较少。
[0282]5.黄原胶(Xanthum gum)和瓜尔胶基质
[0283]6.据报导聚乙烯醇可溶于水，但不溶于乙醇。下列用于突然释放控制的疏水性赋形剂因低乙醇溶解度而应考虑为乙醇/水混合物或在其中更为有效:
[0284]1.MC (甲基纤维素，来自 Dow Chemical 的 Methocel-A Premium? )
[0285]2.棕榈酸硬脂酸甘油酯(Predro雨'AT0-5, Gattefosse)
[0286]3.山嵛酸甘油酯(Comprito〗? 888-AT0，Gattefosse)
[0287]4.硬脂酸钙
[0288]5.蜡
[0289]6.植物油和矿物油[0290]7.脂族醇类
[0291]8.聚已内酯
[0292]9.PLGA
[0293]10.树脂
[0294]在一个实施方案中，疏水性赋形剂包括具有大于或等于约55°C的熔化温度的疏水性赋形剂。这类疏水性赋形剂包括，但不限于白石蜡，十八烷醇，蜂腊，Lubniab? (植物油)，树脂，树脂和氢化蓖麻油。
[0295]用于基质制剂的稀释剂或填充剂一般不会明显影响释放特性。然而，在选择这些赋形剂时应谨慎考虑，因为在有醇存在下，稀释剂可能明显影响从控释基质中突然释放和释放特性。在一个实施方案中，可以有效地选择稀释剂，使得它在醇水溶液中的溶解度低于在水中的溶解度，以便核心的水化和由此的药物溶出可限于醇水溶液环境。在一个优选的实施方案中，有用的稀释剂包括甘露糖醇。下列疏水性赋形剂液相用于本发明的可能性较低:
[0296]1.一般使用EC(乙基纤维素,购自Dow Chemical),但溶于乙醇。
[0297]2.氢化聚氧乙烯60蓖麻油。
[0298]美国专利US5，871，778和5，656，299中披露了在对患者给药时具有几乎零级的活性成分释放速率的缓释微球和制剂。美国专利US5，654，008 ;5，650，173 ;5，770，231 ；6，077，843 ;6，368，632 ;和5，965，168中披露了缓释微粒组合物及其在活性剂受控递送中`的应用。
[0299]在另一个实施方案中，渗透珠可以用于实施本发明。阿片样物质可以为Wurster-涂敷的六点间隔晶种或具有足够渗透活性的其它底物。随后，通过另一种Wurster-涂敷法使半透性薄膜沉积。就后者而言，在不同时间或涂敷程度时取出产物以便获得宽涂敷厚度分布。在水化时，这些系统因渗透而吸入水并且猝然释放药物。猝发时间应与每粒珠上的膜厚度成正比。这些珠，任选包括不具有任何作为速释成分起作用的半透性涂层的某些可以载入胶囊以便构成本发明缓释剂型的实施方案。
[0300]如果使用渗透珠的药物载量过于受限，那么可以使用挤压-滚圆技术制备珠。这种手段的优点在于可以将更多的药物掺入珠并且存在一种更少的涂敷过程。用于挤压-滚圆技术的优选载体可以包括，但不限于PLGA R208，树脂和其它高分子量材料。还可以使用其它珠生产技术，诸如涂敷不含药物的芯。可以选择性地用对水不具有半透性的薄膜对含药物的芯包衣并且可以通过合并扩散和渗透控制释放。在实施方案中，可以将硬化剂和/或疏水性材料掺入缓释给药结构以防止醇-诱导的给药倾卸。优选的硬化剂和/或疏水性材料包括，但不限于脂肪醇类，蜡，油和生物可降解材料；更优选这类材料，包括，但不限于十八烷醇，巴西棕榈蜡，蓖麻蜡和树脂。
[0301]在实施方案中，还可以使用胃潴留系统。常用的胃潴留系统通过其大小(即大于幽门口)和密度(高于能够漂浮的GI内含物)实现胃潴留。这些系统可以使用聚合物，包括，但不限于聚环氧乙烷(聚氧乙烯)，HPC，HPMC，交联聚维酮，CMC钠，乙基纤维素等。添加疏水性材料或蜡可以改善这类材料的性能(在醇水溶液潴趋向于形成较弱的凝胶且由此可以提供的性能不令人满意)。然而疏水性材料可以明显增加这类胃潴留系统从胃向下游区进一步展开的风险。[0302]其它类型的胃潴留系统包括带有连接和/或整体控释部分的刚性框架。这些框架/或整体控释部分优选由对醇水溶液相对不敏感性的材料制成，以便维持胃潴留和控释特性。
[0303]可以理解本文所述剂型和制剂策略仅为指定实现本发明物质给药的各种剂型中的典型。制药领域的普通技术人员可以确定其它可能适当的制剂策略，尤其是因为并非所有制剂策略一定是针对所有阿片样物质起作用。本领域技术人员范围内的最优化可以用于实施本发明。
[0304]IV.实施例
[0305]实施例1
[0306]氢吗啡酮片，双层16mg系统
[0307]如下制备适合于，设计成和成形为渗透递药装置的本发明氢吗啡酮缓释剂型:首先制备药物组合物。将8.98kg盐酸氢吗啡酮，2.2kg鉴定为K29-32的交聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)和67.06kg具有200，000平均分子量的聚氧化乙烯加入到流化床制粒机的滚筒中。然后将鉴定为K29-32并且具有40，000平均分子量的6.0kg交聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)溶于54.0kg水以便制备粘合剂溶液。通过使用18.0kg粘合剂溶液喷雾对干燥物质进行流化床制粒。接下来在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的含水量，并且使用安装了 7-目筛的研磨机过筛。然后将颗粒转入掺合机并且与作为抗氧化剂的16g 丁羟甲苯混合并且使用0.20kg硬脂酸镁润滑。
[0308]接下来如下制备推进组合物:使用带有21-目筛的Quadro Comil将24.0kg氯化钠和0.32kg黑色氧化铁过筛 。将过筛的物质，1.6kg鉴定为2910的羟丙基甲基纤维和具有约7，000, 000平均分子量的51.44kg聚氧化乙烯加入到流化床制粒机的滚筒中。然后制备粘合剂溶液。随后将鉴定为2910并且具有5cps平均粘度的6.0kg羟丙基甲基纤维素溶于54.0kg水以便制备粘合剂溶液。通过使用24.0kg粘合剂溶液喷雾对干燥物质进行流化床制粒。接下来在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的含水量，并且使用安装了 0.094英寸筛的研磨机过筛。然后将颗粒转入掺合机并且与40g 丁羟甲苯混合并且使用0.20kg硬脂酸镁润滑。
[0309]接下来将氢吗啡酮药物组合物和推进组合物压制成双层芯。首先将150mg氢吗啡酮药物组合物加入到模头腔中并且预压制，然后加入130mg推进组合物并且将各层压制成11/32"直径的标准化凹形双层结构。
[0310]用半透壁涂敷该双层结构。成壁组合物由鉴定为398-10并且具有39.8%的平均乙酰基含量的99%乙酸纤维素和鉴定为3350并且具有3350的平均分子量的I %聚乙二醇组成。将成壁组合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶体。在衣锅涂布机中将成壁组合物喷在所述双层结构水和周围，直到将约30mg的膜涂布在每片上。
[0311]用激光钻孔一个通过半透壁的0.64mm出口通道以便连接药物层与剂型系统外部。通过在45°C和45%相对湿度下干燥72小时除去残留的溶剂。在湿度干燥后，将片剂在45°C和环境湿度下干燥4小时。
[0312]实施例2
[0313]体外释放研究-16mg氢吗啡酮
[0314]使用实施例1的氢吗啡酮片进行一系列溶出实验，以便评价醇对本发明包含16mg作为氢吗啡酮HCl的氢吗啡酮的氢吗啡酮缓释剂型的体外释放特性的作用。使用Type VII溶出浴测定24小时内盐酸氢吗啡酮在含0，4，20和40%体积的乙醇的水溶液中的释放。
[0315]实施例1的氢吗啡酮HC116mg片用于测定在0%，4%，20%和40%乙醇中的释放速率和累积释放分布型。来自O个月稳定时间点的释放速率结果用于0%乙醇(水)条件。使用来自O个月稳定时间点的额外样品产生4^,20%和40%乙醇条件的结果。释放速率条件如下:仪器:USP Type VII ;介质:含ng0%，4%，20%和40%体积的乙醇的水溶液；体积:50mL;温度:37±0.5°C ;时间点:2，4，6，8，10，12，14，16，18 和 24 小时。
[0316]注意:谨慎进行以便将释放速率介质的蒸发减少到最低限度。正如本领域公知的，就USP Type VII测试仪而言，在测试过程中剂型从试管到试管移动。因此，为了将介质蒸发的作用减少到最低限度，就前6个间隔和最后的间隔(2-12小时和24小时)而言，在每一间隔前约30分钟将释放速率介质加入到释放速率试管中，并且在每一间隔进行后即刻从释放速率浴中取出释放速率试管。就14，16和18个间隔而言，将介质同时放入试管，由此释放速率试管在浴中约6.5小时。
[0317]如下制备介质:
[0318]4%体积的乙醇:将140mL体积的纯乙醇(Sigma-Aldrich, 200proof)加入到3360mL水中并且充分混合。
[0319]20%体积的乙醇:将700mL体积的纯乙醇加入到2800mL水中并且充分混合。
[0320]40%体积的乙醇:将1400mL体积的纯乙醇加入到2100mL水中并且充分混合。
[0321]如下制备样品:在混合后时，注射在4%和20%乙醇中的样品溶液。进行简单研究以便证实这种手段的有效性。使用20%和40%乙醇稀释用制备的不同浓度的两种标准品，并且分别用HPLC分析，评价回收％和峰形。由于在有40%乙醇存在下对样品观察到峰分裂，但在其它样品溶液中未出现这一情况，所以必须进一步处理在40%乙醇中的样品溶液，同时因此注射在4 %和20 %乙醇中的样品溶液。
[0322]为了避免峰分裂，如下制备在40 %乙醇中的样品溶液:在冷却至室温后，使用40%乙醇溶液将释放速率试管中的溶液调制恢复至50ml并且充分混合。然后将2mL体积的样品溶液加入到闪烁瓶中。使用蒸发器在45°C下将样品溶液蒸发至干(SB) SpeedVac,SPD 13 IDDA, RVT4104Refrigerated Vapor Trap, 0FP-400, Thermo Savant)。将 2mL 体积加回到闪烁瓶中并且充分混合。然后将样品溶液注射在HPLC上。
[0323]HPLC 条件柱:Varian Inertsil Phenyl-3, 5mm, 4.6x150mm
[0324]流动相:35%甲醇65%缓冲液(0.1 %磷酸钠，0.2%辛磺酸钠盐，pH = 2.2)
[0325]流速:L 5mL/分钟
[0326]温度:45°C
[0327]注射体积:50mL
[0328]波长:280nm
[0329]运行时间:7分钟
[0330]在图6中可以观察到本测试结果。就本发明的氢吗啡酮缓释剂型而言，不同的乙醇溶液不会导致剂量倾卸或不受控制的释放。然而，当溶出介质中的乙醇浓度增加时，观察到释放速率增加的趋势。在40%乙醇介质中的平均释放速率最大(约10%标记要求/小时)并且相对于0%对照组(6%标记要求/小时)而言在4%乙醇介质中不受影响(约6%标记要求/小时)。相对而言，递送90%的药物(T90)在4%介质中与在对照组中相比不受影响，并且如表1中所示在40%介质中最受影响。即使对40%乙醇条件而言，T90在12小时时出现。此外，对片剂的2-小时累积释放时间间隔的影响最小(起始时间)，这反映出不存在通过所有评价乙醇浓度的剂量倾卸。
[0331]实施例3
[0332]体外释放对比研究
[0333]作为对比，使用Type II溶出浴评价与实施例1的氢吗啡酮片相比Palladone32mg胶囊从vodka(27% v/v乙醇)和水中的盐酸氢吗啡酮释放。
[0334]溶出参数如下:溶出仪:Varian VK7010溶出单元和VK8000自动采样器；介质:分别为水和 vodka (Pavlova, 40 % If /vol);体积:900mL ;桨速:50rpm ;推入体积:5mL ;温度:37±0.5°C;时间点:T = 1，2，4，6，10，14，18和24小时。注意:测试结果显示Pavlova的醇含量仅为27%。
[0335]由于vodka的色谱干扰，所以在分析前蒸发在vodka中的样品溶液，详细过程如下:使用自动采样器将5mL体积的样品溶液抽入试管。在冷却至室温后，将2mL体积的样品溶液加入到闪烁瓶中。使用蒸发器(SPD SpeedVac, SPD131DDA，RVT4104RefrigeratedVapor Trap, 0FP-400, Thermo Savant)在45°C下将样品溶液蒸发至干。将2mL体积的水加回到闪烁瓶中并且充分混合。然后将样品溶液注射在HPLC上。将在水中的样品溶液冷却至室温并且注射在HPLC上。
[0336]由于照此注射在水至的样品溶液，同时蒸发在vodka中的样品溶液并且用作为样品制备物中的组成部分的水再溶解，所以进行简单的验证研究以便证实在两种样品制备之间无差异。就在水中的样品溶液而言，将100.04和180.07mg/mL的两种标准品蒸发至干，分别加回到2mL水中并且充分`混合，随后进行HPLC分析。就在vodka中的样品溶液而言，按照一式三份用vodka将250.13mg/mL的标准品稀释至50.03mg/mL,蒸发至干,加回到2mL水中并且充分混合，随后进行HPLC分析。评价两种样品制备之间收率的等效性。在验证研究中证实两种样品制备技术产生了相差无几的效果。
[0337]24小时后测定水和vodka的样品溶液体积，并且通过下列基于线性蒸发的公式计算蒸发速率:蒸发速率=(900-最终体积-8x5)/24小时(就8个时间点而言，8x5 = 5mL/推进)。在溶出特性计算中校准蒸发。按照一式三份测定，在水和vodka中作为单独的实验验证样品推进体积:
[0338]柱:VarianInersil Phenyl-3, 5mm, 4.6x150mm
[0339]流动相:35%甲醇65%缓冲液(0.1%磷酸钠，0.2%辛磺酸钠盐，pH = 2.2)
[0340]流速:1.5mL/ 分钟
[0341]温度:45°C
[0342]注射体积:50mL
[0343]波长:280nm
[0344]运行时间:6.5分钟
[0345]因在较早时间点时样品溶液的浓度低，所以将注射体积增加至100mL。
[0346]如表2中设计和图7中所示，当接触27%乙醇时，与在水中21%标记要求相比，Palladone XL在2小时内递送100%标记要求。[0347]实施例4
[0348]氢吗啡酮片，双层16mg系统
[0349]如下制备适合于，设计成和成形为渗透递药装置的本发明氢吗啡酮缓释剂型:首先制备药物组合物。将8.98kg盐酸氢吗啡酮，2.2kg鉴定为K29-32的交聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)和67.06kg具有200，000平均分子量的聚氧化乙烯加入到流化床制粒机的滚筒中。然后将鉴定为K29-32并且具有40，000平均分子量的6.0kg交聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)溶于54.0kg水以便制备粘合剂溶液。通过使用18.0kg粘合剂溶液喷雾对干燥物质进行流化床制粒。接下来在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的含水量，并且使用安装了 7-目筛的研磨机过筛。然后将颗粒转入掺合机并且与作为抗氧化剂的16g 丁羟甲苯混合并且使用0.20kg硬脂酸镁润滑。
[0350]接下来如下制备推进组合物:使用带有21-目筛的Quadro Comil将24.0kg氯化钠和0.32kg黑色氧化铁过筛。将过筛的物质，1.6kg鉴定为2910的羟丙基甲基纤维和具有约7，000, 000平均分子量的51.44kg聚氧化乙烯加入到流化床制粒机的滚筒中。然后制备粘合剂溶液。随后将鉴定为2910并且具有5cps平均粘度的6.0kg羟丙基甲基纤维素溶于54.0kg水以便制备粘合剂溶液。通过使用24.0kg粘合剂溶液喷雾对干燥物质进行流化床制粒。接下来在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的含水量，并且使用安装了 0.094英寸筛的研磨机过筛。然后将颗粒转入掺合机并且与40g 丁羟甲苯混合并且使用0.20kg硬脂酸镁润滑。
[0351]接下来将氢吗啡酮药物组合物和推进组合物压制成双层芯。首先将150mg氢吗啡酮药物组合物加入到模头腔中并且预压制，然后加入130mg推进组合物并且将各层压制成11/32"直径的标准化凹形双层结构。
[0352]用半透壁涂敷该双层结构。成壁组合物由鉴定为398-10并且具有39.8%的平均乙酰基含量的99%乙酸纤维 素和鉴定为3350并且具有3350的平均分子量的I %聚乙二醇组成。将成壁组合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶体。在衣锅涂布机中将成壁组合物喷在所述双层结构水和周围，直到将约33mg的膜涂布在每片上。
[0353]用激光钻孔一个通过半透壁的0.64mm出口通道以便连接药物层与剂型系统外部。通过在45°C和45%相对湿度下干燥72小时除去残留的溶剂。在湿度干燥后，将片剂在45°C和环境湿度下干燥4小时。
[0354]然后用颜色和透明涂层涂布干燥片剂。将黄色欧巴代II鉴定为Y-30-12863-A。将14.4kg黄色欧巴代II在105.6kg水中混合成颜色混悬液。在衣锅涂布器中将该颜色混悬液喷在干燥的片剂上和周围，直到将约18mg涂布在每片上。然后通过在45.6kg水中混合鉴定为YS-1-19025的透明的2.4kg欧巴代制备透明涂敷溶液。在衣锅涂布器中将该颜色混悬液喷在干燥的片剂上和周围，直到将约1.5mg涂布在每片上。
[0355]在颜色和透明涂敷后，用鉴定为NS-78-17715的基于Opacode水的黑色墨水将HM16印刷在每片上。使用变速印刷机进行印刷。
[0356]实施例5
[0357]体内研究
[0358]进行I期研究以便对健康受试者评价在禁食和喂食状态下实施例4的氢吗啡酮片剂的药代动力学特性的作用。[0359]在本研究中登记2组24位健康成年男性和女性，年龄为21-45岁(包括21和45岁)，体重至少为70kg且在对身高和体格而言25%的正常体重范围内。本研究为在2组受试者中进行的单中心，单剂量，开放式标记，四种治疗，四个期限，四种顺序的交叉研究。
[0360]在I组中，每位受试者接受如下禁食状态下的治疗:
[0361]治疗A-实施例4的16mg氢吗啡酮片与240mL橙汁
[0362]治疗B-实施例4的16mg氢吗啡酮片与240mL在橙汁中4% v/v的醇
[0363]治疗C-实施例4的16mg氢吗啡酮与240mL在橙汁中20% v/v的醇
[0364]治疗D-实施例4的16mg氢吗啡酮与240mL在橙汁中0% v/v的醇
[0365]在2组中，每位受试者在标准早餐后接受下列治疗:
[0366]治疗E-实施例4的16mg氢吗啡酮与240mL橙汁
[0367]治疗F-实施例4的16mg氢吗啡酮与40mL在橙汁中4% v/v的醇
[0368]治疗G-实施例4的16mg氢吗啡酮与240mL在橙汁中20% v/v的醇
[0369]治疗H-实施例4的16mg氢吗啡酮片与240mL在橙汁中40% v/v的醇
[0370]在没有一口吞咽的情况下，在治疗B，C，D，F，G和H中的醇一般在约30分钟内消耗完。对每种治疗而言，受试者在给药前约14小时开始接受约50mg纳曲酮作为阿片样物质拮抗剂，并且在给药过程中和剂量后约达48小时过程中每天接受两次。在两次治疗期之间存在约6-14天的消除期，其中消除期从给药后约24小时开始。
[0371]在每次治疗过程中，从每位受试者中采集血样以便测定约O (给药前)，剂量后2，4，6，8，10，12，16，20，24，27，30，36，42和48小时的血浆氢吗啡酮浓度。
[0372]使用CEDRA Corporation研发的校验的液相色谱法-串联质谱(LC/MS/MS)法分析样品。用乙酸乙酯/己烷溶液提取包含氢吗啡酮和内标氢吗啡酮-D3的人血浆，并且取出有机层且反萃取，此后蒸发至干。再溶解萃取物，并且将等分部分注射在安装了 HPLC柱的SCIEX API4000LC/MS/MS上。在多重反应监测(MRM)模式中监测正离子。
[0373]使用少量可测定的0.05ng/mL氢吗啡酮浓度验证该方法。在验证过程中通过对分析物:内标比与分析物的已知浓度关系绘图构建分析物的校准曲线。使用校准标准品的峰面积比(PAR)，通过应用I/浓度2的线性加权回归算法构建校准曲线。氢吗啡酮的校准曲线在0.05-10.0ng/mL范围内为线性的。
[0374]基于氢吗啡酮的血浆浓度测定下列药物动力学参数:
[0375]Cmax-观察到的最高血浆浓度
[0376]Tmax-达到最高浓度的时间
[0377]k_根据末端log-线性衰退期过程中log-转化的血浆浓度的线性回归估计表观消除速率常数。
[0378]t1/2-计算为0.693/k的表观半衰期(tl/2)值
[0379]AUCt-通过线性梯形法则测定的O小时到t时的最后可检测你的之间的血浆浓度时间分布型下的面积
[0380]AUCinf-将外推至无穷大的AUC值计算为AUCt之和和外推值无穷大的根据t时的浓度(Ct)处以k计算的面积。
[0381]在喂食和禁食组中，血浆浓度接近2小时时剂量后的第一个时间点时的定量限；此后在所有4个治疗组中血浆浓度缓慢上升。每个组均存在一些对某些治疗无浓度值(失控)或无临床解释的低值的受试者；从分析中排除这些具有低值的受试者。平均Tmax在12-16小时。在3个醇治疗组中的Cmax值稍高于在0%醇治疗中的值，其中在禁食状态下的4，20和40%醇治疗中的比例分别为117，131和128%。在喂食状态下，血浆氢吗啡酮浓度分布型对4个治疗组而言类似并且产生低于禁食状态下的Cmax比例。Cmax比例未表现出任何与醇百分比的相关性(与之O %醇治疗相比，在4，20和40%醇治疗中分别为114，114 和 110% )。
[0382]与O %醇治疗相比，3个醇治疗组中的AUC值在喂食和禁食状态下均满足80-125 %的置信区间的生物等效性标准。图8提供了在禁食状态下给予4种治疗后的平均浓度分布型(I组)。表3中概括了药物动力学参数。图9提供了在标准早餐后给予所有治疗的2组中4种治疗后的平均浓度分布型。表4中概括了 PK参数。
[0383]实施例6
[0384]给体比例比较:醇研究与重复给药研究
[0385]进行研究以便评价在两个不同地点生产的批号之间的生物等效性(批号A与批号B)。这是个期限的重复研究设计，其中在两个不同时机给予两个批号中的每一种，在治疗期之间有消除期，以便表征在健康受试者中给药的受试者之间和受试者个体自身变异性的药物代谢动力学变异性。
[0386]药物供应商一般按照实施例1和4中设计的方法和技术生产了批号A和批号B的本发明口服渗透缓释剂型。
[0387]每位受试者接受按照通过随机化方案确定的4种期限次序中的每种治疗两次:
[0388]治疗A:批号， 具有纳曲酮HC150mg
[0389]治疗B:批号B，具有纳曲酮HC150mg
[0390]在给予本发明的氢吗啡酮剂型前12小时和给药时给予纳曲酮50mg。根据需要在氢吗啡酮给药后12和24小时给予额外的50mg剂量的纳曲酮。在两次给药之间存在7天的最少消除期。
[0391]测定来自给药后定时采集的血样的血衆的氢吗啡酮浓度,根据它确定Cmax, Tmax,末端半衰期(tl/2)和浓度-时间曲线下的面积(AUC0-72和AUCO-1nf)。
[0392]在每次取样时间时将10毫升静脉血抽入包含抗凝血药的样品试管。在采集I小时内离心样品并且储存在_40°C下，直到测定为止。在每次给期限过程中在O (给药前)，每次给予本发明的氢吗啡酮剂型后2，4，6，8，10，12，16，20，24，36，42，48，56，64和72小时抽取血样。使用在CEDRA Corporation研发的校验的液相色谱法-质谱(LC/MS/MS)法分析血浆。
[0393]来自这一重复给药的Cmax比值代表了个体内的差异。从本研究中估计每一给体的Cmax比值(高值/低值)并且与来自上述实施例的Cmax比值(醇/无醇治疗)进行比较。图10和11提供了分别来自实施例5的I和2组的这一比较。正如这些图中所示，使用醇与不使用醇治疗观察到的Cmax比值的范围在代表个体内的差异的相同的比值范围。此外，这些图表示了共同摄入所述剂型与醇后的个体测试受试者单剂量与共同摄入所述剂型不含醇的相同水溶液(即橙汁)后的同一受试者的单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比小于约 2.5: I。
[0394]实施例7[0395]有关硬化剂和丙烯酸树脂对羟考酮在水和在40/60 (%体积)乙醇/水中释放的作用的研究
[0396]通过湿法制粒技术制备含有和不含十八烷醇的10克每种制剂。将表5和6中所列量的盐酸羟考酮，乳糖和Eudragit?RS PO合并在适当的容器中并且掺合5分钟。用水将该粉末混合物制粒，直到产生湿团。然后使该湿团通过16-目筛并且在环境条件下干燥过夜。在小容器中，将所需量的十八烷醇(硬化剂)在水浴中熔化。将熔化的十八烷醇保持在水浴中，加入所需量的干燥颗粒并且混合至足以用熔化的十八烷醇对颗粒包衣。从水浴至取出该混合物并且使其在环境条件下冷却，此后通过16-目筛。向包衣颗粒中加入滑石粉和硬脂酸镁并且使用合适的掺合机掺合。然后使用压片剂，诸如Carver压片剂将该颗粒压制成375mg片。就不使用十八烷醇包衣的颗粒而言，将颗粒压制成300mg片。
[0397]实施例8
[0398]包含和不含十八烷醇的氢吗啡酮HCl制剂
[0399]使用与实施例7相同的分制备方法，用氢吗啡酮HCl取代羟考酮HCl。所用的组成如表7和8中所示。
[0400]实施例9
[0401]来自包含和不含十八烷醇的制剂的阿片样物质的释放功能性
[0402]用于本试验的样品来自实施例7和8。通过USP Type VII测试片剂的释放。所用的释放介质如下:乙醇数据:乙醇=40% EtOH/水=0-4小时且然后水=4-24小时；水数据:水用作所有间隔的介质。通过HPLC法在分析实验室中进行药物测定(LAR007411，AAM1.773vl, AAM1.585v50)。
`[0403]结果:十八烷醇抑制剂乙醇对阿片样物质功能性的作用，正如在图12和13中观察到的。在这些图和图14-16中的y-轴的标记轴出现的缩写"％MB"表示药物释放数据对100%校准。
[0404]实施例10
[0405]Eudragit? RS PO对阿片样物质功能件的作用
[0406]遵循与实施例7中详细描述的相同的湿制粒法制备颗粒。然而，从粉末掺合物中除去Eudragit RS PO。调整片重而得到在每片中25mg的阿片样物质。配方如表9和10中所示。
[0407]结果:正如图14中所示，制剂中不存在F:udmgil? RS PO对羟考酮HCl在水或水/乙醇介质中的功能性没有影响。正如图15中所示，制剂中不存在Eudragit? RS PO对羟考酮HCl在水或水/乙醇介质中的功能性没有影响。
[0408]实施例U
[0409]十八烷醇，氢化聚氧乙烯60蓖麻油和巴西棕榈蜡对羟考酮HCl功能性的相对作用
[0410]遵循与实施例7中详细描述的相同的湿制粒法制备颗粒。然而，用氢化聚氧乙烯60蓖麻油或巴西棕榈蜡取代十八烷醇。将片重维持在375mg以便获得每片中30mg的阿片样物质。配方如表11中所示。在下列释放介质中释放片剂:乙醇数据:乙醇=40% EtOH/水=0-4小时，水=4-24小时；水数据:水用作所有间隔的介质。
[0411]结果:正如图16中所示，巴西棕榈蜡可以用作十八烷醇的替代物，但氢化聚氧乙烯蓖麻油不能。[0412]实施例12
[0413]OxvC onti η⑩省11型的测试
[0414]基本上按照下列条件进行O X V C onti η ?剂型的体外溶出测试:
[0415]溶出条件:仪器:USP Type II
[0416]奖速:50rpm
[0417]体积:900mL
[0418]浴温:37±0.5 °C
[0419]样品体积:5mL
[0420]溶出介质:分别为分析级水和40%乙醇(n = 6片/介质)
[0421]取样间隔:Τ= 0.5，1，2，4，6，8，10 和 12 小时
[0422]使用C18柱分析样品溶液并且通过UV在286nm波长处检测。用1.05-100.53ug/mL范围内的线性曲线进行定量以便调节样品浓度。用于该特定分析的详细HPLC条件基本如下。
[0423]HPLC 条件:
[0424]柱:ZorbaxExtended C18, 5 μ , 50 X 4.6mm [0425]流动相:THF:乙腈:34mM磷酸盐缓冲液(3: 25: 72, v/v/v)
[0426]流速:1.2mL/ 分钟
[0427]检测器波长:286nm
[0428]注射体积:30uL
[0429]柱温:50°C
[0430]运行时间:4分钟
[0431]结果如图17中所示。
[0432]实施例13
[0433]16-mR氢吗啡酮基质片
[0434]将包含6g 氢吗啡酮 HCl，25g HPMC K100M, 15g HPMC K3，5g PVP K29_32，2g 硬脂酸镁和47g微晶纤维素的100-克掺合物在滚筒式研磨机中干燥掺合3分钟。称出267-mg样品且然后用具有11/32 "标准圆形工具和1/2吨压制力的Carver压片剂压制成延长释放片。
[0435]实施侈Il 1440—mg羊子考酮基质片
[0436]将包含15g 羟考酮 HCl，25g HPMC K100M, 15g HPMC K3，5gPVP K29_32，2g 硬脂酸镁和38g微晶纤维素的100-克掺合物在滚筒式研磨机中干燥掺合3分钟。称出267-mg样品且然后用具有11/32"标准圆形工具和1/2吨压制力的Carver压片剂压制成延长释放片。
[0437]实施例15
[0438]9 O-mg硫酸吗啡基质片
[0439]将包含18 硫酸吗啡，25g HPMC K100M, 15g HPMC K3，5g PVPK29-32，2g硬脂酸镁和35g微晶纤维素的100-克掺合物在滚筒式研磨机中干燥掺合3分钟。称出500-mg样品且然后用具有11/32"标准圆形工具和3/4吨压制力的Carver压片剂压制成延长释放片。
[0440]实施例16[0441]40mg羟吗啡酮HCl某质片
[0442]将包含15g 羟吗啡酮 HCl，25g HPMC K100M, 15g HPMC K3，5g PVP K29_32，2g 硬月旨酸镁和38g微晶纤维素的100-克掺合物在滚筒式研磨机中干燥掺合3分钟。称出267-mg样品且然后用具有11/32 "标准圆形工具和1/2吨压制力的Carver压片剂压制成延长释放片。
[0443]实施例17
[0444]40mg氢可酮巴比妥酸盐基质片
[0445]将包含15g 氢可酮巴比妥酸盐，25g HPMC K100M, 15g HPMCK3，5g PVP K29-32，2g硬脂酸镁和38g微晶纤维素的100-克掺合物在滚筒式研磨机中干燥掺合3分钟。称出267-mg样品且然后用具有11/32"标准圆形工具和1/2吨压制力的Carver压片剂压制成延长释放片。
[0446]实施例18
[0447]OROS?箱考酮40mg系统
[0448]首先通过干燥掺合下列物质制备药物组合物:135.6g聚氧化乙烯N_150，54g盐酸羟考酮和Sg聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。在KitchenAid行星式拌合机中混合的同时，缓慢加入70g乙醇。使所得湿颗粒过16-目箱式筛，铺散入衣锅，在室温下空气干燥且然后二次通过16-目箱式筛。最 终使所述物质返回到所述拌合机中并且将0.5g硬脂酸镁掺入I分钟。
[0449]接下来通过在KitchenAid行星式拌合机中干燥掺合下列物质制备推进组合物:147.5g具有7000K分子量的聚氧化乙烯，40g氯化钠粉末，8g交聚维酮K29-32和2g绿色氧化铁。在混合的同时，缓慢加入100g乙醇。将所得湿颗粒过16-目箱式筛，铺散入衣锅，在室温下空气干燥且然后二次通过16-目箱式筛。最终使所述物质返回到所述拌合机中并且将0.5g硬脂酸镁掺入I分钟。
[0450]接下来将羟考酮药物组合物和推进组合物压制成双层芯。首先将148mg羟考酮药物组合物加入到模头腔中并且预压制，然后加入123mg推进组合物并且将各层压制成11/32"直径的标准化凹形双层结构。
[0451]用半透壁涂敷该双层结构。成壁组合物由鉴定为398-10并且具有39.8%的平均乙酰基含量的99%乙酸纤维素和鉴定为3350并且具有3350的平均分子量的I %聚乙二醇组成。将成壁组合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶体。在衣锅涂布机中将成壁组合物喷在所述双层结构水和周围，直到将约43mg的膜涂布在每片上。
[0452]用激光钻孔一个通过半透壁的1.0mm出口通道以便连接药物层与剂型系统外部。通过在45°C和45%相对湿度下干燥72小时除去残留的溶剂。在湿度干燥后，将片剂在45°C和环境湿度下干燥4小时。
[0453]实施例19
[0454]90mg OROS?硫酸吗啡
[0455]首先通过干燥掺合下列物质制备药物组合物:135.6g聚氧化乙烯N_80，54g硫酸吗啡和8g聚维酮(聚乙烯吡咯烧酮)。在KitchenAid行星式拌合机中混合的同时,缓慢加入70g乙醇。使所得湿颗粒过16-目箱式筛，铺散入衣锅，在室温下空气干燥且然后二次通过16-目箱式筛。最终使所述物质返回到所述拌合机中并且将0.5g硬脂酸镁掺入I分钟。
[0456]接下来通过在KitchenAid行星式拌合机中干燥掺合下列物质制备推进组合物:147.5g具有7000K分子量的聚氧化乙烯，40g氯化钠粉末，8g交聚维酮K29-32和2g绿色氧化铁。在混合的同时，缓慢加入100g乙醇。将所得湿颗粒过16-目箱式筛，铺散入衣锅，在室温下空气干燥且然后二次通过16-目箱式筛。最终使所述物质返回到所述拌合机中并且将0.5g硬脂酸镁掺入I分钟。
[0457]接下来将硫酸吗啡药物组合物和推进组合物压制成双层芯。首先将333mg硫酸吗啡药物组合物加入到模头腔中并且预压制，然后加入280mg推进组合物并且将各层压制成7/16"直径的标准化凹形双层结构。
[0458]用半透壁涂敷该双层结构。成壁组合物由鉴定为398-10并且具有39.8%的平均乙酰基含量的95%乙酸纤维素和鉴定为3350并且具有3350的平均分子量的5%聚乙二醇组成。将成壁组合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶体。在衣锅涂布机中将成壁组合物喷在所述双层结构水和周围，直到将约33mg的膜涂布在每片上。
[0459]用激光钻孔一个通过半透壁的1.0mm出口通道以便连接药物层与剂型系统外部。通过在45°C和45%相对湿度下干燥72小时除去残留的溶剂。在湿度干燥后，将片剂在45°C和环境湿度下干燥4小时。
[0460]实施例20
[0461]40mg OROS? 羟吗啡酮 HCl
[0462]首先通过干燥掺合下列物质制备药物组合物:135.6g聚氧化乙烯N_80，54g盐酸羟吗啡酮和Sg聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。在KitchenAid行星式拌合机中混合的同时，缓慢加入70g乙醇。使所得湿`颗粒过16-目箱式筛，铺散入衣锅，在室温下空气干燥且然后二次通过16-目箱式筛。最终使所述物质返回到所述拌合机中并且将0.5g硬脂酸镁掺入I分钟。
[0463]接下来通过在KitchenAid行星式拌合机中干燥掺合下列物质制备推进组合物:147.5g具有7000K分子量的聚氧化乙烯，40g氯化钠粉末，8g交聚维酮K29-32和2g绿色氧化铁。在混合的同时，缓慢加入100g乙醇。将所得湿颗粒过16-目箱式筛，铺散入衣锅，在室温下空气干燥且然后二次通过16-目箱式筛。最终使所述物质返回到所述拌合机中并且将0.5g硬脂酸镁掺入I分钟。
[0464]接下来将硫酸吗啡药物组合物和推进组合物压制成双层芯。首先将148mg盐酸羟吗啡酮药物组合物加入到模头腔中并且预压制，然后加入123mg推进组合物并且将各层压制成11/32"直径的标准化凹形双层结构。
[0465]用半透壁涂敷该双层结构。成壁组合物由鉴定为398-10并且具有39.8%的平均乙酰基含量的99%乙酸纤维素和鉴定为3350并且具有3350的平均分子量的I %聚乙二醇组成。将成壁组合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶体。在衣锅涂布机中将成壁组合物喷在所述双层结构水和周围，直到将约43mg的膜涂布在每片上。
[0466]用激光钻孔一个通过半透壁的1.0mm出口通道以便连接药物层与剂型系统外部。通过在45°C和45%相对湿度下干燥72小时除去残留的溶剂。在湿度干燥后，将片剂在45°C和环境湿度下干燥4小时。
[0467]实施例21[0468]40mg OROS?重酒石酸二氧可待闵酮
[0469]首先通过干燥掺合下列物质制备药物组合物:135.6g聚氧化乙烯N_80，54g重酒石酸二氢可待因酮和8g聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)。在KitchenAid行星式拌合机中混合的同时，缓慢加入70g乙醇。使所得湿颗粒过16-目箱式筛，铺散入衣锅，在室温下空气干燥且然后二次通过16-目箱式筛。最终使所述物质返回到所述拌合机中并且将0.5g硬脂酸镁掺入I分钟。
[0470]接下来通过在KitchenAid行星式拌合机中干燥掺合下列物质制备推进组合物:147.5g具有7000K分子量的聚氧化乙烯，40g氯化钠粉末，8g交聚维酮K29-32和2g绿色氧化铁。在混合的同时，缓慢加入100g乙醇。将所得湿颗粒过16-目箱式筛，铺散入衣锅，在室温下空气干燥且然后二次通过16-目箱式筛。最终使所述物质返回到所述拌合机中并且将0.5g硬脂酸镁掺入I分钟。
[0471]接下来将硫酸吗啡药物组合物和推进组合物压制成双层芯。首先将148mg羟考酮药物组合物加入到模头腔中并且预压制，然后加入123mg推进组合物并且将各层压制成11/32"直径的标准化凹形双层结构。
[0472]用半透壁涂敷该双层结构。成壁组合物由鉴定为398-10并且具有39.8%的平均乙酰基含量的99%乙酸纤维素和鉴定为3350并且具有3350的平均分子量的I %聚乙二醇组成。将成壁组合物溶于96%丙酮和4%水混合物以便制成6%固溶体。在衣锅涂布机中将成壁组合物喷在所述双层结构水和周围，直到将约43mg的膜涂布在每片上。
[0473]用激光钻孔一个通过半透壁的1.0mm出口通道以便连接药物层与剂型系统外部。通过在45°C和45%相对湿度下干燥72小时除去残留的溶剂。在湿度干燥后，将片剂在45°C和环境湿度下干燥4小时。
[0474]V.本发明的特征
[0475]从上述描述中可以看出，本发明的特征包括，但不限于如下:
[0476]Al.方法，包括:
[0477]提供每天一次的氢吗啡酮缓释剂型，它包括氢吗啡酮和提供每天一次给药的缓释给药结构；
[0478]对患者共同给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；
[0479]从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮；
[0480]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；
[0481]并且其中在对患者共同给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与对患者给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.8: I。
[0482]A2.特征Al的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0483]A3.特征Al的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0484]A4.特征Al的方法，其中在对患者共同给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与对患者给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.6: I。[0485]A5.特征A4的方法，其中在对患者共同给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与对患者给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.4: I。
[0486]A6.特征Al的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0487]A7.特征A6的方法，其中所述每天一次氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg的用量的氢吗啡酮。
[0488]AS.特征Al的方法，其中所述每天一次氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0489]A9.特征Al的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0490]A10.特征Al的方法，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从提供每天一次给药的缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0491]All.特征Al的方法，其中所述醇水溶液包括浓度等于或大于约30%体积/体积 的醇。
[0492]A12.特征Al的方法，其中所述醇水溶液包括浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0493]A13.方法，包括:
[0494]提供每天一次的氢吗啡酮缓释剂型，它包括氢吗啡酮和提供每天一次给药的缓释给药结构；
[0495]对患者共同给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；
[0496]从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮；
[0497]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；
[0498]并且其中在对患者共同给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与对患者给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约 5: I。
[0499]A14.特征A13的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0500]A15.特征A13的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0501]A16.特征A13的方法，其中在对患者共同给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与对患者给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约4: I。
[0502]A17.特征A16的方法，其中在对患者共同给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与对患者给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约3: I。
[0503]A18.特征A13的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg的用量的氢吗啡酮。
[0504]A19.特征A18的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约约Img-约50mg的用量的氢吗啡酮。
[0505]A20.特征A13的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分
[0506]A21.特征A13的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0507]A22.特征A13的方法，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从提供每天一次给药的缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0508]A23.特征A13的方法，其中所述醇水溶液包括浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0509]A24.特征A23的方法，其中所述醇水溶液包括浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0510]A25.方法，包括:
[0511]提供包括氢吗啡酮和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次的氢吗啡酮缓释剂型；
[0512]对患者共同给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；
[0513]从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮；
[0514]其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比剂量的氢吗啡酮，正如使用(a)包括测试介质的体外试验方法和(b)在该体外试验方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[0515]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0516]A26.特征A25的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0517]A27.特征A25的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0518]A28.特征A25的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比剂量的氢吗啡酮。
[0519]A29.特征A28的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0520]A30.特征A25的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0521]A31.特征A30的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0522]A32.特征A25的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0523]A33.特征A25的方法，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0524]A34.特征A25的方法，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从提供每天一次给药的缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。[0525]A35.特征A25的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0526]A36.特征A35的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0527]A37.方法，包括:
[0528]提供包括氢吗啡酮和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型；
[0529]对患者共同给予氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；
[0530]从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮；
[0531]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0532]其中在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与在对患者给予所述剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.8: I。
[0533]A38.特征A37的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0534]A39.特征A37的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0535]A40.特征A37的方法，其中在对患者共同给予所述氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高 血浆氢吗啡酮浓度与在对患者给予所述氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.6: I。
[0536]A41.特征A40的方法，其中在对患者共同给予所述氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与在对患者给予所述氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约
1.4: I。
[0537]A42.特征A37的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0538]A43.特征A42的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0539]A44.特征A37的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天一次的氢吗啡酮缓释剂型。
[0540]A45.特征A37的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天两次的氢吗啡酮缓释剂型。
[0541]A46.特征A37的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0542]A47.特征A37的方法，其中速释的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0543]A48.特征A37的方法，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0544]A49.特征A37的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0545]A50.特征A49的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。[0546]A51.方法，包括:
[0547]提供包括氢吗啡酮和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型；
[0548]对患者共同给予氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；
[0549]从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮；
[0550]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0551]其中对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与对患者给予所述剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约5: I。
[0552]A52.特征A51的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0553]A53.特征A51的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0554]A54.特征A51的方法，其中在对获自共同给予所述氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与在对患者给予所述氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约4: I。
[0555]A55.特征A54的方法，其中在对获自共同给予所述氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与在对患者给予所述氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约3: I。`
[0556]A56.特征A51的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0557]A57.特征A56的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0558]A58.特征A51的方法，其中氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0559]A59.特征A51的方法，其中氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂.[0560]A60.特征A51的方法，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0561]A61.特征A51的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0562]A62.特征A61的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0563]A63.特征A51的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天一次的氢吗啡酮缓释剂型。
[0564]A64.特征A51的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天两次的氢吗啡酮缓释剂型。
[0565]A65.方法，包括:
[0566]提供包括氢吗啡酮剂量和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型；
[0567]对患者共同给予氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；
[0568]从所述氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮的剂量；[0569]其中所述氢吗啡酮缓释剂型从氢吗啡酮缓释剂型中释放低于约80重量百分比的剂量的氢吗啡酮，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时内测定的；并且
[0570]其中所述测试介质包含，醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0571]A66.特征A65的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0572]A67.特征A65的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0573]A68.特征A65的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型从氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0574]A69.特征A68的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型从氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0575]A70.特征A65的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0576]A71.特征A70的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0577]A72.特征A65 的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0578]A73.特征A65的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0579]A74.特征A65的方法，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0580]A75.特征A65的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0581]A76.特征A65的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0582]A77.特征A65的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天一次的氢吗啡酮缓释剂型。
[0583]A78.特征A65的方法，其中所述氢吗啡酮缓释剂型可每天两次的氢吗啡酮缓释剂型。
[0584]A79.方法，包括:
[0585]提供每天一次的阿片样物质缓释剂型，其包括阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构；
[0586]对患者共同给予每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；
[0587]从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质；
[0588]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0589]其中在对患者共同给予每天一次的阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予每天一次的阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约 1.8: I。
[0590]A80.特征A79的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。[0591]A81.特征A79的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0592]A82.特征A79的方法，其中在对患者共同给予每天一次的阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予每天一次的阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.6: I。
[0593]A83.特征A82的方法，其中在对患者共同给予每天一次的阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予每天一次的阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.4: I。
[0594]A84.特征A79的方法，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0595]A85.特征A84的方法,其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约50mg用量的阿片样物质。[0596]A86.特征A79的方法，其中每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0597]A87.特征A79的方法，其中每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0598]A88.特征A79的方法，其中从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质。
[0599]A89.特征A79的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0600]A90.特征A89的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0601]A9L方法，包括:
[0602]提供每天一次的阿片样物质缓释剂型，其包括阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构；
[0603]对患者共同给予每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；
[0604]从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质；
[0605]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0606]其中在对患者共同给予每天一次的阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予每天一次的阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约5:1。
[0607]A92.特征A91的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0608]A93.特征A91的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0609]A94.特征A91的方法，其中在对患者共同给予每天一次的阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予每天一次的阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约4: I。[0610]95.特征A94的方法，其中在对患者共同给予每天一次的阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予每天一次的阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约3: I。
[0611]A96.特征A91的方法，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0612]A97.特征A96的方法，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0613]A98.特征A91的方法，其中每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0614]A99.特征A91的方法，其中每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0615]A100.特征A91的方法，其中从阿片样物质缓释剂型中释放释放阿片样物质包括从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质。
[0616]A101.特征A91的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0617]A102.特征AlOl的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0618]A103.方法，包括:
[0619]提供每天一次的阿片样物质缓释剂型，其包括阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构；
[0620]对患者共同给予每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；
[0621]从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质；
[0622]其中每天一次的阿片样物质缓释剂型从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比的剂量的阿片样物质，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[0623]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0624]A104.特征A103的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0625]A105.特征A103的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0626]A106.特征A103的方法，其中每天一次的阿片样物质缓释剂型从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0627]A107.特征A106的方法，其中每天一次的阿片样物质缓释剂型从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0628]A108.特征A103的方法，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0629]A109.特征A108的方法，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0630]A110.特征A103的方法，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分
[0631]A111.特征A103的方法，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0632]A112.特征A103的方法，其中从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质。
[0633]A113.特征A103的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0634]A114.特征A103的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0635]Al 15.方法，包括:
[0636]提供包括阿片样物质和缓释给药结构的阿片样物质缓释剂型；
[0637]对患者共同给予阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；
[0638]从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质；
[0639]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0640]其中在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与在对患者给予所述剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.8: I。
[0641]A116.特征A115的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0642]A117.特征A115的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0643]A118.特征A115的方法，其中在对患者共同给予所述阿片样物质缓释剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与在对患者给予所述阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.6: I。
[0644]A119.特征A118的方法，其中在对患者共同给予所述阿片样物质缓释剂型与醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与在对患者给予所述阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.4: I。
[0645]A120.特征A115的方法,其中所述阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0646]A121.特征A120的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型包含约I mg-约50mg用量的阿片样物质。
[0647]A122.特征A115的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天一次的阿片样物质缓释剂型。
[0648]A123.特征A115的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天两次的阿片样物质缓释剂型。
[0649]A124.特征A115的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0650]A125.特征A115的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。[0651]A126.特征A115的方法，其中从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从所述缓释给药结构中基本上持续释放阿片样物质。
[0652]A127.特征A115的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0653]A128.特征A127的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0654]A129.方法，包括:
[0655]提供包括阿片样物质和缓释给药结构非阿片样物质缓释剂型；
[0656]对患者共同给予阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；
[0657]从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质；
[0658]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0659]其中对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予所述剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约5: I。
[0660]A130.特征A129的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0661]A131.特征A129的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0662]A132.特征A129的方法，其中对患者共同给予所述阿片样物质缓释剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量`最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予所述阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约4:1。
[0663]A133.特征A132的方法，其中对患者共同给予所述阿片样物质缓释剂型与醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予所述阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约3: I。
[0664]A134.特征A129的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0665]A135.特征A134的方法,其中所述阿片样物质缓释剂型包含约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0666]A136.特征A129的方法，其中阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0667]A137.特征A129的方法，其中阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0668]A138.特征A129的方法，其中从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质。
[0669]A139.特征A129的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0670]A140.特征A139的方法，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0671]A141.特征A129的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天一次的阿片样物质缓释剂型。[0672]A142.特征A129的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天两次阿片样物质缓释剂型。
[0673]A143.方法，包括:
[0674]提供包括阿片样物质剂量和缓释给药结构的阿片样物质缓释剂型；
[0675]对患者共同给予阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；
[0676]从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质的剂量；
[0677]其中阿片样物质缓释剂型从阿片样物质缓释剂型中释放低于约80重量百分比的剂量的阿片样物质，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时内测定的；并且
[0678]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0679]A144.特征A143的方法，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0680]A145.特征A143的方法，其中所述醇包括乙醇。
[0681]A146.特征A143的方法，其中阿片样物质缓释剂型从阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0682]A147.特征A146的方法，其中阿片样物质缓释剂型从阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的 剂量的阿片样物质。
[0683]A148.特征A129的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0684]A149.特征A148的方法,其中所述阿片样物质缓释剂型包含约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0685]A150.特征A129的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0686]A151.特征A129的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0687]A152.特征A129的方法，其中从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质。
[0688]A153.特征A129的方法，其中所述其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0689]A154.特征A153的方法，其中所述其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0690]A155.特征A129的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天一次的阿片样物质缓释剂型。
[0691]A156.特征A129的方法，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天两次阿片样物质缓释剂型。
[0692]A157.方法，包括:
[0693]提供包括氢吗啡酮和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次的氢吗啡酮缓释剂型；
[0694]对患者共同给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；[0695]从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮；
[0696]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0697]其中达到在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与达到在对患者给予每天一次的氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0的范围。
[0698]A158.方法，包括:
[0699]提供包括氢吗啡酮和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型；
[0700]对患者共同给予氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液；
[0701]从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮；
[0702]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0703]其中达到在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与达到在对患者给予氢吗啡酮缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0的范围。
[0704]A159.方法，包括；
[0705]提供包括阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次的阿片样物质缓释剂型；
[0706]对患者共同给予每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；
[0707]从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质；
[0708]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0709]其中达到在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与达到在对患者给予每天一次的阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的最高血浆浓度的时平均单剂量间之比在约0.5-约1.0的范围。
[0710]A160.方法，包括:
[0711]提供包括阿片样物质和缓释给药结构的阿片样物质缓释剂型；
[0712]对患者共同给予阿片样物质缓释剂型与醇水溶液；
[0713]从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质；
[0714]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0715]其中达到在对患者共同给予所述剂型与醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与达到在对患者给予阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0的范围。
[0716]另外，本发明的特征包括，但不限于如下:
[0717]B1.包括氢吗啡酮和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0718]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0719]其中(i)每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液联用时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与(ii)单独使用每天一次的氢吗啡酮缓释剂型时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.8: I。
[0720]B2.特征BI的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0721]B3.特征BI的应用，其中所述醇包括乙醇。[0722]B4.特征BI的应用，其中(i)每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液联用时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与(ii)单独使用每天一次的氢吗啡酮缓释剂型时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.6: I。
[0723]B5.特征B4的应用，其中(i)每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液联用时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与(ii)单独使用每天一次的氢吗啡酮缓释剂型时获得的平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.4: I。
[0724]B6.特征BI的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0725]B7.特征B6的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0726]B8.特征BI的应用，其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0727]B9.特征BI的应用，其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0728]B10.特征BI的应用，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0729]Bll.特征BI的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0730]B12.特征Bll的应`用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0731]B13.包括氢吗啡酮和缓释给药结构的每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0732]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0733]其中(i)每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液联用时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与(ii)单独使用每天一次的氢吗啡酮缓释剂型时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约5: I。
[0734]B14.特征B13的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0735]B15.特征B13的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0736]B16.特征B13的应用，其中(i)每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液联用时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与(ii)单独使用每天一次的氢吗啡酮缓释剂型时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约4: I。
[0737]B17.特征B16的应用，其中(i)每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液联用时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与(ii)单独使用每天一次的氢吗啡酮缓释剂型时获得的个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约3: I。
[0738]B18.特征B13的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0739]B19.特征B18的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0740]B20.特征B13的应用，其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0741]B21.特征B13的应用，其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0742]B22.特征B13的应用，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0743]B23.特征B13的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0744]B24.特征B23的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0745]B25.包括氢吗啡酮和缓释给药结构的每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0746]其中每天一 次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比的剂量的氢吗啡酮，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[0747]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0748]B26.特征B25的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0749]B27.特征B25的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0750]B28.特征B25的应用，其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0751]B29.特征B28的应用，其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0752]B30.特征B25的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0753]B31.特征B30的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0754]B32.特征B25的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0755]B33.特征B25的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0756]B34.特征B25的应用，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包含从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0757]B35.特征B25的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0758]B36.特征B25的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0759]B37.包括氢吗啡酮和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0760]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且[0761]其中在所述剂型与所述醇水溶液联用时获得的(i)平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与单独使用所述剂型时获得的(ii)平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.8: I。
[0762]B38.特征B37的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0763]B39.特征B37的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0764]B40.特征B37的应用，其中在所述氢吗啡酮缓释剂型与所述醇水溶液联用时获得的(i)平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与单独使用所述氢吗啡酮缓释剂型时获得的(ii)平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.6: I。
[0765]B41.特征MO的应用，其中在所述氢吗啡酮缓释剂型与所述醇水溶液联用时获得的(i)平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与单独使用所述氢吗啡酮缓释剂型时获得的(ii)平均单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度之比等于或小于约1.4: I。
[0766]B42.特征B37的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0767]B43.特征B42的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0768]B44.特征B37的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天一次的氢吗啡酮缓释剂型。
[0769]B45.特征B37的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天两次的氢吗啡酮缓释剂型。
[0770]B46.特征B37的应 用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0771]B47.特征B37的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0772]B48.特征B37的应用，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放释放氢吗啡酮包括从所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0773]B49.特征B37的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0774]B50.特征B49的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0775]B51.包括氢吗啡酮和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0776]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0777]其中在使用所述剂型与所述醇水溶液时获得的(i)个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与单独使用所述剂型时获得的(ii)个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度比等于或小于约5: I。
[0778]B52.特征B51的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0779]B53.特征B51的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0780]B54.特征B51的应用，其中在使用所述氢吗啡酮缓释剂型与所述醇水溶液时获得的(i)个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与单独使用所述氢吗啡酮缓释剂型时获得的(ii)个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度比等于或小于约4: I。[0781]B55.特征B54的应用，其中在使用所述氢吗啡酮缓释剂型与所述醇水溶液时获得的(i)个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度与单独使用所述氢吗啡酮缓释剂型时获得的(ii)个体患者单剂量最高血浆氢吗啡酮浓度比等于或小于约3: I。
[0782]B56.特征B51的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0783]B57.特征B56的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0784]B58.特征B51的应用，其中氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0785]B59.特征B51的应用，其中氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0786]B60.特征B51的应用，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0787]B61.特征B51的应用，其中所述醇水溶液包含度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0788]B62.特征B61的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0789]B63.特征B51的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型可每天一次的氢吗啡酮缓释剂 型。
[0790]B64.特征B6的应用5，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天两次氢吗啡酮缓释剂型。
[0791]B65.包括氢吗啡酮和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0792]其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比的剂量的氢吗啡酮，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[0793]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0794]B66.特征B6的应用5，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0795]B67.特征B6的应用5，其中所述醇包括乙醇。
[0796]B68.特征B6的应用7，其中氢吗啡酮缓释剂型从氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0797]B69.特征B68的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型从氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0798]B70.特征B65的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img -约IOOmg用量的
氢吗啡酮。
[0799]B71.特征B70的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0800]B72.特征B65的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。[0801]B73.特征B65的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0802]B74.特征B65的应用，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0803]B75.特征B65的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0804]B76.特征B75的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0805]B77.特征B67的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天一次的氢吗啡酮缓释剂型。
[0806]B78.特征B65的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天两次氢吗啡酮缓释剂型。
[0807]B79.包括氢吗啡酮和供每天一次给药的缓释给药结构提每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0808]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0809]其中(i)达到 在所述剂型与所述醇水溶液联用时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与(ii)达到单独使用每天一次的氢吗啡酮缓释剂型时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0。
[0810]B80.包括氢吗啡酮和缓释给药结构的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0811]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0812]其中(i)达到在所述剂型与所述醇水溶液联用时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与(ii)达到单独使用氢吗啡酮缓释剂型获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0。
[0813]B81.每天一次的氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0814]其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比的剂量的氢吗啡酮，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测定是方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[0815]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0816]B82.特征B81的应用，其中所述缓释剂型包括渗透口服缓释给药结构。
[0817]B83.特征B81的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0818]B84.特征B81的应用，其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0819]B85.特征B84的应用，其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0820]B86.特征B81的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0821]B87.特征B86的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0822]B88.特征B81的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0823]B89.特征B81的应用，其中所述每天一次的氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0824]B90.特征B81的应用，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0825]B91.特征B81的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0826]B92.特征B81的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0827]B93.氢吗啡酮缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0828]其中每天一次的氢吗啡酮缓释剂型从每天一次的氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比的剂量的氢吗啡酮，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测定是方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[0829]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的
醇。`
[0830]B94.特征B93的应用，其中所述缓释剂型包括渗透口服缓释给药结构。
[0831]B95.特征B93的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0832]B96.特征B93的应用，其中氢吗啡酮缓释剂型从氢吗啡酮缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0833]B97.特征B96的应用，其中氢吗啡酮缓释剂型从氢吗啡酮缓释剂型释放小于或等于约25重量百分比的剂量的氢吗啡酮。
[0834]B98.特征B93的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的氢吗啡酮。
[0835]B99.特征B98的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包含约Img-约50mg用量的氢吗啡酮。
[0836]B100.特征B93的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型进一步包含使氢吗啡酮速释的速释成分。
[0837]B101.特征B93的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0838]B102.特征B93的应用，其中从氢吗啡酮缓释剂型中释放氢吗啡酮包括从所述缓释给药结构中持续释放氢吗啡酮。
[0839]B103.特征B93的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0840]B104.特征B103的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0841]B105.特征B93的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括每天一次的氢吗啡酮缓释剂型。[0842]B106.特征B93的应用，其中所述氢吗啡酮缓释剂型包括s每天两次氢吗啡酮缓释剂型。
[0843]此外，本发明的特征包括，但不限于如下:
[0844]Cl.包括阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0845]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0846]其中(i)使用每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液组合时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)单独使用每天一次的阿片样物质缓释剂型时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度比等于或小于约1.8: I。
[0847]C2.特征Cl的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0848]C3.特征Cl的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0849]C4.特征Cl的应用，其中(i)在使用每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)在单独使用每天一次的阿片样物质缓释剂型时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.6: I。
[0850]C5.特征C4的应用，其中(i)在使用每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)在单独使用每天一次的阿片样物质缓释剂型时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.4: I。
[0851]C6.特征Cl的应 用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0852]C7.特征C6的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0853]CS.特征Cl的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0854]C9.特征Cl的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0855]C10.特征Cl的应用，其中从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质
[0856]Cll.特征Cl的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0857]C12.特征Cll的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0858]C13.包括阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0859]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0860]其中(i)使用每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液组合时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)单独使用每天一次的阿片样物质缓释剂型时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度比等于或小于约5: I。[0861]C14.特征C13的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0862]C15.特征C13的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0863]C16.特征C13的应用，其中(i)使用每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液组合时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)单独使用每天一次的阿片样物质缓释剂型时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度比等于或小于约4: I。
[0864]C17.特征C16的应用，其中(i)使用每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液组合时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)单独使用每天一次的阿片样物质缓释剂型时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度比等于或小于约3: 10
[0865]C18.特征C13的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0866]C19.特征C18的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0867]C20.特征C13的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0868]C21.特征C13的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0869]C22.特征C13 的应用，其中释放从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质。
[0870]C23.特征C13的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0871]C24.特征C23的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0872]C25.包括阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0873]其中每天一次的阿片样物质缓释剂型从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比的剂量的阿片样物质，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[0874]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0875]C26.特征C25的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0876]C27.特征C25的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0877]C28.特征C25的应用，其中每天一次的阿片样物质缓释剂型从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0878]C29.特征C28的应用，其中每天一次的阿片样物质缓释剂型从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0879]C30.特征C25的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。[0880]C31.特征C30的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包含约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0881]C32.特征C25的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0882]C33.特征C25的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0883]C34.特征C25的应用，其中从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质。
[0884]C35.特征C25的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0885]C36.特征C25的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0886]C37.包括阿片样物质和缓释给药结构的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0887]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且其中(i)使用所述剂型与所述醇水溶液的组合时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)单独使用所述剂型时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.8: I。
[0888]C38.特征C37的`应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0889]C39.特征C37的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0890]C40.特征C37的应用，其中(i)使用所述阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液的组合时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)单独使用所述阿片样物质缓释剂型时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.6: I。
[0891]C41.特征C40的应用，其中⑴使用所述阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液的组合时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)单独使用所述阿片样物质缓释剂型时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.4: I。
[0892]C42.特征C37的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0893]C43.特征C4的应用2，其中所述阿片样物质缓释剂型包含约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0894]C44.特征C37的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型可每天一次的阿片样物质缓释剂型。
[0895]C45.特征C37的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天两次阿片样物质缓释剂型。
[0896]C46.特征C37的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0897]C47.特征C37的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0898]C48.特征C37的应用，其中从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质。[0899]C49.特征C37的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0900]C50.特征C4的应用9，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0901]C51.包括阿片样物质和缓释给药结构的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0902]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且其中(i)使用所述剂型与所述醇水溶液的组合时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与
(ii)单独使用所述剂型时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约5:1。
[0903]C52.特征C51的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0904]C53.特征C51的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0905]C54.特征C51的应用，其中⑴使用所述阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液的组合时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)单独使用所述阿片样物质缓释剂型时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约4: I。
[0906]C55.特征C54的应用，其中⑴使用所述阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液的组合时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与(ii)单独使用所述阿片样物质缓释剂型时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约3: I。
[0907]C56.特征C51的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包含约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0908]C57.特征C56的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包含约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0909]C58.特征C51的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0910]C59.特征C51的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0911]C60.特征C51的应用，其中从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质。
[0912]C61.特征C51的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0913]C62.特征C61的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0914]C63.特征C51的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天一次的阿片样物质缓释剂型。
[0915]C64，特征C6的应用5，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天两次阿片样物质缓释剂型。
[0916]C65.包括阿片样物质和缓释给药结构的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0917]其中阿片样物质缓释剂型从阿片样物质缓释剂型中释放小于约80重量百分比的剂量的阿片样物质，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[0918]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0919]C66.特征C65的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[0920]C67.特征C65的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0921]C68.特征C67的应用，其中阿片样物质缓释剂型从阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0922]C69.特征C68的应用，其中阿片样物质缓释剂型从阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0923]C70.特征C65的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包括约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0924]C71.特征C70的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包括约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0925]C72.特征C65的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0926]C73.特征C65的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0927]C74.特征C65的应用，其中释放从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从所述缓释给药结构中持续释放`阿片样物质。
[0928]C75.特征C65的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0929]C76.特征C75的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0930]C77.特征C67的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天一次的阿片样物质缓释剂型。
[0931]C78.特征C65的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天两次阿片样物质缓释剂型。
[0932]C79.包括阿片样物质和提供每天一次给药的缓释给药结构的每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0933]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0934]其中(i)达到在使用所述剂型与所述醇水溶液的组合时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与(ii)达到单独使用每天一次的阿片样物质缓释剂型时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0的范围。
[0935]C80.包括阿片样物质和缓释给药结构的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0936]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[0937]其中(i)达到在使用所述剂型与所述醇水溶液的组合时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与(ii)达到单独使用每天一次的阿片样物质缓释剂型时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0的范围。
[0938]C81.每天一次的阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0939]其中每天一次的阿片样物质缓释剂型从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比的剂量的阿片样物质，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[0940]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0941]C82.特征C81的应用，其中所述缓释剂型包括渗透口服缓释给药结构。
[0942]C83.特征C81的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0943]C84.特征C81的应用，其中每天一次的阿片样物质缓释剂型从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0944]C85.特征C84的应用，其中每天一次的阿片样物质缓释剂型从每天一次的阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0945]C86.特征C81的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包括约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0946]C87.特征C86的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型包括约Img-约50mg用量的阿片样物质。
[0947]C88.特征C81的 应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0948]C89.特征C81的应用，其中所述每天一次的阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0949]C90.特征C81的应用，其中释放从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从提供每天一次给药的所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质、。
[0950]C91.特征C81的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0951]C92.特征C81的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0952]C93.阿片样物质缓释剂型与醇水溶液的组合在减少醇-诱导的剂量倾卸中的应用；
[0953]其中阿片样物质缓释剂型从阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比的剂量的阿片样物质，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时期限内测定的；
[0954]并且
[0955]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0956]C94.特征C93的应用，其中所述缓释剂型包括渗透口服缓释给药结构。
[0957]C95.特征C93的应用，其中所述醇包括乙醇。
[0958]C96.特征C93的应用，其中阿片样物质缓释剂型从阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约50重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0959]C97.特征C96的应用，其中阿片样物质缓释剂型从阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约25重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0960]C98.特征C93的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包括约Img-约IOOmg用量的阿片样物质。
[0961]C99.特征C98的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包括约Img-约50mg用量的阿片样物质。。
[0962]C100.特征C93的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[0963]C101.特征C93的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型进一步包含阿片类拮抗剂。
[0964]C102.特征C93的应用，其中从阿片样物质缓释剂型中释放阿片样物质包括从所述缓释给药结构中持续释放阿片样物质。
[0965]C103.特征C93的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约30%体积/体积的醇。
[0966]C104.特征C103的应用，其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约40%体积/体积的醇。
[0967]C105.特征C93的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天一次的阿片样物质缓释剂型。
[0968]C106.特征C93的应用，其中所述阿片样物质缓释剂型包括每天两次阿片样物质缓释剂型。
[0969]另外，本发明的特 征包括，但不限于如下:
[0970]Dl.包括阿片样物质和缓释给药结构的缓释口服剂型，其中所述缓释给药结构在有醇水溶液存在下从所述缓释剂型中释放所述阿片样物质，所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇，其中对患者共同给予所述阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予所述阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.8: I。
[0971]D2.特征Dl的缓释口服剂型，其中所述之比等于或小于约1.6: 1，优选等于或小于约1.4: I。
[0972]D3.包括阿片样物质和缓释给药结构的缓释口服剂型，其中所述缓释给药结构在有醇水溶液存在下从所述缓释剂型中释放所述阿片样物质，所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇，其中对患者共同给予所述阿片样物质缓释剂型与所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与对患者给予所述阿片样物质缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约5: I。
[0973]D4.特征D3的缓释口服剂型，其中所述之比等于或小于约4: 1，优选等于或小于约 3: I。
[0974]D5.包括阿片样物质和缓释给药结构的缓释口服剂型，其中所述缓释给药结构在有醇水溶液存在下从所述缓释剂型中释放所述阿片样物质，所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇，其中所述阿片样物质缓释剂型从所述阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比的剂量的阿片样物质，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[0975]其中所述测试介质包含醇水溶液，其包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇。
[0976]D6.特征D5的缓释口服剂型，其中所述释放为小于或等于约50重量百分的剂量的阿片样物质，优选小于或等于约25重量百分比的剂量的阿片样物质。
[0977]D7.包括阿片样物质和缓释给药结构的缓释口服剂型，其中所述缓释给药结构在有醇水溶液存在下从所述缓释剂型中释放所述阿片样物质，所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇，其中达到对患者共同给予所述缓释剂型与所述醇水溶液时获得的中值单剂量时间与达到对患者给予所述缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0。
[0978]D8.特征D1-D7中任意项的缓释口服剂型，它提供每天一次或每天两次给药。
[0979]D9.特征D1-D8中任意项的缓释口服剂型，其中所述阿片样物质选自吗啡，可待因，蒂巴因，二醋吗啡，羟考酮，氢可酮，双氢可待因，氢吗啡酮，羟吗啡酮，尼可吗啡，美沙酮，盐酸左醋美沙朵，哌替啶，凯托米酮，丙氧芬，丙氧芬，右吗拉胺，贝齐米特，哌腈米特，喷他佐辛，非那佐辛及其药学上可接受的盐。
[0980]D10.特征D1-D9中任意项的缓释口服 剂型，其中所述醇水溶液等于或大于约25%体积/体积，更优选等于或大于约30%体积/体积，更优选等于或大于约35%体积/体积，且最优选等于或大于约40%体积/体积。
[0981]Dll.特征Dl-DlO中任意项的缓释口服剂型，进一步包含阿片类拮抗剂，诸如纳曲酮左洛啡烷，纳洛酮，纳曲酮，丁丙诺啡，纳布啡，纳洛芬，纳美芬二丙诺啡，环佐辛，乙唑辛，美他佐辛或纳洛酮。
[0982]D12.特征Dl-Dll中任意项的缓释口服剂型，其中所述口服剂型包含用量约
0.0Olmg-约5000mg的所述阿片样物质,优选约0.01-约1000mg,更优选约0.1-约750mg,优选约0.5-约500mg,甚至更优选约0.5-约250mg,甚至更优选约1_约IOOmg,且最优选约1-约 50mg。
[0983]D13.特征D1-D12中任意项的缓释口服剂型，其中所述口服剂型选自扩散系统，溶出系统，扩散/溶出系统组合，离子交换树脂系统，渗透系统，胃潴留剂型，缓释微球制剂和渗透缓释剂型。
[0984]D14.特征D13的缓释口服剂型，其中所述扩散系统选自储器装置或基质装置。
[0985]D15.特征D13的缓释口服剂型，其中所述溶出系统选自包囊的溶出系统，诸如微小定时丸剂，珠和基质溶出系统。
[0986]D16.特征D13的缓释口服剂型，其中所述渗透剂型包括至少部分由半透膜形成
的隔室。
[0987]D17.特征D16的缓释口服剂型，其中给所述半透膜包聚乙烯醇薄膜衣。
[0988]D18.特征D16或D17的缓释口服剂型，包括膏剂，混悬液或溶液形式的药物，小出口孔和可膨胀层。
[0989]D19.特征D18的缓释口服剂型，其中在所述药物层上包底衣或与半透膜形成韧性包衣层。
[0990]D20.特征D16-D19中任意项的缓释口服剂型，其中所述渗透缓释剂型包含肠溶衣层或非肠溶衣层。
[0991]D21.特征D20的缓释口服剂型，其中所述肠溶衣层包含选自CAP，HMPCP和PVAP的材料。
[0992]D22.特征D13的基本渗透泵剂型形式的缓释口服剂型，包括围绕和包封的半透膜和含药物层的内室，该内室包括所述药物与一种或多种赋形剂的混合物，所述赋形剂适合于提供渗透活性梯度并且在吸入流体时形成可递送的复合制剂。
[0993]D23.特征D22的缓释口服剂型，其中所述赋形剂包括合适的药物载体，粘合剂，润滑剂和osmagent。
[0994]D24.特征D22的缓释口服剂型或D23，其中所述半透膜包含选自均聚物和共聚物的聚合物，诸如，纤维素酯类，纤维素醚类和纤维素酯-醚类。
[0995]D25.特征D22-D24中任意项的缓释口服剂型，进一步包含流量调节剂，其特别选自多元醇类，聚亚烷基二醇类，聚亚烷基二元醇类，烷撑的聚酯类等。
[0996]D26.特征D13的渗透缓释剂型形式的缓释口服剂型，包括含渗透活性成分的第一药物层和含比第一药物层多的药物的第二药物层和任选的可膨胀层。
[0997]D27.特征D26的渗透缓释剂型形式的缓释口服剂型，其中所述渗透活性成分选自osmagent，诸如盐和一种或多种具有相对小的分子量的在流体被吸入时表现出溶胀的osmopolymer (s)。
[0998]D28.特征D26或D27的缓释口服剂型，其中第一药物层进一步包括赋形剂，诸如粘合剂，润滑剂，抗氧化剂和着色剂。
[0999]D29.特征D26-D28中任意项的缓释口服剂型，其中所述第二药物层包含阿片样物质与选择的赋形剂的混合物，所选择的赋形剂适合于提供渗透活性梯度，诸如合适的药物载体。
[1000]D30.特征D29的缓释口服剂型，其中第二层不含渗透活性剂。
[1001]D31.特征D26-D30中任意项的缓释口服剂型，进一步包括出口孔。
[1002]D32.特征D26-D31中任意项的缓释口服剂型，其中第一和第二药物层进一步包含亲水性聚合物载体，特别是在胃环境中蚀解的载体。
[1003]D33.特征D26-D32中任意项的缓释口服剂型，进一步包括半透膜，其特别包含纤维素酯类，纤维素醚类和纤维素酯-醚类。
[1004]D34.特征D26-D33中任意项的缓释口服剂型，进一步包含流量调节剂，特别是流量促进剂和流量减少剂，其选自多元醇类，聚亚烷基二醇类，聚亚烷基二元醇类，烷撑的聚酷类等。
[1005]D35.特征D26-D34中任意项的缓释口服剂型，其中所述可膨胀层包含含osmopolymers 或 osmagents 的水活性(hydroactive)层。
[1006]D36.特征D13的缓释口服剂型，为软胶囊或硬胶囊形式。
[1007]D37.特征D36的缓释口服剂型，将药物包囊在其中的密封构造的单片软胶囊形式。
[1008]D38.特征D36或D37的缓释口服剂型，其中所述软胶囊周围围绕有作为膨胀层的不对称的水活化层和出口孔。
[1009]D39.特征D36-D38中任意项的缓释口服剂型，其中所述软胶囊进一步包含屏障层。
[1010]D40.特征D36-D39中任意项的缓释口服剂型，其中所述可膨胀层在分散的截面上形成，这些截面上不完全包括涂敷了屏障层的胶囊。
[1011]D41.特征D36的缓释口服剂型，为两部分，即帽和体组成的两片硬胶囊形式。
[1012]D42.特征D41的缓释口服剂型，其中所述胶囊上包囊有半透性层。
[1013]D43.特征D41或D42的缓释口服剂型，其中所述硬胶囊由具有在其开放端配对的密封圈的各部分构成，所述密封圈允许在填充制剂后使交错的帽和体彼此连接和锁定。
[1014]D44.特征D36-D43中任意项的缓释口服剂型，其中所述胶囊进一步包含半透膜。
[1015]D45.特征D44的缓释口服剂型，其中所述半透膜包含流量调节剂。
[1016]D46.特征D43-D45中任意项的缓释口服剂型，其中所述半透膜围绕并且形成含一层或多层的改善，其中之一为可膨胀层，优选包含渗透剂。
[1017]D47.特征D36-D46中任意项的缓释口服剂型，进一步包含屏障层，其优选用增塑剂配制。
[1018]D48.特征D13的缓释口服剂型，为圆柱形基质形式，其包含阿片样物质，其中基质端为圆形和凸圆形，并且连接除以同中心的方式围绕圆柱形基质并且由相对不溶于含水环境的材料构成。
[1019]D49.特征D13的缓释口服剂型，为胃胃潴留剂型形式，包括片剂或胶囊，该片剂或胶囊包含多个在亲水性，水可溶胀性的交联聚合物中溶解度有限的药物的分散体颗粒，所述聚合物在给药时间期限内`维持其物理完整性，但此后扩散溶出。
[1020]D50.特征D13的缓释口服剂型，为基质剂型形式，其包含胶凝成分，疏水性赋形剂，药物和稀释剂。
[1021]D51.特征D13的缓释口服剂型，为渗透珠形式，其包含六点间隔晶种或具有足够渗透活性的其它底物，其上包具有宽涂层厚度分布的半透性薄膜衣或对水为非半透性的薄膜衣。
[1022]D52.特征D51的缓释口服剂型，其中所述渗透珠存在于胶囊中。
[1023]D53.特征D1-D52中任意项的缓释口服剂型在药物中的应用。
[1024]D54.包括阿片样物质和提供缓释给药的缓释给药结构的缓释口服剂型在生产药剂中的应用，
[1025]在对患者共同给予所述缓释阿片样物质口服剂型与醇水溶液时，所述药剂用于治
疗疼痛；
[1026]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[1027]从所述缓释阿片样物质口服剂型中释放阿片样物质；
[1028]其中在对患者共同给予所述缓释阿片样物质口服剂型与所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度与在对患者给予所述缓释阿片样物质口服剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的平均单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约1.8: I。
[1029]D55.特征D54的缓释口服剂型的应用，其中所述之比等于或小于约1.6: 1，优选等于或小于约1.4: I。
[1030]D56.包括阿片样物质和提供缓释给药的缓释给药结构的缓释口服剂型在生产药剂中的应用，
[1031]在对患者共同给予所述缓释阿片样物质口服剂型与醇水溶液时，所述药剂用于治
疗疼痛；
[1032]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[1033]从所述缓释阿片样物质口服剂型中释放阿片样物质；
[1034]其中在对患者共同给予所述缓释阿片样物质口服剂型与所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度与在对患者给予所述缓释阿片样物质口服剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的个体患者单剂量最高血浆阿片样物质浓度之比等于或小于约5: I。
[1035]D57.特征D56的缓释口服剂型的应用，其中所述之比等于或小于约4: 1，优选等于或小于约3:1。
[1036]D58.包括阿片样物质和提供缓释给药的缓释给药结构的缓释口服剂型在生产药剂中的应用，
[1037]在对患者共同给予所述缓释阿片样物质口服剂型与醇水溶液时，所述药剂用于治
疗疼痛；
[1038]其中所述醇 水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[1039]从所述缓释阿片样物质口服剂型中释放阿片样物质；其中所述阿片样物质缓释剂型从所述阿片样物质缓释剂型中释放小于或等于约80重量百分比的剂量的阿片样物质，正如(a)使用包括测试介质的体外测试方法和(b)在该体外测试方法开始后约2小时期限内测定的；并且
[1040]其中所述测试介质包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇水溶液。
[1041]D59.特征D58的缓释口服剂型，其中所述释放为小于或等于约50重量百分比的剂量的阿片样物质，优选小于或等于约25重量百分比的剂量的阿片样物质。
[1042]D60.包括阿片样物质和提供缓释给药的缓释给药结构的缓释口服剂型在生产药剂中的应用，
[1043]在对患者共同给予所述缓释阿片样物质口服剂型与醇水溶液时，所述药剂用于治
疗疼痛；
[1044]其中所述醇水溶液包含浓度等于或大于约20%体积/体积的醇；并且
[1045]从所述缓释阿片样物质口服剂型中释放阿片样物质；
[1046]达到对患者共同给予所述缓释剂型与所述醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间与达到对患者给予所述缓释剂型，但不共同给予所述醇水溶液时获得的最高血浆浓度的中值单剂量时间之比在约0.5-约1.0。
[1047]D61.特征D54-D60中任意项的缓释口服剂型的应用，它提供每天一次或每天两次给药。
[1048]D62.特征D54-D61中任意项的缓释口服剂型的应用，其中所述缓释给药结构包括渗透口服缓释给药结构。
[1049]D63.特征D54-D62中任意项的应用，其中所述醇包括乙醇。
[1050]D64.特征D54-D63中任意项的应用，其中所述醇水溶液等于或大于约25%体积/体积，更优选等于或大于约30%体积/体积，更优选等于或大于约35%体积/体积，且最优选等于或大于约40%体积/体积。
[1051]D65.特征D54-D64中任意项的应用，其中所述口服剂型包含约0.0Olmg-约5000mg用量的所述阿片样物质,优选约0.01-约1000mg,更优选约0.1-约750mg,优选约0.5-约500mg,甚至更优选约0.5-约250mg,甚至更优选约1_约IOOmg,且最优选约1-约50mgo
[1052]D66.特征D54-D65中任意项的应用，其中所述缓释阿片样物质口服剂型进一步包含使阿片样物质速释的速释成分。
[1053]D67.特征D54-D66中任意项的应用，其中所述阿片样物质吗啡，可待因，蒂巴因，二醋吗啡，羟考酮，氢可酮，双氢可待因，氢吗啡酮，羟吗啡酮，尼可吗啡，美沙酮，盐酸左醋美沙朵，哌替啶，凯托米酮，丙氧芬，丙氧芬，右吗拉胺，贝齐米特，哌腈米特，喷他佐辛，非那佐辛及其药学上可接受的盐。
[1054]D68.特征D54-D67中任意项的应用，其中所述缓释阿片样物质口服剂型进一步包含阿片类拮抗剂，诸如纳曲酮左洛啡烷，纳洛酮，纳曲酮，丁丙诺啡，纳布啡，纳洛芬，纳美芬二丙诺啡，环佐辛，乙唑辛，美他佐辛或纳洛酮。。
[1055]D69.特征D54-D68中任意项的应用，其中所述与所述醇水溶液的共同给药同时或分开进行。
[1056]D70.特征D54-D69中任意项的应用，其中所述口服剂型选自扩散系统，溶出系统，扩散/溶出系统组合，离子交换树脂系统，渗透系统，胃潴留剂型，缓释微球制剂和渗透缓释剂型。
[1057]D71.特征D1-D53中任意一项的缓释口服剂型或特征D54-D70中任意一项的应用，其中所述阿片样物质选自盐酸 氢吗啡酮，盐酸羟考酮，硫酸吗啡，盐酸羟吗啡酮和氢可酮酒石酸氢盐。
[1058]表1
[1059]氢吗啡酮16mg片(实施例1的)在乙醇溶液中的体外释放属性概括
[1060]
【权利要求】
1.阿片样物质缓释口服剂型，所述剂型用于减轻口服接受该剂型的患者中与醇诱导的剂量倾卸相关的不良反应，其中 (I)所述阿片样物质选自吗啡、可待因、蒂巴因、二醋吗啡、羟考酮、氢可酮、双氢可待因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、尼可吗啡、美沙酮、盐酸左醋美沙朵、哌替啶、凯托米酮、丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特、哌腈米特、喷他佐辛、非那佐辛及其药学上可接受的盐；和 (II)在使用体外测试方法测试时，所述体外测试方法使用包含20%体积/体积浓度的醇水溶液的测试介质，在体外测试方法开始后2小时期限内，所述剂型释放小于或等于50重量百分比的阿片样物质剂量；并且其中: (a)所述剂型包含半透膜；和/或 (b)所述剂型包含至少一种疏水性成分，所述疏水性成分相对不溶于水且在醇水溶液中溶胀程度最低，其中:(i)当疏水性成分包含疏水性聚合物时，所述聚合物在醇水溶液中比在水中表现出相等或较低的溶胀性和/或溶解性，和(ii)当疏水性成分为非聚合疏水性成分时，所述成分在醇水溶液中的溶解度/溶胀低于在水中的溶解度/溶胀。
2.权利要求1的剂型，其中所述阿片样物质是氢吗啡酮。
3.前述权利要求任一项的剂型，其中当测试介质中的醇浓度为40%体积/体积时，所述剂型满足体外测试。
4.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型包含用于阿片样物质速释的速释成分。
5.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型包括阿片样物质拮抗剂。
6.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型是每天一次剂型。
7.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型是每天两次剂型。
8.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型是渗透缓释剂型。
9.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型用于提供给患者群体，所述患者群体包括预计可能至少临时与酒精饮料共同摄入所述剂型的个体。
10.前述权利要求任一 项的剂型，其中所述剂型用于提供给没有给医生专门标签警告的患者和/或关于与醇一起服用所述剂型的潜在致命影响的患者。
【文档编号】A61K45/00GK103800300SQ201310351652
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2006年10月31日 优先权日:2005年10月31日
【发明者】G.萨斯延, N.达瓦, J.哈斯特德特, L.波尔斯, G.卡萨德瓦尔, E.克鲁斯 申请人:阿尔扎公司