治疗剂的药代动力学特性调节剂的利记博彩app
【专利摘要】本申请提供了式I的化合物，式I或其药学上可接受的盐，溶剂合物和/或酯，包含这类化合物的组合物，包括给予这类化合物的治疗方法和包括给予这类化合物与至少一种额外的治疗剂的治疗方法。
【专利说明】治疗剂的药代动力学特性调节剂
[0001]本申请是中国专利申请号为200880013255.4 (PCT/US2008/054788)、申请日为2008年2月22日、发明名称为“治疗剂的药代动力学特性调节剂”的分案申请。
[0002]相关申请的交叉参考
[0003]本申请要求2007年2月23日提交的美国临时申请序列N0.60/903, 228，发明名称为"治疗剂的药代动力学特性的调节剂"，以及2007年7月6日提交的美国临时申请序列N0.60/958，716，发明名称为〃治疗剂的药代动力学特性的调节剂〃。这些临时申请的内容其全部以参考的方式并入本文用于所有的目的。
发明领域
[0004]本申请一般涉及改变，例如改善了共同给药的药物的药代动力学的化合物和药物组合物，并且涉及通过共同给予所述化合物与所述药物改变，例如改善药物的药代动力学的方法。
[0005]发明背景
[0006]细胞色素P450酶的氧化代谢为药物代谢的主要机制之一。难以维持由细胞色素P450酶快速代谢的药物的治疗有效血浆水平。因此，可以通过共同给予细胞色素P450抑制剂维持或提高对细胞色素P450酶降解敏感的药物的血浆水平，由此改善药物的药代动力学。
[0007]尽管已知某些药物抑制细胞色素P450酶，但是更多和/或改进的细胞色素P450单加氧酶的抑制剂是需要的。特别地，需要拥有不具有非细胞色素P450抑制作用的可感觉到的生物活性的细胞色素P45.0单加氧酶抑制剂。这类抑制剂可以用于将不需要的生物活性，例如副作用减少至最低限度。此外，需要拥有缺乏明显或具有降低水平的蛋白酶抑制剂活性的P450单加氧酶抑制剂。这类抑制剂可以用于增强抗逆转录病毒药物的有效性，同时将引起病毒抗性，尤其是对蛋白酶抑制剂的抗性的可能性减小至最低限度。
[0008]发明概述
[0009]本申请的一个方面涉及例如通过抑制细胞色素P450单加氧酶改变，例如改善共同给药的药物的药代动力学的化合物和药物组合物。
[0010]本申请在一个实施方案中提供了具有式IV结构的化合物:
[0011]
A
R1 O 、L3R5
I I2 L I3 I
O R2 R3L3、 O
式
[0012]或其药学上可接受的盐，溶剂合物和/或酯，其中，
[0013]L3各自独立地是亚烷基或取代的亚烷基；[0014]A各自独立地是芳基或取代的芳基；
[0015]X是杂环基烧基；
[0016]Y是杂环基烧基或烧基；
[0017]G1和G2独立地是CH或N，条件是G1和G2不同；
[0018]G3 是-NR7-或-O-;
[0019]R1, R3, R5,和R7各自独立地选自H，烷基，取代的烷基，芳基烷基，和取代的芳基
烧基；
[0020]R2各自独立地选自取代的烧基，烧氧基烧基，轻基烧基，二烧基甲娃烧氧基烧基，杂环基烧基，取代的杂环基烧基，氣基烧基，取代的氣基烧基，-亚烧基-N (Ra) -C (O)-烷基，-亚烷基-NRa-C (O) -N (Ra) 2，-亚烷基-NRa-C (=N-Rb) -N (Ra) 2，-亚烷基-C (=N-Rb) -N (Ra) 2，-亚烷基-C (O) -0H,-亚烷基-C (O) -O 烷基，和-亚烷基-C (O) -N (Rc) 2;
[0021]R8和R9各自为一个或多个取代基，其独立地选自H，烷基，取代的烷基，卤素和 _CN ；
[0022]Ra各自独立地选自H，烷基，和取代的烷基；
[0023]Rb选自H，烷基，取代的烷基，CN,和-S (O2)-烷基；并且
[0024]Re各自独立地选自H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，-S(O2)-烷基，-S (O2)-芳基，和取代 的-S (O2)-芳基。
[0025]本申请在另一个实施方案中提供了包含式I的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
[0026]本申请在另一个实施方案中提供了包含式I的化合物，至少一种额外的治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
[0027]本申请在另一个实施方案中提供了改善药物的药代动力学的方法，包括对使用所述药物治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合物和/或酯。
[0028]本申请在另一个实施方案中提供了抑制患者细胞色素P450单加氧酶的方法，包括对有此需要的患者给予有效抑制细胞色素P450单加氧酶的用量的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合物和/或酯。
[0029]本申请在另一个实施方案中提供了治疗病毒感染，例如HIV的方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合物和/或酯与治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂的组合，所述的一种或多种额外的治疗剂被细胞色素P450单加氧酶代谢并且适合于治疗病毒感染，例如HIV。
[0030]本申请在另一个实施方案中提供了包括如下组分的联用药剂:
[0031]a)包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合物和/或酯的第一种药物组合物；和
[0032]b)包含至少一种额外的被细胞色素P450单加氧酶代谢的活性剂的第二种药物组合物。
[0033]详细描述
[0034]现在涉及针对本发明某些权利要求的详细描述，其中的实例例证在附加的结构和式中。尽管会结合列出的权利要求描述本发明，但是可以理解并非指定它们将本发明限定到那些权利要求。相反，本发明意图是覆盖所有的可选择方案，变型和等效方案，它们包括在如权利要求定义的本发明范围内。
[0035]在此引用的所有文献每一个以全文的方式并入本文用于所有的目的。
[0036]定义
[0037]除非另作陈述，否则指定本文所用的术语和措辞具有如下含义:
[0038]当在本文中使用商品名时， 申请人:独立地指定包括商品名的广品和该商品名广品的活性药物组分。
[0039]本文所用的"本发明的化合物"或"式⑴的化合物"意旨式⑴的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物，酯或立体异构体或其生理功能衍生物。类似地，就可分离的中间体而言，措辞"式(编号)的化合物"意旨该式的化合物及其药学上可接受到盐，溶剂合物和生理功能衍生物。
[0040]“烷基”为含正，仲，叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有I 一 20个碳原子(即C1-C20烷基)，1— 10个碳原子(即C1-Cl0烷基)或1- 6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，η-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i- 丙基，-CH (CH3)2)，1-丁基(n-Bu，ir 丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(丄-Bu，丁基，-CH2CH (CH3) 2)，2- 丁基(互-Bu，丁基，-CH (CH3) CH2CH3)，2- 甲基 -2- 丙基(主-Bu,玉-丁基，-C (CH3) 3)，1- 戍基(n- 戍基，-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-戍基(-CH (CH3) CH2CH2CH3)，3- 戊基(-CH (CH2CH3) 2)，2- 甲基 -2- 丁基(-C (CH3) 2CH2CH3)，3-甲基-2- 丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1- 丁基(-CH2CH2CH (CH3) 2)，2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3),3-己基(-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-甲基-2-戊基(-C (CH3) 2CH2CH2CH3), 3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3) (CH2CH3) 2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3) CH(CH3) 2)，2，3- 二甲基-2- 丁基(-C (CH3) 2CH (CH3) 2)，3，3- 二甲基-2- 丁基(-CH (CH3) C (CH3) 3 和辛基(- (CH2) 7CH3)。
[0041]“烷氧基”意旨具有式-O-烷基的基团，其中如上述定义的烷基通过氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有I 一 20个碳原子(即C1-C2tl烷氧基)，I 一 12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或I 一 6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)，乙氧基(-OCH2CH3或-OEt), t- 丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
[0042]“卤代烷基”为如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有I 一 20个碳原子(即C1-C2tl卤代烷基)，1- 12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)或1- 6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括，但不限于-CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 等。
[0043]“链烯基”为含正，仲，叔或环碳原子与至少一个不饱和位置，即碳-碳SP2双键的烃。例如，链烯基可以具有2 — 20个碳原子(即C2-C2tl链烯基)，2 — 12个碳原子(即C2-C12链烯基)或2 — 6个碳原子(即C2-C6链烯基)。合适的链烯基的实例包括，但不限于乙烯基(ethylene)或乙烯基(vinyl) (-CH=CH2),烯丙基(-CH2CH=CH2),环戍烯基(-C5H7)和 5-己
烯基(-ch2ch2ch2ch2ch=ch2)。
[0044]“炔基”为含正，仲，叔或环碳原子与至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键的烃。例如，炔基可以具有2 — 20个碳原子(即C2-C2tl炔基)，2 — 12个碳原子(即C2-C12炔)或2 — 6个碳原子(即C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于乙炔(-C = CH)，炔丙基(_CH2C = CH)等。
[0045]“亚烷基”意旨具有2个通过从母体烷的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的一价基团中心的饱和支链或直链或环状烃基。例如，亚烷基可以具有I 一20个碳原子，I 一 10个碳原子或I 一 6个碳原子。典型的亚烷基包括，但不限于亚甲基(-CH2-), I, 1-乙基(-CH(CH3) -),1,2-乙基(-CH2CH2-), I, 1-丙基(-CH(CH2CH3) -)，1，2-丙基(-CH2CH(CH3) -)，I, 3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4- 丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
[0046]“亚烯基”意旨具有2个通过从母体烯的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的一价基团中心的不饱和支链或直链或环状烃基。例如，亚烯基可以具有I 一 20个碳原子，1- 10个碳原子或I 一 6个碳原子。典型的亚烯基包括，但不限于1，2-乙基(-CH=CH-)。
[0047]“亚炔基”意旨具有2个通过从母体炔的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的一价基团中心的不饱和支链或直链或环状烃基。例如，亚炔基可以具有I 一 20个碳原子，1- 10个碳原子或I 一 6个碳原子。典型的亚炔基包括，但不限于乙炔(-C - C-)，块丙基(-CH2C = C-)和 4_ 戍块基(-CH2CH2CH2C = CH-)。
[0048]“氨基”意旨-NH2或-NR2基团 ，其中“R”基团独立为H，烷基，卤代烷基，羟基烷基，碳环基(取代或未取代的，包括饱和或部分不饱和的环烷基和芳基)，杂环基(取代或未取代的，包括饱和或不饱和的杂环烷基和杂芳基)，芳基烷基(取代或未取代的)或芳基烷基(取代或未取代的)。氨基的非限制性实例包括-NH2, -NH(烷基)，NH(卤代烷基)，-NH(碳环基)，_NH(杂环基)，-N(烷基)2，-N(碳环基)2，-N(杂环基)2，-N(烷基)(碳环基)，-N(烷基)(杂环基)，_N(碳环基)(杂环基)等，其中烷基，碳环基和杂环基可以被取代或未取代并且如本文定义和描述。“取代的”或“被保护的”氨基意旨如本文所述和定义的氨基烷基，其中氨基的H被例如酰基取代，例如常用胺保护基，诸如氨基甲酸9-芴基甲酯(“Fmoc”)，氨基甲酸叔丁酯(“Boc”)，氨基甲酸苄酯(“Cbz”)，乙酰基，三氟乙酰基，-C(O)-氨基，邻苯二酰亚胺基，三苯甲基，对-甲苯磺酰基(“甲苯磺酰基”)，甲基磺酰基(“甲磺酰基”)
[0049]“氨基烷基”意旨无环烷基，其中与碳原子，一般为末端或sp3碳原子键合的氢原子之一被如本文定义和描述的氨基取代。氨基烷基的非限制性实例包括-CH2-NH2, -CH2CH2-NH2，-CH2CH2CH2-NH2，-CH2CH2CH2CH2-NH2，-CH2CH (CH3) -NH2，-CH2CH2CH (CH3) -NH2，-CH2-NH (CH3)，-CH2CH2-NH (CH3)，-CH2CH2CH2-NH (CH3)，-CH2CH2CH2CH2-NH (CH3)，-CH2CH (CH3) -NH (CH3)，-CH2CH2CH (CH3) -NH (CH3)，-CH2-N (CH3) 2，-CH2CH2-N (CH3) 2，-CH2CH2CH2-N (CH3) 2，-CH2CH2CH2CH2-N (CH3) 2，-CH2CH (CH3) -N (CH3)2, -CH2CH2CH (CH3) —N (CH3)2, -CH2-NH (CH2CH3)，-CH2CH2-NH (CH2CH3)，-CH2CH2CH2-NH (CH2CH3)，-CH2CH2CH2CH2-NH (CH2CH3)，-CH2CH(CH3) -NH(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH3) -NH(CH2CH3)，-CH2-N (CH2CH3) 2，-CH2CH2-N (CH2CH3) 2，-CH2CH2CH2-N (CH2CH3) 2，-CH2CH2CH2CH2-N (CH2CH3) 2，-CH2CH (CH3) -N (CH2CH3) 2，-CH2CH2CH (CH3) -N (CH2CH3) 2等。“取代的”或“被保护的”氨基烷基意旨如本文所述和定义的氨基烷基，其中氨基的H被，例如酰基取代，例如常用胺保护基，诸如氨基甲酸9-芴基甲酯(“Fmoc”)，氨基甲酸叔丁酯(“Boc”)，氨基甲酸苄酯(“Cbz”)，乙酰基，-C(O)-氨基，三氟乙酰基，邻苯二酰亚胺基，三苯甲基，对-甲苯磺酰基(“甲苯磺酰基”)，甲基磺酰基(“甲磺酰基”)等。
[0050]“芳基”意旨通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6 — 20个碳原子，6 — 14个碳原子或6 — 12个碳原子。典型的芳基包括，但不限于衍生自苯(例如苯基)，取代的苯，萘，蒽，联苯的基团等。
[0051]“芳基烷基”意旨无环烷基，其中与碳原子，一般为末端或sp3碳原子键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于苄基，2-苯乙-1-基，萘基甲基，2-萘乙-1-基，萘并苄基，2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基可以包含6 - 20个碳原子，例如烷基部分为I 一 6个碳原子且芳基部分为6 - 14个碳原子。
[0052]“芳基链烯基”意旨无环链烯基，其中与碳原子，一般为末端或SP3碳原子，而且还有SP2碳原子键合的氢原子之一被芳基取代。芳基链烯基的芳基部分可以包括，例如本文披露的任意芳基，且芳基链烯基的链烯基部分可以包括，例如本文披露的任意链烯基。芳基链烯基可以包含6 - 20个碳原子，例如链烯基部分为I 一 6个碳原子且芳基部分为6 - 14个碳原子。
[0053]“芳基炔基”意旨无环炔基，其中与碳原子，一般为末端或sp3碳原子，而且还有sp碳原子键合的氢原子之一被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可以包括，例如本文披露的任意芳基，且芳基炔基的炔基部分可以包括，例如本文披露的任意炔基。芳基炔基可以包含
6- 20个碳原子，例如炔基部分为I 一 6个碳原子且芳基部分为6 - 14个碳原子。
[0054]涉及烧基，亚烧基，芳基，芳基烧基，杂环基，杂芳基，碳环基等的术语“取代”，例如，“取代的烷基”，“取代的亚烷基”，“取代的芳基”，“取代的芳基烷基”，“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别意旨烧基，亚烧基，芳基，芳基烧基，杂环基，碳环基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非-氢取代基取代。典型的取代基包括，但不限于-X，-R, -0_，=0, -OR, -SR, -s_, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -0CN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2,=N2, -N3, -NHC (=0) R , -NHS (=0) 2R, -C (=0) R, -C (=0) NRR-S (=0) 20、-S (=0) 20H, -S (=0) 2R, -OS (=0) 20R, -S (=0) 2NR, -S (=0) R, -OP (=0) (OR)2, -P (=0) (OR)2, -P (=0) (CT) 2，-P (=0) (OH)2, -P (0)(OR) (00，-C (=0) R, -C (=0) OR, -C (=0) X，-C (S) R, -C (0) OR, -C (0) 0、-C (S) OR, -C (0) SR, -C (S)SR，-C(O)NRR, -C(S)NRR, _C(=NR)NRR，其中 X 各自独立为卤素:F，Cl，或 I ;且 R 各自独立为H，烷基，芳基，芳基烷基，杂环或保护基或前体药物部分。亚烷基，亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。当对取代基指定碳原子数时，碳原子数意旨基团，而非取代基(除非另作陈述)。例如，Cy取代的烷基意旨CV4烷基，它可以被具有更多，例如4个碳原子的基团取代。
[0055]本文所用的术语“前体药物”意旨任意的化合物，在对生物系统给药时，作为自发化学反应，酶催化化学反应，光解和/或代谢化学反应的结果，它生成药物物质，即活性组分。前体药物由此为治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。
[0056]本领域技术人员公认应选择式I化合物的取代基和其它部分以便提供足以稳定提供药学有用化合物的化合物，所述药学有用的化合物可以被配制成可接受的稳定药物组合物。预期具有这类稳定性的式I的化合物为属于本发明的范围。
[0057]“杂烷基”意旨烷基，其中一个或多个碳原子被杂原子，诸如0，N或S取代。例如，如果与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如0，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷氧基(例如-OCH3等)，胺(例如-NHCH3, -N(CH3)2等)或硫代烷基(例如-SCH3)。如果不与母体分子连接的烷基的非-末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)，烷基胺(例如-CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如0，N或S)取代，那么所得杂烷基分别为羟基烷基(例如-CH2CH2-OH),氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷硫基(例如-CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有例如，1- 20个碳原子，I 一 10个碳原子或I 一 6个碳原子。C1-C6杂烷基意旨具有I 一 6个碳原子的杂烷基。
[0058]本文所用的“杂环”或“杂环基”作为实例包括，但不限于描述在下列文献中的那些杂环:Paquette, Leo A.:Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A.Benjamin, New York,1968),特别是 Chaptersl,3,4,6,7 和 9:The Chemistry ofHeterocyclic Compounds,A Series of Monographs，，(.Tohn ffiley&Sons,New York, 1950topresent)，特别是 Volumesl3，14，16，19 和 28 ;和 J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1，2，3或4)个碳原子被杂原子(例如0，N或S)取代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环(例如杂环烷基)，部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文披露的任意取代基取代的杂环包括羰基。羰基取代基的杂环基的非限制性实例为:
[0059]
【权利要求】
1.式IV的化合物，
2.权利要求1所述的化合物，具有下述通式
3.权利要求1所述的化合物，具有下述通式
4.权利要求3所述的化合物，其中，所述的杂环基是取代或非取代的杂芳基。
5.权利要求4所述的化合物，其中所述的杂芳基选自三唑基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，和咪唑烷-二酮基。
6.权利要求3的化合物，其中所述的杂环基是取代或未取代的杂环烷基。
7.权利要求6的化合物，其中所述的杂环烷基选自吡咯烷酮基，吡咯烷-二酮基，#唑啉酮基，吡咯烷基，哌啶基，哌啶酮基，哌嗪基，硫代吗啉基，和吗啉基。
8.权利要求7的化合物，其中所述的杂环烷基是吗啉基。
9.权利要求1的化合物，具有下式:
10.权利要求9的化合物，其中Q是-0H.。
11.权利要求9的化合物，其中Q是-NHRa,且Ra是取代或非取代的杂环基或磺酰基烷基。
12.权利要求1的化合物，具有下式:
13.权利要求12的化合物，其中所述取代的焼基选自轻基焼基，取代的轻基焼基，氛基焼基，取代的氰!基焼基，和二焼基甲娃焼氧基焼基。
14.权利要求1的化合物，具有下式:
15.权利要求1的化合物，具有下式:
16.权利要求15的化合物，其中R8是H。
17.权利要求15的化合物，其中R2是氨基烷基或杂环基烷基。
18.权利要求1的化合物，选自:
19.化合物，其是
20.化合物，其是
21.化合物，其是
22.改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力学的方法，包括对使用所述药物治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，和/或酯。
23.权利要求22所述的方法，其中所述的给予包括给予治疗有效量的组合，该组合包括所述的药物和式IV的化合物或式IV化合物的药学上可接受的盐，溶剂合物和/或酯。
24.权利要求22所述的方法，其中被细胞色素P450代谢的药物为抑制HIV蛋白酶的化合物，逆转录酶的HIV非核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gpl20抑制剂，CCR5抑制剂，壳体聚合抑制剂，治疗HIV的其它药物，干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，α -糖苷酶I抑制剂，肝保护剂，HCV的非-核苷抑制剂，NS5a抑制剂，NS5b聚合酶抑制剂，治疗HCV的其它药物，或其混合物。
25.权利要求23所述的方法，其中将所述的药物和权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物和/或酯作为单一组合物对患者给药。
26.权利要求22的方法，其中所述改善是增加被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的血浆水平。
27.抑制患者细胞色素P450单加氧酶的方法，包括对有此需要的患者给予有效抑制细胞色素P450单加氧酶的用量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物，和/或酯。
28.治疗HIV感染的方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物，和/或酯，联合给予治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂，所述的一种或多种额外的治疗剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆转录酶的HIV非-核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gpl20抑制剂，G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，CCR5抑制剂，治疗HIV的其它药物，及其混合物。
29.权利要求28所述的方法，其中:(1)所述的Hiv蛋白酶抑制剂选自氨普那韦，阿扎那韦，呋山那韦，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，贝卡那韦，地瑞那韦，TMC-126, TMC-114，莫折那韦(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423, R00334649, KN1-272，DPC-681，DPC-684，GW640385X, DG17, PPL-100，DG35 和 AG1859 ； (2)所述的逆转录酶的HIV非-核苷抑制剂选自卡普韦林，乙米韦林，地拉韦定，依法韦仑，奈韦拉平，右旋胡桐素A ( (+)calanolide A)，依曲韦林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963, MIV-150, TMC-120,TMC-278(rilpivirene)，BILR355BS,VRX840773,UK-453061 和RDEA806 ； (3)所述的逆转录酶HIV核苷抑制剂选自齐多夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，阿巴卡韦，氨多索韦，艾夫他滨，阿洛夫定，MIV-210,racivir(±-FTC)，D-d4FC，叠氮膦，福齐夫定替酯，阿立地滨(AVX754)，氨多索韦(amdoxovir), KP-1461 和磷夫定酯(以前称为 HDP99.0003)； (4)所述的逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂选自富马酸替诺福韦酯，GS-9131和阿德福韦二匹伏酯； (5)所述的HIV整合酶抑制剂选自姜黄素，姜黄素衍生物，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5- 二咖啡酰奎宁酸，3，5- 二咖啡酰奎宁酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物 ，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)衍生物,槲皮素,槲皮素衍生物，S-1360, zintevir (AR-177),L-870812 和 L-870810, MK-0518(雷特格韦)，elvitegravir, BMS-538158，GSK364735C,BMS-707035, MK-2048 和 BAOll ； (6)所述的gp41抑制剂选自恩夫韦地，西夫韦肽，FB006M和TR1-1144； (7)所述的CXCR4抑制剂为AMD-070； (8)所述的进入抑制剂为SPOlA；
(9)所述的gpl20 抑制剂为 BMS-488043 或 BlockAide/CR ； (10)所述的G6H)和NADH-氧化酶抑制剂为immunitin； (11)所述的CCR5抑制剂选自阿拉韦罗(aplaviroc),vicriviroc,马拉韦罗(maraviroc), PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer)和 CCR5mAb004 ； (12)所述的治疗HIV 的其它药物选自 BAS-100, SP1-452，REP9, SP-01A，TNX-355，DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat)，Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410,KD-247, AMZ0026, CYT99007A-221HIV, DEB10-025， BAY50-4798， MDX010(ipilimumab)，PBSl19，ALG889 和 PA-1050040(PA-040)。
30.治疗HCV感染的方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物和/或酯，联合给予治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂，所述的一种或多种额外的治疗剂选自干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制齐[J，α -糖苷酶I抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和治疗HCV的其它药物，或其混合物。
31.权利要求30所述的方法，其中: (I)所述的干扰素选自聚乙二醇化的rIFN- a 2b，聚乙二醇化的rIFN- a 2a，rIFN- a 2b, rIFN- a 2a,共有 IFN α(干复津)，β -干扰素，reaferon, intermax α，r-IFN- β ,干复津 + 干扰素 Y -lb, IFN- ω 与 DUROS, albuferon, locteron, Albuferon,利比，口服干扰素 α，IFNa -2bXL, AV1-005, PEG-1nfergen 和聚乙二醇化的 IFN-β ； (2)所述的利巴韦林类似物选自rebetol, copegus 和 viramidine (taribavirin)； (3)所述的NS5b 聚合酶抑制剂选自 NM-283，valopicitabine, R1626,PS1-6130(R1656)， HCV-796, BILB1941, XTL-2125， MK-0608，匪-107， R7128(R4048)，VCH-759, PF-868554 和 GSK625433 ； (4)所述的NS3 蛋白酶抑制剂选自 SCH-503034 (SCH-7)，VX-950 (telaprevir)，BILN-2065, BMS-605339 和 ITMN-191 ； (5)所述的α-糖苷酶I抑制剂选自ΜΧ-3253 (西戈斯韦)和UT-231B ； (6)所述的肝保护剂选自IDN-6556，ΜΕ3738, LB-84451 和 MitoQ ； (J)所述的HCV的非-核苷抑制剂 选自苯并咪唑衍生物，苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物，苯丙氨酸衍生物，Α-831和Α-689 ;和 (8)所述的治疗HCV的其它药物选自日达仙，硝唑尼特(alinea)，BIVN-401(virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101)，KRN-7000，civacir, G1-5005, ANA-975, XTL-6865，ANA971, N0V-205,巴维昔单抗(tarvacin)，EHC-18，NIM811, DEB10-025, VGX-410C, EMZ-702，AVI4065,巴维昔单抗(Bavituximab)，Oglufanide和 VX-497(merimepodib)。
32.药物组合物，包括权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，和/或酯；和药学上可接受的载体或赋形剂。
33.权利要求51所述的药物组合物，还包括至少一种额外的被细胞色素P450代谢的治疗剂。
34.权利要求33所述的药物组合物，其中所述的至少一种额外的治疗剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆转录酶的HIV非-核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gpl20抑制剂，CCR5抑制剂，壳体聚合抑制剂，干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，α -糖苷酶I抑制齐U，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，治疗HCV的其它药物，及其组合。
35.权利要求34所述的药物组合物，其中: (1)所述的HIV蛋白酶抑制剂选自氨普那韦，阿扎那韦，呋山那韦，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，贝卡那韦，地瑞那韦，TMC-126，TMC-114，莫折那韦(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423, R00334649, KN1-272, DPC-681, DPC-684,GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 和 AG1859 ； (2)所述的逆转录酶的HIV非核苷抑制剂选自卡普韦林，乙米韦林，地拉韦定，依法韦仑，奈韦拉平，右旋胡桐素 A ( (+)calanolide A)，依曲韦林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963, MIV-150 和 TMC-120, TMC-278 (rilpivirene)，依法韦仑，BILR355BS, VRX840773,UK-453061和 RDEA806 ； (3)所述的逆转录酶的HIV核苷抑制剂选自齐多夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，阿巴卡韦，氨多素韦(amdoxovir),艾夫他滨,阿巴卡韦，MIV-210,racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他滨，叠氮膦，福齐夫定替酯，阿立他滨(AVX754)，氨多索韦(amdoxovir), KP-1461 和磷夫定酯(以前称为 HDP99.0003)；(4)所述的逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂选自富马酸替诺福韦酯，GS-9131，和阿德福韦- 匹伏酷； (5)所述的HIV整合酶抑制剂选自姜黄素，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎宁酸，3，5-二咖啡酰奎宁酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir (AR-177)，L-870812 和L-870810, MK-0518(雷特格韦)，elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035,MK-2048 和 BAOll ； (6)所述的gp41抑制剂选自恩夫韦地，西夫韦肽，FB006M和TR1-1144； (7)所述的CXCR4抑制剂为AMD-070； (8)所述的进入抑制剂为SPOlA；
(9)所述的gpl20 抑制剂为 BMS-488043 或 BlockAide/CR ； (10)所述的G6H)和NADH-氧化酶抑制剂为immunitin； (11)所述的CCR5抑制剂选自阿拉韦罗(aplaviroc),vicriviroc,马拉韦罗(maraviroc), PRO-140, INCB15050,PF-232798(Pfizer)和 CCR5mAb004 ； (12)所述治疗HIV 的其它药物选自 BAS-100, SP1-452，REP9, SP-01A，TNX-355，DES6,ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat)，聚肌胞，HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247，AMZ0026, CYT99007A-221HIV, DEB10-025， BAY50-4798， MDX010(ipilimumab)， PBS119,ALG889 和 PA-1050040(PA-040)； (13)所述的干扰素选自聚乙二醇化的rIFN-a 2b，聚乙二醇化的rIFN- a 2a，rIFN- a 2b, rIFN- a 2a,共有 IFN α(干复津)，β -干扰素，reaferon, intermax α，r-1FN- β，干复津 + 干扰素 Y -lb, IFN-ω 与 DUROS, albuferon, locteron, Albuferon,利比，口服干扰素 α，IFNa -2bXL, AV1-005, PEG-1nfergen 和聚乙二醇化的 IFN-β ； (14)所述的利巴韦林类似物选自rebetol, copegus 和 viramidine (taribavirin)； (15)所述的NS5b 聚合酶抑制剂选自 NM-283，valopicitabine, R1626,PS1-6130(R1656), HCV-796, BILB1941, XTL-2125, MK-0608,匪-107， R7128(R4048)，VCH-759, PF-868554 和 GSK625433 ； (16)所述的NS3 蛋白酶抑制剂选自 SCH-503034 (SCH-7)，VX-950 (telaprevir)，BILN-2065, BMS-605339 和 ITMN-191 ； (17)所述的α-糖苷酶I抑制剂选自ΜΧ-3253 (西戈斯韦)和UT-231B ； (18)所述的肝保护剂选自IDN-6556，ΜΕ3738, LB-84451 和 MitoQ ； (19)所述HCV的非-核苷抑制剂选自苯并咪唑衍生物，苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物，苯丙氨酸衍生物，Α-831和Α-689 ;和 (20)所述治疗HCV的其它药物选自日达仙，硝唑尼特(alinea)，BIVN-401(virostat)，PYN-17(altirex), KPE02003002, actilon(CPG-10101), KRN-7000, civacir, G1-5005,ANA-975, XTL-6865, ANA971, N0V-205,巴维昔单抗(tarvacin)，EHC-18, NIM811,DEB10-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI4065,巴维昔单抗(Bavituximab)，Oglufanide 和VX-497(merimepodib)。
36.新药物组合物或在制备药剂中的应用，所述的新药物组合物或药剂包含权利要求I的化合物。
37.权利要求1的化合物，用作治疗物质。
38.权利要求1的化合物在制备药剂中的应用，所述药剂用于改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力学，增加被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的血浆水平，抑制细胞色素P450单加氧酶，治疗患者HIV感染或治疗HCV感染。
39.权利要求38所述的应用，其中所述被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物为抑制HIV蛋白酶的化合物，逆转录酶的HIV非-核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gpl20抑制剂，G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，CCR5抑制剂，治疗HIV的其它药物，干扰素，利巴韦林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，α -糖苷酶I抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和治疗HCV的其它药物，或其混合物。
40.权利要求39所述的应用，其中所述的药剂为权利要求1的化合物与一种或多种额外的治疗剂的组合，所述的一种或多种额外的治疗剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆转录酶的HIV非-核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，G6H)和NADH-氧化酶抑制齐[J，CCR5抑制剂，治疗HIV的其它药物，干扰素，利巴韦林类似物，NS5b聚合酶抑制剂，NS3蛋白酶抑制剂，α -糖苷酶I抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和治疗HCV的其它药物，及其混合物。
41.权利要求40所述的应用，其中: (1)所述的HIV蛋白酶抑制剂选自氨普那韦，阿扎那韦，呋山那韦，茚地那韦，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，沙奎那韦，替拉那韦，贝卡那韦，地瑞那韦，TMC-126，TMC-114，莫折那韦(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423, R00334649, KN1-272, DPC-681, DPC-684,GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 和 AG1859 ； (2)所述的逆转录酶的HIV非核苷抑制剂选自卡普韦林，乙米韦林，地拉韦定，依法韦仑，奈韦拉平，右旋胡桐素 A ( (+)calanolide A)，依曲韦林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963, MIV-150 和 TMC-120, TMC-278 (rilpivirene)，依法韦仑，BILR355BS, VRX840773,UK-453061 和 RDEA806 ； (3)所述的逆转录酶的HIV核苷抑制剂选自齐多夫定，恩曲他滨，去羟肌苷，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，阿巴卡韦，氨多索韦，艾夫他滨，阿巴卡韦，MIV-210,racivir (±-FTC)，D-d4FC，恩曲他滨，叠氮膦，福齐夫定替酯，阿立他滨(AVX754)，氨多索韦，KP-1461和磷夫定酯(以前称为HDP99.0003)； (4)所述的逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂选自富马酸替诺福韦酯，GS-9131，和阿德福韦 匹伏酷； (5)所述的HIV整合酶抑制剂选自姜黄素，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5- 二咖啡酰奎宁酸，3，5- 二咖啡酰奎宁酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)衍生物,槲皮素,槲皮素衍生物，S-1360, elvitegravir, zintevir (AR-177),L-870812 和 L-870810, MK-0518(雷特格韦)，BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035,MK-2048 和 BAOll ；(6)所述的gp41抑制剂选自恩夫韦地，西夫韦肽，FB006M和TR1-1144； (7)所述的CXCR4抑制剂为AMD-070； (8)所述的进入抑制剂为SPOlA；
(9)所述的gpl20 抑制剂为 BMS-488043 或 BlockAide/CR ； (10)所述的G6H)和NADH-氧化酶抑制剂为immunitin； (11)所述的CCR5抑制剂选自阿拉韦罗，vicriviroc，马拉韦罗，PRO-140,INCB15050,PF-232798 (Pfizer)和 CCR5mAb004 ；
(12)所述治疗HIV 的其它药物选自 BAS-100, SP1-452，REP9, SP-OIA, TNX-355, DES6,ODN-93, 0DN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat)，聚肌胞，HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247，AMZ0026, CYT99007A-221HIV, DEB10-025， BAY50-4798， MDX010(ipilimumab)， PBS119,ALG889 和 PA-1050040(PA-040)； (13)所述的干扰素选自聚乙二醇化的rIFN-a 2b，聚乙二醇化的rIFN- a 2a，rIFN- a 2b, rIFN- a 2a,共有 IFN α(干复津)，β -干扰素，reaferon, intermax α，r-IFN-β ,干复津 + 干扰素 y -lb, IFN- ω 与 DUROS, albuferon, locteron, Albuferon,利比，口服干扰素 α，IFNa -2bXL, AV1-005, PEG-1nfergen 和聚乙二醇化的 IFN-β ； (14)所述的利巴韦林类似物选自rebetol, copegus 和 viramidine (taribavirin)； (15)所述的NS5b 聚合酶抑制剂选自 NM-283，valopicitabine, R1626,PS1-6130(R1656)， HCV-796, BILB1941, XTL-2125, MK-0608,匪-107， R7128(R4048)，VCH-759, PF-868554 和 GSK625433 ；
(16)所述的NS3 蛋白酶抑制剂选自 SCH-503034 (SCH-7)，VX-950 (telaprevir)，BILN-2065, BMS-605339 和 ITMN-191 ； (17)所述的a-糖苷酶I抑制剂选自ΜΧ-3253 (西戈斯韦)和UT-231B ； (18)所述的肝保护剂选自IDN-6556，ME3738, LB-84451 和 MitoQ ； (19)所述HCV的非-核苷抑制剂选自苯并咪唑衍生物，苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物，苯丙氨酸衍生物，A-831和A-689 ;和 (20)所述治疗HCV的其它药物选自日达仙，硝唑尼特(alinea)，BIVN-401(virostat)，PYN-17(altirex), ΚΡΕ02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, G1-5005,ANA-975, XTL-6865, ANA971, N0V-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEB10-025, VGX-410C,EMZ-702, AVI4065,巴维昔单抗(Bavituximab), Oglufanide 和 VX-497 (merimepodib)。
【文档编号】A61P43/00GK103435570SQ201310326757
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2008年2月22日 优先权日:2007年2月23日
【发明者】M·C·德赛, A·Y·宏, H·C·辉, 刘洪涛, R·W·维维安, 徐连红 申请人:吉里德科学公司