（3r）－1－（2－甲基丙氨酰－d－色氨酰）－3－（苯甲基）－3－哌啶羧酸1,2,2－三甲基酰 ...的利记博彩app
【专利摘要】公开了用作药剂的(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的结晶多晶型物。还公开了这些多晶型物的生产和分离方法和含有这些多晶型物的药物组合物和药物疗法。本发明的结晶多晶型物用于直接作用于垂体腺细胞以释放生长激素。
【专利说明】(3R) -1-(2 _甲基丙氨酰_ D _色氨酰)—3 —(苯甲基)-3 一哌啶羧酸1, 2, 2 一三甲基酰肼的晶形
[0001]本申请是申请日为2005年06月22日、申请号为200580021516.3、名称为“ (3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼的晶形”的发明申请的分案。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求享有2004年6月29日提交的美国临时申请N0.60/583，757的权益。上述申请的全部教导通过参考并入本文。
【技术领域】
[0004]生长激素是控制多种复杂的生理过程包括生长和代谢的主要参与者。已知生长激素对于代谢过程具有多种影响，例如，刺激蛋白的合成和游离脂肪酸的活动性，并引起从碳水化合物到脂肪酸代谢的能量代谢转换。生长激素不足会导致多种严重医学失调例如侏儒症。
[0005]生长激素从垂体中的释放直接或间接通过多种激素和神经递质调控。生长激素的释放可被生长激素释放激素(GHRH)刺激和被生长激素释放抑制因子抑制。在两种情况下，激素从下丘脑中释放但是它们的作用主要通过位于垂体中的特异性受体介导。已经描述了刺激生长激素从垂体中释放的其它化合物。例如，精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(1-多巴)、高血糖素、加压素、PACAP(垂体腺苷酰环化酶激活肽)、蕈毒碱受体激动剂和合成六肽、GHRP (生长激素释放肽)通过直接作用于垂体或通过影响下丘脑的GHRH和/或生长激素释放抑制因子的释放而释放内源性的生长激素。
[0006]以前已经提议使用某些化合物来增加哺乳动物生长激素的水平。例如，美国专利6，303, 620和6，576，648 (其全部内容通过参考并入本文)公开了一种化合物:(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼，其具
有以下化学结构:
[0007]
【权利要求】
1.一种晶体(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼。
2.权利要求1的晶体组合物，其中晶体组合物是无水的。
3.权利要求1的晶体组合物，其中晶体组合物是水合物。
4.权利要求3的晶体组合物，其中晶体组合物是二水合物。
5.一种晶体(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其X-射线粉末衍射图中用Cu Ka射线测得的至少一个2 Θ值选自约:10.1、11.1,17.6,20.0 和 20.8。
6.权利要求5的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少两个2 Θ 值选自约:10.1,11.1、17.6,20.0 和 20.8。
7.权利要求5或6的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少一个 2 Θ 值选自约:9.6,17.3,18.2,22.1 和 23.5。
8.权利要求7的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少两个2 Θ 值选自约:9.6,17.3,18.2,22.1 和 23.5。
9.一种晶体(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其X-射线粉末衍射图中用Cu Ka射线测得的至少一个2 Θ值选自约:17.0、19.4,21.5,26.2 和 33.3。
10.权利要求9的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少两个2 Θ 值选自约:17.0,19.4,21.5,26.2 和 33.3。
11.权利要求9或10的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少一个 2 Θ 值选自约:9.3,23.3,20.4,22.9 和 23.5。
12.权利要求11的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少两个 2 Θ 值选自约:9.3,23.3,20.4,22.9 和 23.5。
13.一种晶体(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其X-射线粉末衍射图中用Cu Ka射线测得的至少一个2 Θ值选自约:19.2、20.1,23.0,26.2 和 27.0。
14.权利要求13的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少两个 2 Θ 值选自约:19.2,20.1,23.0,26.2 和 27.0。
15.权利要求13或14的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少一个 2 Θ 值选自约:16.3,21.4,24.0,29.8 和 31.5。
16.权利要求15的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少两个 2 Θ 值选自约:16.3,21.4,24.0,29.8 和 31.5。
17.一种晶体(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其X-射线粉末衍射图中用Cu Ka射线测得的至少一个2 Θ值选自约:10.2、11.2,18.7,20.6 和 23.4。
18.权利要求17的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少两个 2 Θ 值选自约:10.2,11.2,18.7,20.6 和 23.4。
19.权利要求17或18的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少一个 2 Θ 值选自约:9.9,13.8,14.3,16.7 和 19.8。
20.权利要求19的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图中用CuKa射线测得的至少两个 2 Θ 值选自约:9.9,13.8,14.3,16.7 和 19.8。
21.一种晶体(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其X-射线粉末衍射图中用Cu Ka射线测得的至少一个2 Θ值选自约:10.1、17.0,20.6 和 23.0。
22.权利要求21的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图包含用CuKa射线测得的下列2 Θ 值中的至少一个，约:17.6,19.2,23.0,23.4,26.2 和 33.3。
23.权利要求21或22的晶体组合物，其X-射线粉末衍射图包含用CuKa射线测得的下列 2 Θ 值中的至少一个，约:9.5,16.7,17.5,17.9,20.0,21.5,23.5,23.9 和 27.5。
24.一种制备晶体(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2_三甲基酰肼的方法，包括步骤: a)将(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2_三甲基酰肼与溶剂混合，其中所述溶剂选自醇、水及其混合物； b)从溶剂中沉淀晶体；和 c)分离晶体。
25.权利要求24的方法，其中溶剂包含选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇及其混合物中的至少一种。
26.权利要求25的方法，其中溶剂是甲醇和水的混合物。
27.权利要求26的方法，其中溶剂包含40%v/v甲醇~60% v/v甲醇。
28.权利要求24的方法，其中所述溶剂在步骤a)中与(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼混合时，处于高温。
29.权利要求24的方法，其中所述溶剂在步骤a)中与(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼混合后，被加热到高温。
30.权利要求28或29的方法，其中所述高温是65°C~75°C。
31.权利要求24的方法，其中通过冷却溶剂而在步骤b)中沉淀晶体。
32.权利要求31的方法，其中所述溶剂被冷却到约环境温度。
33.权利要求24的方法，其中通过从溶剂中过滤晶体而在步骤c)中分离晶体。
34.权利要求24的方法，还包括干燥所分离的晶体的步骤。
35.通过权利要求24的方法生产的晶体(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼。
36.一种制备晶体(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，`2，2_三甲基酰肼的方法，包括步骤: a)将{1-[(1R)_2-](3R)-3-苄基-3-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基-]-1_(1Η-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯与溶剂混合，其中所述溶剂选自醇、水及其混合物; b)将步骤a)中的混合物与酸混合； c)中和步骤b)中形成的混合物； d)从溶剂中沉淀晶体；和 e)分离晶体。
37.权利要求36的方法，其中步骤a)中的溶剂是甲醇，并且混合物在步骤c)中用氢氧化钾和水的混合物中和。
38.权利要求36的方法，其中酸是甲磺酸。
39.权利要求36的方法，其中所述溶剂在步骤a)中与{1-[(IR)-2-](3R)-3-苄基-3- (N，N’，N’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基_] -1- (1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯在步骤a)中混合时，处于高温。
40.权利要求36的方法，其中所述溶剂在与{l-[(lR)-2_](3幻-3-苄基-3-(1 N’，N’ -三甲基肼基羰基)哌啶-1-基_] -1- (1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯在步骤a)中混合后，被加热到高温。
41.权利要求39或40的方法，其中所述高温是50°C~75°C。
42.权利要求36的方法，其中通过冷却溶剂而在步骤b)中沉淀晶体。
43.权利要求42的方法，其中所述溶剂被冷却到约环境温度。
44.权利要求36的方法，其中通过从溶剂中过滤晶体晶体而在步骤c)中分离晶体。
45.权利要求36的方法，还包括干燥所分离的晶体的步骤。
46.通过权利要求24-46任意一项的方法生产的晶体(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼。
47.一种药物组合物，其包含权利要求1-23和46任意一项所述的晶体(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼和至少一种药学可接受的载体或者稀释剂。
48.刺激生长激素从哺乳动物垂体中释放的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-23和46任意一项所述的晶体(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼。
【文档编号】A61P5/06GK103772483SQ201310308801
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2005年6月22日 优先权日:2004年6月29日
【发明者】基思·洛里默, 西蒙·H·派因斯, 贝恩哈德·保罗, 本亚明·利特勒 申请人:赫尔辛医疗股份公司