包含聚维酮碘的眼用组合物的利记博彩app
【专利摘要】一种局部眼用组合物包含同类固醇或非甾体抗炎药相组合的0.01%至10.0%聚维酮碘。该溶液用于治疗由细菌、分枝杆菌、病毒、真菌或阿米巴引起的至少一个眼组织（例如，结膜和角膜）的活动性感染，以及用于在适当的临床环境下的治疗以预防上述感染（例如，角膜擦伤，手术后预防，LASIK/LASEK术后预防）。此外，该溶液在预防术后眼科病人的感染和炎症方面有效。
【专利说明】包含聚维酮碘的眼用组合物
[0001]本申请是2007年3月9日提交的题为“包含聚维酮碘的眼用组合物”的国家申请号为200780008873.5 (PCT/US2007/006013)的发明专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求于2006年12月7日递交的美国申请11/636，293、2006年3月14日递交的美国临时申请系列60/782,629号和2006年9月29日递交的美国临时申请系列60/848，315号的优选权益。在本说明书任何一处引用的所有的专利、专利申请和参考文献全部在此被引入作为参考。
【技术领域】
[0004]本发明涉及一种局部眼用组合物。更具体而言，本发明涉及包含同类固醇或非甾体抗炎药相组合的局部眼用组合物。
【背景技术】
[0005]传染性结膜炎是一种以继发于微生物侵入的结膜炎症为特征的眼科病症。在人体内能够引起结膜炎的微生物包括细菌(包括分枝杆菌属)、病毒、真菌、或阿米巴。当前对细菌性结膜炎的治疗包括抗菌素滴剂。由于抗菌素滴剂对抑制病毒性结膜炎无效，则该感染的治疗仅能缓解症状。对真菌和阿米巴性结膜炎的治疗包括少数可选择的药物疗法，该方法缺少抗细菌或抗病毒效能，此外它对眼表面有毒性。
[0006]在感染性结膜炎中的不同病原体例如细菌、病毒、或真菌的诊断在经济上并不可行，因为准确的诊断需要复杂的实验室培养而不易纳入平时的医疗保健实践中。由于准确的诊断方法不实用，大部分结膜炎未经细菌培养就被推定为细菌性的并且用抗生素进行治疗。抗生素治疗并不是最佳的方法，因为它对病毒性或真菌性结膜炎是无效的。
[0007]在眼部感染中的类固醇使用正被谨慎地探索着。虽然类固醇在急性感染中有缓解炎症严重程度的优点，但众所周知的是它们也可以增加一些感染的易感性。
[0008]局部用皮质类固醇经常用于控制眼科炎症。 它们的作用机制包括抑制过度炎症可能引起的免疫应答和并发性组织破坏。皮质类固醇具有限制人体内在的抵抗感染的能力的不良副作用。实际上，不适当的类固醇使用可以加重继发于分枝杆菌、病毒、或真菌的感染病程。由于这些明显的风险，所以仅推荐在受过训练的眼科医生的小心观察下将抗菌药-类固醇组合药物疗法用于眼部感染中。实际上，最常用的复方眼用抗菌药-类固醇药物点必舒K (Alcon)明确地将“角膜和结膜的病毒病、分枝杆菌感染、和真菌感染”列为它使用的绝对禁忌症。明显地，人们并不打算将这些复方药物用于其中不能证实细菌感染的传染性结膜炎的表面。
[0009]总之，现在没有一种对所有病症的结膜炎或角膜炎具有广谱活性的眼科抗菌药，而且现在的抗菌药/类固醇、或抗菌药/非留体抗炎复方药剂并不能证明可以安全地用于有可能由病毒或真菌引起的传染性结膜炎或角膜炎。
[0010]发明简述[0011]本发明为一种眼用组合物，其中包含0.01%-10% (重量/重量或重量/体积)聚维酮碘，其同抗炎药、类固醇或抗炎药和类固醇的组合相组合。在一个优选的实施方案中，聚维酮碘(PVP-1)介于 0.1%和2.5%、0.5和2%、0.75 和 2%、0.8 和 2%，、0.9 和 2%、I %和2%或者1%和1.5%之间。在另一个实施方案中，PVP-1、抗炎药和类固醇的总重量介于0.1%和4.5%之间。该溶液用于治疗结膜和角膜的感染。广谱的聚维酮碘将允许该组合用于分枝杆菌、病毒、真菌和阿米巴引起的眼结膜或角膜的感染；这与现有的在上述感染中禁忌的组合抗菌药-类固醇眼用组合物是不同的。此外，该溶液将用于正从最近的眼科手术中恢复病人的感染预防和炎症控制。现有的抗菌药/抗炎药或抗菌药/类固醇并不能用于术后期的病毒、真菌、分枝杆菌和阿米巴生感染。
[0012]本发明的一个实施方案涉及一种适合外用于眼睛的对治疗和/或预防至少一个眼组织的微生物感染或病症有效的眼用组合物。例如，疾病的预防可以是预防术后感染，预防新生儿的出生后感染，或者预防同污染物质接触的意外伤害。同污染物质接触的意外伤害可以发生在例如外科手术或食品加工期间。该组合物包含浓度介于0.01%至10%之间的聚维酮碘、和抗炎药、类固醇或其组合。
[0013]哺乳动物的眼睛可以被划分为两个主要部分:前段和后段。前段为眼的前三分之一，它包括玻璃体前的组织:角膜、虹膜、睫状体和晶状体。在前段内部的是两个充满液体的空间:前房和后房。前房位于角膜(即角膜内皮)的背面和虹膜之间。后房位于虹膜和玻璃体的前表面之间。后段为眼的后三分之二，它包括前端的玻璃体膜和在它之后的所有组织:玻璃体、视网膜、脉络膜和视神经。在一些动物中，视网膜包括反射层(反光膜)，反光膜可以增加每个感光细胞感觉到光线的数量，并使这些动物可以在光线较暗的条件下看得更清楚。
[0014]人们惊讶地发现聚维酮碘同类固醇相组合的组分在合适的pH范围下存在时，它消除了 PVP-1对眼睛所不希望的刺激性作用。本发明提供PH稳定的水不溶性药物水制悬浮液，它甚至在贮存了很长一段时间后仍保持这种状态。
[0015]在一个优选的实施方案中，眼用组合物含有按重量计浓度介于0.1 %和2.5%之间，或者更优选地，介于0.5%和2%之间的聚维酮碘。在另一个优选的实施方案中，眼用组合物含有总重量介于0.1%至2.5% (重量比体积,或重量比重量)之间或者0.1%至4.5%之间的聚维酮碘、抗炎药、类固醇。
[0016]眼用组合物中的类固醇浓度可以介于0.01和10%之间。在一个优选实施方案中，类固醇浓度介于0.05和2%之间。
[0017]眼用组合物可以进一步包括(I)缓解病痛的局部麻醉剂(2)促进聚维酮碘渗透进入眼组织的渗透促进剂(它可以是局部麻醉剂)(3)抗菌性防腐剂，例如，它的浓度以重量计可以大约为0.001%至1.0% ；(4)共溶剂或非离子表面剂-表面活性剂，例如以重量计可以大约为0.01%至 2% ；(5)增粘剂，例如以重量计可以大约为0.01%至2% ;和(6)适合的眼用载体。
[0018]所述眼用组合物可以呈溶液、悬浮液、乳液、软膏、乳膏、凝胶、或者控释/缓释载体的形式。例如，该组合物可以呈隐形眼镜溶液、洗眼液、滴眼液及其类似物的形式。
[0019]该眼用组合物可以用于治疗和/或预防微生物感染。所述微生物可以是细菌、病毒、真菌、或者阿米巴、寄生虫或其组合。细菌可以是分枝杆菌。进一步地，该溶液可以用于治疗或预防例如结膜炎、角膜擦伤、溃疡传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质角膜炎和与疱疹病毒相关的角膜炎等疾病。
[0020]例如，该眼用组合物可以包含下列组分:0.5至2% (w/w)聚维酮碘复合物；0.05至 2% (w/w)类固醇；0.005%至 0.02% (w/w)EDTA(乙二胺四醋酸)；0.01至0.5% (w/w)氯化钠;0.02至0.1% (w/w)泰洛沙泊;0.5%至2% (w/w)硫酸钠;和0.I至0.5% (w/w)轻乙基纤维素，PH范围从5到7。更优选地，眼用组合物可以包含如下组分:1.0% (w/w)聚维酮碘复合物；0.1% (w/w)类固醇；0.01% (w/w)无水EDTA ；0.3% (w/w)氯化钠盐；0.05%(w/w)泰洛沙泊；1.2% (w/w)硫酸钠;和0.25% (w/w)轻乙基纤维素;pH范围从5.5到6.5。在一个实施方案中，组合物基本上由0.5至2% (w/w)聚维酮碘复合物；0.05至2% (w/w)类固醇；0.005%至 0.02% (w/w)EDTA(乙二胺四醋酸);0.01 至 0.5% (w/w)氯化钠；0.02M 0.1 % (w/w)泰洛沙泊；0.5%M 2% (w/w)硫酸钠；和0.1至0.5% (w/w)轻乙基纤维素组成；pH范围从5到7。在另一个实施方案中，组合物基本上由1.0% (w/w)聚维酮碘复合物；0.1 % (w/w)类固醇；0.01 % (w/w)EDTA 钠盐；0.3% (w/w)氯化钠盐；0.05% (w/w)泰洛沙泊；1.2% (w/w)硫酸钠；和0.25% (w/w)羟乙基纤维素；pH范围从5.5到6.5。
[0021]当然，已知，EDTA可以有多种形式，例如游离酸、二钠盐、或者四钠盐。类固醇可以是地塞米松、泼尼松龙或泼尼松。这些类固醇可以是磷酸钠盐形式(例如，地塞米松磷酸钠、强的松龙磷酸钠或泼尼松磷酸钠)或者醋酸盐形式(例如，醋酸地塞米松、醋酸泼尼松龙或醋酸泼尼松)。泼尼松龙是泼尼松的活性代谢物，并且人们知道泼尼松龙可以替代泼尼松使用。
[0022]在一个优选实施方案中，在制备得到眼用组合物I个月、2个月、3个月、6个月或者I年后，该组合物保持了至少90%的PVP-1和至少90%的类固醇。这至少可以通过根据上列处方(例如，前两段)制备眼用组合物来实现。甚至当组合物于室温在100勒克斯(Iux)到1000勒克斯的室内光照环境下储存，仍可以保持这一稳定性。在一个优选实施方案中，组合物为水溶液。
[0023]在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防眼科病症或者至少一个眼组织微生物感染的方法，包括向眼部施用上面讨论的多种剂量的眼用组合物中的一种的步骤。眼科疾病可以是，例如，至少一个眼组织的微生物感染、结膜炎、角膜擦伤、溃疡感染性角膜炎、上皮角膜炎、间质角膜炎和疱疹病毒相关的角膜炎。微生物可以是细菌(例如，分枝杆菌)、病毒、真菌、或者阿米巴。
[0024]在上述方法中，治疗可以包括给予本发明的溶液，其中聚维酮碘、抗炎药和类固醇的总和为每个剂量0.0Olmg至5mg。进一步地，该剂量容积可以介于10微升至200微升之间或者介于50微升至80微升之间；大约每只眼睛一滴。可以一天给药I到24次，一天给药2到4次或者一天给药2到24次。
[0025]在一个实施方案中，上述方法进一步包括给药前将该溶液剂储存至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少六个月、或至少一年的步骤。可以于光照环境下在透明的瓶子(一种基本上不遮光的容器)中贮藏。光照环境可以是，例如，有大约100勒克斯至1000勒克斯光线的室外光照环境。
[0026]发明详述
[0027]在一个优选实施方案中，本发明的组合物用于局部给药。剂量范围是0.001至5.0mg/每只眼；其中所举的数量值表示三种化合物:抗炎药、聚维酮碘和局部麻醉药的总和。用于一只眼睛的剂量可以被理解为约一滴溶液。一滴溶液大概是介于ΙΟμΙ至200μ1之间，介于20 μ I和120 μ I之间，或者介于约50 μ I (微升)至约80 μ I之间的溶液或者两者之间的任意体积。例如，移液器如吸移管管理器可以给予从至少1μ I到300μ I以及两者之间的任意体积的液滴。
[0028]在一个优选实施方案中，该溶液可以通过使用市场上许多类型滴眼液移液器中的任一种来作为滴眼液给药。虽然不是必须的，但是用于本发明组合物的容器可以是透明、半透明和不透明的，并且可以包括其它性质或者性质的组合，这些性质例如是玻璃内衬、防干扰、单个或几个剂量等份进行包装和它们的组合。
[0029]聚维酮碘具有如下结构:
【权利要求】
1.一种适合局部给药到眼睛的对治疗和/或预防至少一个眼组织的微生物感染或病症有效的眼用组合物，包含: a)浓度介于0.01%和10%之间的聚维酮碘，和 b)抗炎药、类固醇或其组合。
2.权利要求1的眼用组合物，其中所述聚维酮碘以重量计介于0.1%和2.5%之间。
3.权利要求1的眼用组合物，其中所述聚维酮碘以重量计介于0.5%和2%之间。
4.权利要求1的眼用组合物，其中在所述溶液中所述聚维酮碘、抗炎药和类固醇的总重量介于0.1%和4.5%之间。
5.权利要求1的眼用组合物，其中所述抗炎药选自富马酸酮替芬、双氯芬酸钠、氟比洛芬钠、酮咯酸氨丁三醇、舒洛芬、塞来考昔、萘普生、罗非考昔和它们的组合。
6.权利要求1的眼用组合物，其中所述类固醇处于介于0.01和10%之间的浓度下。
7.权利要求1的眼用组合物，其中所述类固醇处于介于0.05和2%之间的浓度下。
8.权利要求1的眼用组合物，其中所述类固醇选自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸钠以及它们的盐、酯和衍生物和组合。
9.权利要求1的眼用组合物，其中所述类固醇选自氟米龙醋酸酯、氟米龙醇、氯替泼诺依碳酸酯、甲羟松、泼尼松龙、泼尼松、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、利美索龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、洛度沙 胺氨丁三醇以及它们的盐、酯和衍生物和组合。
10.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物进一步包含缓解疼痛的局部麻醉剂。
11.权利要求10的眼用组合物，其中所述局部麻醉剂选自丙对卡因、利多卡因、丁卡因和它们的组合。
12.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物进一步包含促进聚维酮碘渗透进入眼组织的渗透促进剂。
13.权利要求12的眼用组合物，其中所述渗透促进剂为局部麻醉剂。
14.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物进一步包含抗菌性防腐剂。
15.权利要求14的眼用组合物，其中所述抗菌性防腐剂选自苯扎氯铵、硫柳汞、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、EDTA、山梨酸、泊利氯铵和它们的组口 ο
16.权利要求14的眼用组合物，其中所述抗菌性防腐剂在所述溶液中的浓度以重量计约为 0.001%至 1.0%o
17.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物进一步包含共溶剂/表面活性剂。
18.权利要求17的眼用组合物，其中所述共溶剂/表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、普流罗尼F-68、普流罗尼F-84、普流罗尼P-103、环糊精、泰洛沙泊和它们的组合。
19.权利要求17的眼用组合物，其中所述共溶剂/表面活性剂在所述组合物中的浓度以重量计约为0.01%至2%。
20.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物进一步包含增粘剂。
21.权利要求20的眼用组合物，其中所述增粘剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和它们的组合。
22.权利要求20的眼用组合物，其中所述增粘剂在所述溶液中的浓度以重量计约为.0.01%至 2%o
23.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物呈溶液、悬浮液、乳液、软膏、乳膏、凝胶或控释/缓释载体的形式。
24.权利要求1的眼用组合物，其中所述微生物选自细菌、病毒、真菌和阿米巴。
25.权利要求24的眼用组合物，其中所述细菌为分枝杆菌。
26.权利要求1的眼用组合物，其中所述眼科疾病选自至少一个眼组织的微生物感染、结膜炎、角膜擦伤、溃疡感染性角膜炎、上皮角膜炎、基质角膜炎和与疱疹病毒相关的角膜炎。
27.权利要求1的眼用组合物，其中所述预防是预防角膜擦伤或眼科手术后的感染。
28.权利要求1的眼用组合物，包含: 0.5至2% (w/w)聚维酮碘复合物； 0.05至2% (w/w)类固醇;
0.005% 至 0.02% (w/w) EDTA ； 0.01 至 0.5% (w/w)氯化钠； 0.02至0.1% (w/w)泰洛沙泊； 0.5%至2% (w/w)硫酸钠；和
0.1至0.5% (w/w)羟乙基纤维素； 其中所述类固醇选自地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、其醋酸酯形式、及其磷酸钠形式。
29.权利要求1的眼用组合物，包含: 1.0% (w/w)聚维酮碘复合物； 0.1% (w/w)类固醇；
0.01% (w/w) EDTA ； 0.3% (w/w)氯化钠盐； 0.05% (w/w)泰洛沙泊； 0.2% (w/w)硫酸钠；和 0.25% (w/w)轻乙基纤维素； 其中所述类固醇选自地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、其醋酸酯形式、及其磷酸钠形式。
30.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物在光照环境中3个月后保持其90%的聚维酮碘和90%的类固醇。
31.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物在光照环境中I年后保持其90%的聚维酮碘和90%的类固醇。
32.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物为水溶液。
33.治疗和/或预防至少一个眼组织的眼科病症或微生物感染的方法，包括给予所述眼睛一个或更多剂量的权利要求1的眼用组合物的步骤。
34.权利要求33的方法，其中所述预防是预防角膜擦伤或眼科手术后的感染。
35.权利要求的33方法，其中所述眼科疾病选自至少一个眼组织的微生物感染、结膜炎、角膜擦伤、溃疡感染性角膜炎、上皮角膜炎、基质角膜炎和与疱疹病毒相关的角膜炎。
36.权利要求33的方法，其中所述微生物选自细菌、病毒、真菌或阿米巴。
37.权利要求36的方法，其中所述细菌为分枝杆菌。
38.权利要求33的方法，其中所述聚维酮碘、抗炎药和类固醇的总和是每个剂量0.0Olmg 至 5mg。
39.权利要求33的方法，其中每个剂量介于10微升至200微升之间。
40.权利要求33的方法,其中每个剂量介于50微升至80微升之间。
41.权利要求33的方法，其中所述给药包括一天一至四次将所述溶液给予所述眼睛。
42.权利要求33的方法，其中所述给药包括一天一至二十四次将所述溶液给予所述眼睛。
43.权利要求33的方法，进一步包括在所述给药步骤之前保存该组合物至少一个月、至少三个月、至少六个月或至少I年的步骤。
44.权利要求43的方法 ，其中所述保存是在光照环境中。
【文档编号】A61P33/00GK103463635SQ201310305836
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2007年3月9日 优先权日:2006年3月14日
【发明者】C.M.山森, 梁波, J.A.卡普奥提 申请人:Cls 制药公司