脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的结晶固体形态，制备该形态的方法，以及其药物组合物和使用方法。
【专利说明】脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态
【技术领域】
[0001]本发明涉及[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸的结晶固体形态，制备该形态的方法，及其药物组合物和使用方法 。
【背景技术】
[0002]化合物可以以一种或多种晶体形态存在。药物物质的晶体形态可具有不同的物理属性，包括熔点、溶解度、溶出率、光学和机械属性、蒸汽压力、吸湿性、微粒形状、密度和流动性。这些属性可对作为药物产品的化合物加工和/或制造能力具有直接影响。晶体形态也可以表现出不同的稳定性和生物利用度。通常在药物产品开发期间根据其转化成另一种晶体形态的最小可能性和其更高的化学稳定性来选出药物产品的最稳定晶体形态。为了确保药物产品的质量、安全和效能，重要的是选择稳定、可再生产地制造和具有有利物理化学属性的晶体形态。
[0003]如美国专利号7，323，475中所述，[(4_羟基_1_甲基_7_苯氧基-异喹啉_3_羰基)-氨基]-乙酸(在下文中称为化合物A)是低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的有效抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂可用于增加HIF的稳定性和/或活性，并且可用于治疗和预防与HIF相关的失调等，包括贫血、局部缺血和缺氧。
[0004]发明概述
[0005]通过提供化合物A、盐和溶剂合物的晶体形态，本发明公开的内容满足了这些和其他需求。本发明也提供了化合物A的非晶态形态。本发明也提供了包含非晶态或一种或多种晶体形态化合物A的药物组合物。本发明也提供了用于制造非晶态和结晶固体形态的方法，以及将其用于治疗和预防包括涉及贫血、局部缺血和缺氧病症的与HIF相关的失调的方法。
[0006]因此，所提供的一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A形态A)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:8.5、16.2 和 27.4。2 Θ ±0.2。2Θ。
[0007]所提供的另一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸半水合物(化合物A形态B)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:4.2、8.3 和 16.6。2Θ±0.2。2Θ。
[0008]所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸六氟丙-2-醇溶剂合物(化合物A形态C)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:4.5、13.7 和 16.4° 2 Θ ±0.2° 2Θ。
[0009]所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸DMSO:水溶剂合物(化合物A形态D)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:8.4、8.5 和 16.8。2Θ±0.2。2Θ。
[0010]所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸钠盐(化合物A的钠盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:5.3,16.0 和 21.6。2 θ ±0.2。2 Θ。
[0011 ] 所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸L-精氨酸盐(化合物A的L-精氨酸盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:20.8、21.8 和 25.4° 2 Θ ±0.2。2Θ。
[0012]所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸L-赖氨酸盐(化合物A的L-赖氨酸盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:19.8、20.7 和 21.2° 2 Θ ±0.2° 2Θ。
[0013]所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸乙醇胺盐(化合物A的乙醇胺盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:21.8、22.7 和 27.1° 2 Θ ±0.2° 2Θ。
[0014]所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸二乙醇胺盐(化合物A的二乙醇胺盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:16.9、23.7 和 25.0。2 Θ ±0.2。2Θ。
[0015]所提供的又一个实施方案为晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸氨丁三醇盐(化合物A的氨丁三醇盐)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:10.1、14.2 和 21.1。2Θ±0.2。2Θ。
[0016]所提供的又一个实施方案为非晶态[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(非晶态化合物Α)。
[0017]所提供的又一 个实施方案为基本上非晶态的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸钾盐(化合物A的钾盐)。
[0018]还提供的另一个实施方案涉及包含晶体或非晶态形态的化合物A或其盐以及药用赋形剂的药物组合物。
[0019]另外，本公开在一个实施方案中提供了用于治疗、预处理或延缓至少部分受低氧诱导因子(HIF)介导的病症的发作或恶化的方法。所述方法包括给有需要的患者施用治疗上有效量的选自下组的通常如上所述的化合物:化合物A形态Α、化合物A形态B、化合物A形态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三醇盐、非晶态化合物Α、化合物A的钾盐。
[0020]还提供了用于治疗、预处理或延缓至少部分受红细胞生成素(EPO)介导的病症的发作或恶化的方法。所述方法包括给有需要的患者施用治疗上有效量的选自下组的通常如上所述的化合物:化合物A形态Α、化合物A形态B、化合物A形态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三醇盐、非晶态化合物Α、化合物A的钾盐。
[0021]还提供了用于治疗、预处理或延缓贫血症的发作或恶化的方法。所述方法包括给有需要的患者施用治疗上有效量的选自下组的通常如上所述的化合物:化合物A形态Α、化合物A形态B、化合物A形态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三醇盐、非晶态化合物Α、化合物A的钾盐。
[0022]也提供了抑制HIF羟化酶活性的方法。所述方法包括将HIF羟化酶与治疗上有效量的选自下组的通常如上所述的化合物接触:化合物A形态A、化合物A形态B、化合物A形态C、化合物A形态D、化合物A的钠盐、化合物A的L-精氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的L-赖氨酸盐、化合物A的乙醇胺盐、化合物A的二乙醇胺盐、化合物A的氨丁三醇盐、非晶态化合物A、化合物A的钾盐。
【专利附图】
【附图说明】
[0023]图1为化合物A形态A的X-射线粉末衍射图样。
[0024]图2为化合物A形态A的差示扫描量热(DSC)曲线。
[0025]图3为用化合物A形态A的X-射线粉末衍射图样(顶部)标绘的化合物A形态B的X-射线粉末衍射图样(底部)。
[0026]图4为化合物A形态B的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0027]图5为用化合物A形态A的X-射线粉末衍射图样(顶部)标绘的化合物A形态C的X-射线粉末衍射图样(底部)。
[0028]图6为化合物A形态C的差示扫描量热(DSC)曲线(顶部)和热重分析(TGA)(底部)。
[0029]图7为化合物A形 态D的X-射线粉末衍射图样。
[0030]图8为化合物A形态D的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0031]图9为分离的(底部)和在40°C /75%RH下(顶部)的化合物A的钠盐的X-射线粉末衍射图样。
[0032]图10为化合物A的钠盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0033]图11为分离的(底部)和在40°C /75%RH下(顶部)的化合物A的L-精氨酸盐的X-射线粉末衍射图样。
[0034]图12为化合物A的L-精氨酸盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0035]图13为分离的(底部)和在40°C /75%RH下(顶部)的化合物A的L-赖氨酸盐的X-射线粉末衍射图样。
[0036]图14为化合物A的L-赖氨酸盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0037]图15为化合物A形态A的X-射线粉末衍射图样(底部)，分离的化合物A的乙醇胺盐图样I (次底部)，在40°C /75%RH下的化合物A的乙醇胺盐的图样3 (中间)，分离的化合物A的乙醇胺盐的图样2 (次顶部)和在40°C /75%RH下的化合物A的乙醇胺盐图样2 (顶部)。
[0038]图16为化合物A的乙醇胺盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0039]图17为化合物A形态A的X-射线粉末衍射图样(底部)，来自丙酮的化合物A的二乙醇胺盐的图样1(次底部)，来自THF的化合物A的二乙醇胺盐的图样1(次顶部)，和在40°C /75%RH下化合物A的乙醇胺盐(图样2，顶部)。[0040]图18为化合物A的二乙醇胺盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0041 ] 图19为化合物A形态A (底部)和分离的(中间)及在40°C /75%RH下(顶部)的化合物A的氨丁三醇盐的X-射线粉末衍射图样。
[0042]图20为化合物A的氨丁三醇盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0043]图21为分离的(底部)和在40°C /75%RH下(顶部)的化合物A的钾盐的X-射线粉末衍射图样。
[0044]图22为化合物A的钾盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0045]图23为非晶态化合物A的X-射线粉末衍射图样。
[0046]图24为化合物A形态A的热重分析(TGA)。
[0047]图25为化合物A形态A (底部)和分离的(中间)及在40°C /75%RH下(顶部)的化合物A的盐酸盐的X-射线粉末衍射图样。
[0048]图26为化合物A的盐酸盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0049]图27为化合物形态A(底部)和分离的(中间)及在40°C/75%RH下(顶部)的化合物A的硫酸盐的X-射线粉末衍射图样。
[0050]图28为化合物A的硫酸盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0051]图29为化合物A形态A的X-射线粉末衍射图样(底部)，分离的(次底部)和在40°C /75%RH下(中间)的化合物A的甲磺酸盐的图样1，以及分离的(次顶部)和在400C /75%RH下(顶部)的化合物A的甲磺酸盐的图样2。
[0052]图30为化合物A的甲磺酸盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0053]图31为化合物A形态A (底部)，分离的化合物A的双三乙胺盐(中间)和在400C /75%RH下化合物A的双三乙胺盐(顶部)的X-射线粉末衍射图样。
[0054]图32为化合物A的双三乙胺盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0055]图33为化合物A形态A (底部)以及化合物A的半钙盐(次顶部)在40°C /75%RH下(顶部)的X-射线粉末衍射图样。
[0056]图34为化合物A的半钙盐的热重分析(TGA)(顶部)和差示扫描量热(DSC)曲线(底部)。
[0057]图35为化合物A形态A (底部)，以及化合物A的半镁盐(次顶部)在40°C /75%RH下(顶部)的X-射线粉末衍射图样。
[0058]图36为化合物A的半镁盐的差示扫描量热(DSC)曲线。
[0059]图37为化合物A形态A的分子结构。
[0060]发明详述[0061]化合物[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A)为低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的有效抑制剂并具有下式:
[0062]
【权利要求】
1.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(化合物A形态A)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰:8.5、16.2和27.4° 2 Θ ±0.2° 2Θ。
2.如权利要求1所述的化合物A形态A，其中，所述衍射图还包括处于12.8,21.6和22.9° 2 Θ ±0.2° 2 Θ 的峰。
3.如权利要求1所述的化合物A形态A，其中，所述衍射图基本上如图1所示。
4.如权利要求1所述的化合物A形态A，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约223 °C处的吸热。
5.如权利要求4所述的化合物A形态A，其中，所述DSC曲线基本上如图2所示。
6.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸半水合物(化合物A形态B)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰:4.2、8.3和16.6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ。
7.如权利要求6所述的化合物A形态B，其中，所述衍射图还包括处于12.5、14.1和17.4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ 的峰。
8.如权利要求6所述的化合物A形态B，其中，所述衍射图基本上如图3所示。
9.如权利要求6所述的化合物A形态B，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约222 °C处的吸热 。
10.如权利要求9所述的化合物A形态B，其中，所述DSC曲线基本上如图4所示。
11.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸六氟丙-2-醇溶剂合物(化合物A形态C)，其特征在于X-射线粉末衍射图包括以下峰:4.5,13.7和16.4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ。
12.如权利要求11所述的化合物A形态C，其中，所述衍射图还包括处于15.4、15.5和20.6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ 的峰。
13.如权利要求11所述的化合物A形态C，其中，所述衍射图基本上如图5所示。
14.如权利要求11所述的化合物A形态C，其特征在于差示扫描量热(DSC)曲线包括于约222 °C处的吸热。
15.如权利要求14所述的化合物A形态C，其中，所述DSC曲线基本上如图6所示。
16.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸 DMSO:水溶剂合物(化合物A形态D)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰:8.4,8.5 和 16.8。2 Θ ±0.2。2 Θ。
17.如权利要求16所述的化合物A形态D，其中，所述衍射图还包括处于4.2、12.6和28.4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ 的峰。
18.如权利要求16所述的化合物A形态D，其中，所述衍射图基本上如图7所示。
19.如权利要求16所述的化合物A形态D，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约222 °C处的吸热。
20.如权利要求19所述的化合物A形态D，其中，所述DSC曲线基本上如图8所示。
21.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸钠盐(化合物A的钠盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰:5.3、16.0和21.6。2 Θ ±0.2° 2 Θ。
22.如权利要求21所述的化合物A的钠盐，其中，所述衍射图还包括处于18.7、19.2和，24.0。2 θ ±0.2° 2 θ 的峰。
23.如权利要求21所述的化合物A的钠盐，其中，所述衍射图基本上如图9所示。
24.如权利要求21所述的化合物A的钠盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约314°C处的吸热。
25.如权利要求24所述的化合物A的钠盐，其中，所述DSC曲线基本上如图10所示。
26.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸L-精氨酸盐(化合物A的L-精氨酸盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰:20.8,21.8和25.4。2 Θ ±0.2° 2 Θ。
27.如权利要求26所述的化合物A的L-精氨酸盐，其中，所述衍射图还包括处于22.7、23.4 和 26.4。2 Θ ±0.2。2 Θ 的峰。
28.如权利要求26 所述的化合物A的L-精氨酸盐，其中，所述衍射图基本上如图11所
29.如权利要求26所述的化合物A的L-精氨酸盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约210°C处的吸热。
30.如权利要求29所述的化合物A的L-精氨酸盐，其中，所述DSC曲线基本上如图12所示。
31.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸L-赖氨酸盐(化合物A的L-赖氨酸盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰:19.8,20.7和21.2° 2 Θ ±0.2° 2 Θ。
32.如权利要求31所述的化合物A的L-赖氨酸盐，其中，所述衍射图还包括处于10.2、，16.9 和 18.4° 2Θ ± 0.2° 2Θ 的峰。
33.如权利要求31所述的化合物A的L-赖氨酸盐，其中，所述衍射图基本上如图13所示。
34.如权利要求31所述的化合物A的L-赖氨酸盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约237°C处的吸热。
35.如权利要求34所述的化合物A的L-赖氨酸盐，其中，所述DSC曲线基本上如图14所示。
36.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸乙醇胺盐(化合物A的乙醇胺盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰:21.8,22.7和27.1。2 Θ ±0.2° 2 Θ。
37.如权利要求36所述的化合物A的乙醇胺盐，其中，所述衍射图还包括处于21.1、26.2 和 26.6° 2Θ±0.2° 2 Θ 的峰。
38.如权利要求36所述的化合物A的乙醇胺盐，其中，所述衍射图基本上如图15所示。
39.如权利要求36所述的化合物A的乙醇胺盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约171°C处的吸热。
40.如权利要求39所述的化合物A的乙醇胺盐，其中，所述DSC曲线基本上如图16所示。
41.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸二乙醇胺盐(化合物A的二乙醇胺盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰:16.9、23.7和.25.0。2 θ ±0.2° 2 θ。
42.如权利要求41所述的化合物A的二乙醇胺盐，其中，所述衍射图还包括处于19.6、.22.6 和 26.0° 2Θ±0.2° 2 Θ 的峰。
43.如权利要求41所述的化合物A的二乙醇胺盐，其中，所述衍射图基本上如图17所示
44.如权利要求41所述的化合物A的二乙醇胺盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约150°C处的吸热。
45.如权利要求44所述的化合物A的二乙醇胺盐，其中，所述DSC曲线基本上如图18所示。
46.晶体[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸氨丁三醇盐(化合物A的氨丁三醇盐)，其特征在于，X-射线粉末衍射图包括以下峰:10.1、14.2和.21.1° 2 Θ ±0.2° 2 Θ。
47.如权利要求46所述的化合物A的氨丁三醇盐，其中，所述衍射图还包括处于20.1、.25.7 和 28.4° 2Θ ±0.2° 2Θ 的峰。
48.如权利要求46所述的化合物A的氨丁三醇盐，其中，所述衍射图基本上如图19所示
49.如权利要求46所述的化合物A的氨丁三醇盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约176 °C处的吸热。
50.如权利要求49所述的化合物A的氨丁三醇盐,其中，所述DSC曲线基本上如图20所示。
51.非晶态[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(非晶态化合物A)。
52.基本上非晶态的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸钾盐(化合物A的钾盐)。
53.如权利要求52所述的化合物A的钾盐，其特征在于，差示扫描量热(DSC)曲线包括于约291°C处的吸热。
54.如权利要求53所述的化合物A的钾盐，其中，所述DSC曲线基本上如图22所示。
55.药物组合物，包含选自下组的化合物:权利要求1所述的化合物A形态A、权利要求6所述的化合物A形态B、权利要求11所述的化合物A形态C、权利要求16所述的化合物A形态D、权利要求21所述的化合物A的钠盐、权利要求26所述的化合物A的L-精氨酸盐、权利要求31所述的化合物A的L-赖氨酸盐、权利要求36的所述化合物A的乙醇胺盐、权利要求41所述的化合物A的二乙醇胺盐、权利要求46所述的化合物A的氨丁三醇盐、权利要求51所述的非晶态化合物A以及权利要求52所述的化合物A的钾盐，以及药用赋形剂。
56.如权利要求55所述的药物组合物，包含形态A的化合物A。
57.如权利要求56所述的药物组合物，其中，至少约85%的化合物A为形态A。
58.如权利要求56所述的药物组合物，其中，至少约90%的化合物A为形态A。
59.如权利要求56所述的药物组合物，其中，至少约95%的化合物A为形态A。
60.如权利要求56所述的药物组合物，其中，至少约99%的化合物A处于形态A。
61.如权利要求56所述的药物组合物，其中，至少约99.5%的化合物A为形态A。
62.如权利要求56所述的药物组合物，其中，至少约99.9%的化合物A为形态A。
63.如权利要求56所述的方法，其中，至少约99.99%的化合物A为形态A。
64.选自下组的化合物在制造用于在有需要的患者中治疗、预处理或延缓至少部分受低氧诱导因子(HIF)介导的病症的发作或恶化的药物中的用途:权利要求1所述的化合物A形态A、权利要求6所述的化合物A形态B、权利要求11所述的化合物A形态C、权利要求16所述的化合物A形态D、权利要求21所述的化合物A的钠盐、权利要求26所述的化合物A的L-精氨酸盐、权利要求31所述的化合物A的L-赖氨酸盐、权利要求36所述的化合物A的乙醇胺盐、权利要求41所述的化合物A的二乙醇胺盐、权利要求46所述的化合物A的氨丁三醇盐、权利要求51所述的非晶态化合物A以及权利要求52所述的化合物A的钾盐。
65.如权利要求64所述的用途，其中，所述至少部分受HIF介导的病症为与局部缺血或缺氧相关的组织损伤。
66.如权利要求65所述的用途，其中，所述局部缺血与选自下组的急性事件相关:心肌梗塞、肺栓塞、肠梗塞、慢性肾衰竭、缺血性中风和肾缺血再灌注损伤。
67.如权利要求65所述的用途，其中，所述局部缺血与选自下组的慢性事件相关:心脏硬化、瞬时缺血发作、黄斑退化、外周动脉疾病和充血性心脏衰竭。
68.选自下组的化合物在制造用于在有需要的患者中治疗、预处理或延缓至少部分受红细胞生成素(EPO)介导的病症的发作或恶化的药物中的用途:权利要求1所述的化合物A形态A、权利要求6所述的化合物A形态B、权利要求11所述的化合物A形态C、权利要求16所述的化合物A形态D、权利要求21所述的化合物A的钠盐、权利要求26所述的化合物A的L-精氨酸盐、权利要求31所述的化合物A的L-赖氨酸盐、权利要求36所述的化合物A的乙醇胺盐、权利要求41所述的化合物A的二乙醇胺盐、权利要求46所述的化合物A的氨丁三醇盐、权利要求51所述的非晶态化合物A以及权利要求52所述的化合物A的钾盐。
69.选自下组的化合物在制造用于在有需要的患者中治疗、预处理或延缓贫血症的发作或恶化的药物中的用途:权利要求所述I的化合物A形态A、权利要求6所述的化合物A形态B、权利要求11所述的化合物A形态C、权利要求16所述的化合物A形态D、权利要求21所述的化合物A的钠盐、权利要求26所述的化合物A的L-精氨酸盐、权利要求31所述的化合物A的L-赖氨酸盐、权利要求36所述的化合物A的乙醇胺盐、权利要求41所述的化合物A的二乙醇胺盐、权利要求46所述的化合物A的氨丁三醇盐、权利要求51所述的非晶态化合物A以及权利要求52所述的化合物A的钾盐。
70.如权利要求64、68或69所述的用途，其中，所述化合物为化合物A形态A。
71.如权利要求64、68或69所述的用途，其中，至少约85%的所述化合物为化合物A形态A。
72.如权利要求64、68或69所述的用途，其中，至少约90%的所述化合物为化合物A形态A。
73.如权利要求64、68或69所述的用途，其中，至少约95%的所述化合物为化合物A形态A。
74.如权利要求64、68或69所述的用途，其中，至少约99%的所述化合物为化合物A形态A。
75.如权利要求64、68或69所述的用途，其中，至少约99.5%的所述化合物为化合物A形态A。
76.如权利要求64、68或69所述的用途，其中，至少约99.9%的所述化合物为化合物A形态A。
77.如权利要求64、68或69所述的用途，其中，至少约99.99%的所述化合物为化合物A形态 A。
【文档编号】A61P35/00GK103539735SQ201310302481
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年7月15日 优先权日:2012年7月16日
【发明者】克劳迪娅·维兹, 朴贞玟, 迈克尔·道格拉斯·汤普森, 迈克尔·约翰·马蒂内利, 大卫·A·尤为尔 申请人:菲布罗根有限公司