含吡啶的一氧化氮供体类化合物、其制备方法及用途
【专利摘要】本发明公开了具有式Ⅰ结构的一类含吡啶的一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐，其中：其中n=1,2或3；R1为C1-C4烷基、环烷基；R2、R3同时或分别为氢，C1-C4烷基；R4为氢，C1-C4烷基。本发明还公开了上述衍生物的制备方法，并同时公开了以该类衍生物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗肿瘤药物，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的应用。
【专利说明】含吡啶的一氧化氮供体类化合物、其制备方法及用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤作用的化合物及 其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗肿瘤药物的用途。
【背景技术】
[0002] -氧化氮（N0)分子中，N原子外层有5个电子，0原子外层有6个电子，形成共价 键后，在分子轨道上还有一个不成对电子，化学性质不稳定，半衰期短，脂溶性强，容易弥散 通过细胞膜，扩散到邻近组织中，凭其活泼的化学性质，很快与靶物质作用，产生生物学效 应。N0与某些药物相连，不仅可以增强药效，增加新的适应性，而且能显著降低不良反应。
[0003] 生物体的一氧化氮来源包括内源性、外源性两个方面。内源性是指以L-精氨酸作 为底物，通过N0合成酶的作用，生成N0和L-瓜氨酸。外源性N0供体是指释放N0性质的 不同结构的化合物，它们的化学活性取决于相关氮原子的氧化状态，控制着生理性转化N0 的速度和程度。理想的NO供体药物是在体内能自发稳定地释放N0,且释放简单，无需细胞 代谢，长时间应用不易产生耐受性，有不同作用时间和不同作用强度的品种供选用。
[0004] 外源性N0供体的重要来源是N0供体，即在体内释放N0的化合物。化学上根据与 N0释放部位相连的原子的不同，将N0供体分为六类：C-N0供体，N-N0供体，0-N0供体，S-N0 供体，杂环-N0供体和过渡金属-N0供体。目前研究最多也最深入的是0-N0供体，主要包 含有机硝酸酯和有机亚硝酸酯。
[0005] 癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人 有900万，死于癌症的患者为600万，已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。临床上治疗 肿瘤，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床 发现许多抗癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用。因此，引入一氧化氮供体，开 发疗效好、毒副作用低的新型化合物成为研究的方向之一。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的在于，公开了一类含吡啶的一氧化氮供体衍生物及其药用盐。
[0007] 本发明的另一个目的在于，公开了以一类含吡啶的一氧化氮供体衍生物及其药用 盐为主要活性成分的药物组合物。
[0008] 本发明的再一个目的在于，公开了含吡啶的一氧化氮供体衍生物及其药用盐的制 备方法。
[0009] 本发明还有一个目的在于，公开了含吡啶的一氧化氮供体衍生物及其药用盐作为 抗肿瘤药物方面的应用。
[0010] 现结合本发明目的，对本
【发明内容】
进行详细阐述。
[0011] 本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0012]
【权利要求】
1. 具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中n=l，2或3 ; R1为C1-C4烷基、环烷基； R2、R3同时或分别为氢，C1-C4烧基； R4为氢，C1-C4烷基。
2. 如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，选自：
3. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上 可接受的盐为：式I化合物与无机酸、有机酸成盐。
4. 如权利要求3所述的式I化合物药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸 盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、 马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、氨基酸盐、葡萄 糖酸盐。
5. 如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其特征在于： 式II所示1- (3-取代基吡啶-2-基）哌嗪在缚酸剂存在下，与卤代烷酰卤反应得中间 体III ;中间体III与硝酸银在30?120°C避光反应，制得式I化合物，反应式如下：
X为氯、溴；n、R1、R2、R3、R4定义如权利要求1所述。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳 酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
7. -种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1?2中任一项所述的具有式I 结构的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
8. 如权利要求1?2中任一项所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐在 用于制备抗肿瘤药物方面的应用。
9. 如权利要求8所述的应用，在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的应用。
【文档编号】A61K31/496GK104292210SQ201310295541
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月15日 优先权日:2013年7月15日
【发明者】李兴伟, 张远, 崔莹, 黄淑云, 罗振福 申请人:天津药物研究院