Bostrycin在制备酪氨酸磷酸酶结合剂或抑制剂上的应用的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及医药领域，涉及Bostrycin的新用途，具体地说涉及Bostrycin在制备酪氨酸磷酸酶结合剂或抑制剂上的应用。发明首次发现了Bostrycin抑制酪氨酸磷酸酶去磷酸化的活性，Bostrycin对人酪氨酸磷酸酶1B的酶活抑制活性，IC50为150μM。
【专利说明】Bostrycin在制备酪氨酸磷酸酶结合剂或抑制剂上的应用
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明涉及医药领域,涉及Bostrycin的新用途,具体地说涉及Bostrycin在制备酪氨酸磷酸酶结合剂或抑制剂上的应用。
【背景技术】
[0003]人酪氨酸憐酸酶IB (protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)是非受体酪氨酸磷酸酶，属于传统类蛋白质酪氨酸磷酸酶家族成员，能专一而特异地催化多肽底物的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化。1988年，Tonks等人从人胎盘分离纯化出PTP1B，这是第一个发现的蛋白质酪氨酸磷酸酶家族成员。后来众多的PTP蛋白调控、结构和功能的成果，都是以PTPlB蛋白为基础研究发现的。PTPlB蛋白是磷酸酶研究的基石。
[0004]PTPlB的cDNA片段含有1305个核苷酸，编码435个氨基酸的蛋白质，分子量约为50kDa。其结构包括氨基端的催化活性结构域，羧基端的内质网定位结构域和富含脯氨酸残基的片段。PTPlB的羧基端除定位于内质网外，还抑制部分PTPlB的酶活。在细胞中，PTPlB通过内质网定位结构域片段与内质网相连，钙蛋白酶切除该片段，以36kDa的胞内酶形式释放到胞质，发挥特异性去磷酸化催化功能。PTPlB切除羧基端片段后酶活能提高2倍。
[0005]一直以来PTPlB被认为与二型糖尿病和肥胖症的发生有关，其抑制剂是治疗糖尿病和肥胖症的潜在药物。二型糖尿病又名非胰岛素依赖型糖尿病，人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应。PTPlB能与胰岛素信号转导相关的蛋白，下调胰岛素受体信号通路，从而产生胰岛素抵抗。正常情况下，结合了胰岛素的胰岛素受体(Insulinreceptor)会自磷酸化，激活的胰岛素受体对下游蛋白磷酸化。PTPlB作用于胰岛素受体，胰岛素信号通路就此终止。同时，PTPlB能够对胰岛素受体底物IRS1、2 (IRS-1，IRS-2)去磷酸化，信号通路也由此 减弱。除了能引其胰岛素抵抗，PTPlB的过表达还能引起瘦素(Ieptin)抵抗。肥胖症病人大多具有正常的瘦素及其受体基因，PTPlB对瘦素受体的JAK-2去磷酸化，降低信号通路。全世界有3.47亿人患有糖尿病，二型糖尿病约占全球糖尿病总数的90%。据世界卫生组织预测，到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。预计在今后10年内，由糖尿病造成的死亡总数将增加50%以上。而二型糖尿病患者往往是肥胖者，说明这两种疾病是紧密相连的。
[0006]1994年，在乳腺癌和卵巢癌细胞发现大量表达的PTP1B。从此便发现，PTPlB与肿瘤发生有莫大的关联。PTPlB的过表达导致Src和Ras等蛋白的异常激活，抑制p62Dok活性，引起肿瘤细胞的增殖和抗凋亡。PTPlB成为抗肿瘤药物的作用靶点之一，并以其抑制剂筛选抗肿瘤药物。
[0007]PTPlB与二型糖尿病、肥胖症和肿瘤关系密切，因此以它为靶标筛选的抑制剂可用于疾病治疗的药物和方法。目前，全世界的许多实验室都正在从天然或人工合成药物中以PTPlB作为靶点筛选高特异性的抑制剂。其中以天然活性提取物筛选的PTPlB抑制剂不仅安全高效，而且不产生副作用，为二型糖尿病、肥胖症、乳腺癌治疗带来曙光。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供一种新的酪氨酸磷酸酶抑制剂或抑制/研究手段。
[0009]本发明首次发现，Bostrycin或其衍生物或盐可用于制备酪氨酸磷酸酶结合剂或抑制剂。发明首次发现了 Bostrycin抑制酪氨酸磷酸酶去磷酸化的活性。
[0010]发明进一步提供了 Bostrycin或其衍生物或盐在制备酪氨酸磷酸酶去磷酸化抑制剂上的应用。
[0011]同时，发明提供了 Bostrycin或其衍生物或盐在制备酪氨酸磷酸酶相关疾病药物上的应用。例如，在制备治疗乳腺癌、糖尿病、肥胖症药物上的应用。
[0012]作为一种优选的方案，所述的酪氨酸磷酸为人酪氨酸磷酸酶1B。人酪氨酸磷酸酶IB与人多种疾病发生相关，如乳腺癌、二型糖尿病、肥胖症等，均由于人酪氨酸磷酸酶IB的大量表达，导致下游信号的异常激活或异常抑制。因此本发明的实施例中，采用人酪氨酸磷酸酶IB作为对象进行研究。
[0013]本发明所采用的Bostrycin,其分子结构式为:
【权利要求】
1.Bostrycin或其衍生物或盐在制备酪氨酸磷酸酶结合剂或抑制剂上的应用。
2.Bostrycin或其衍生物或盐在制备酪氨酸磷酸酶去磷酸化抑制剂上的应用。
3.Bostrycin或其衍生物或盐在制备酪氨酸磷酸酶相关疾病药物上的应用。
4.Bostrycin或其衍生物或盐在制备治疗乳腺癌、糖尿病、肥胖症药物上的应用。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的酪氨酸磷酸为人酪氨酸磷酸酶1B。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的Bostrycin是海洋微生物天然代谢活性产物。
7.一种酪氨酸磷酸酶分析试剂盒，其特征在于含有Bostrycin或其衍生物或盐。
8.一种酪氨酸磷酸酶的抑制方法，其特征在于采用Bostrycin或其衍生物或盐进行酶活抑制分析。
9.Bostrycin或其衍生物或盐在作为或制备酪氨酸磷酸酶或其底物蛋白的研究制剂上的应用。
10.如权利要求6、7或8所述的试剂盒、方法或应用，其特征在于所述的酪氨酸磷酸酶为人酪氨酸磷酸酶1B。
11.如权利要求3或9所述的应用，其特征在于所述的酪氨酸磷酸酶具有(a)或(b)的氨基酸序列: (a)具有SEQID N0:2氨基酸序列的多肽: (b)将SEQID NO:2氨基酸序列通过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加突变所产生的多肽，且该多肽与(a)的多肽具有相似的功能。
【文档编号】A61P3/10GK103446079SQ201310259038
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年6月26日 优先权日:2013年6月26日
【发明者】陆勇军, 陈冬妮, 何磊, 佘志刚, 林永成 申请人:中山大学