一种化合物及其衍生物治疗肺炎球菌感染性疾病的用途
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗肺炎球菌感染性疾病的新型化合物及其用途。本发明的化合物，其结构通式如式Ⅰ所示。本发明的化合物，尤其是ZCL039具有制备亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂，肺炎球菌感染性疾病治疗药物等用途，可用于抑制或杀灭肺炎球菌等致病微生物。本发明的化合物具有抗肺炎球菌活性的优点，能较强的抑制SpLeuRS的功能，而对人细胞的毒性作用较低，为肺炎球菌感染性疾病的治疗提供了新的途径。
【专利说明】-种化合物及其衍生物治疗肺炎球菌感染性疾病的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗肺炎球菌感染性疾病的新型化合物 及其用途。
【背景技术】
[0002] 肺炎球菌是细菌性肺炎的主要致病菌，它还可W引发中耳炎、脑膜炎、菌血症和败 血症等多种感染性疾病，在全球范围内导致较高的发病率和死亡率。即时合理的抗生素治 疗可W有效地挽救病人的生命。賴胺甲基异恶哇和青霉素是针对肺炎球菌的两类主要有效 抑菌剂，在临床上被用于肺炎球菌感染患者的疾病治疗。然而，近年来，临床分离的菌株对 青霉素的耐药现象越来越严重，该极大地威胁着人类的健康，因此，迫切需要开发不拘泥于 现有耐药菌制约的抗肺炎球菌新药。
[0003] 亮氨醜-tRNA合成酶（LeuRS)是氨基醜-tRNA合成酶（aaRS)家族的一个成员，负 责催化亮氨酸与对应的tRNA的共价结合，从而将核酸的遗传信息解码为蛋白质的氨基酸 信息（扣ba,M.等（2000). Aminoac}d-tRNA synthesis. Annu. Rev. Biochem. 69, 617-650)。 LeuRS具有两个活性中也，合成活性中也（AD)和编校活性中也（CPl)，前者负责催化氨 基酸的活化和氨基醜化反应，生成亮氨醜-tRNA^su,后者负责催化误氨基醜化产物的水解 反应（Ling, J. Q.,等（2009). Aminoacyl-tRNA Synthesis and Translational Quality Control. Annu. Rev. Microbiol. 63, 61-78)。LeuRS合成产物的正确性是蛋白质生物合成的 重要保证，有研究表明，位于LeuRS CPl的一个关键氨基酸残基的突变不仅在体外造成误氨 基醜化产物的生成和积累，还对细菌的生长和其对抗生素的敏感性产生较大影响（Xu, MG. 等(2004).Groups on the side chain of T252in Escherichia coli leucyl-tRNA synthetase are important for discrimination of amino acids and cell viability. Biochem Bio地ys Res Commun. 318, 11-16)。因此,LeuRS在细胞的正常生命活动中发挥重 要的作用，提示它具有作为新型抗生素药物研发祀点的潜能。
[0004] AN2690是目前唯--个正在临床试验中的LeuRS抑制剂（Rock, F. L，等（2007). An antifungal agent inhibits an aminoacyl-tRNA synthetase by trapping tRNA in the editing site. Science316, 1759-1761)。它是一类含测化合物，碑I向真菌 LeuRS 的 CPl 结构域，通过化合物分子上的测原子诱捕tRNA形成共价加合物，来阻断tRNA向AD活性中 也的转移，从而抑制亮氨酸加载到对应的tRNA分子上，进一步抑制细胞的蛋白质合成过 程。AN2690在临床试验中能够显著改善灰指甲症状，表现出极大的应用前景。但是，生化结 果表明，AN2690能显著抑制人胞质LeuRS (hcLeuRS)的催化活性，因此，该化合物只能在局 部外用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗肺炎球菌感染性疾病的化 合物。本发明的化合物具有抑制SpLeuRS的氨基醜化反应和误氨基醜化产物的水解反应的 活性，抑制肺炎球菌的生长的活性，并且本发明的化合物还具有较低的毒性。
[0006] 本发明第一方面公开了化合物ZCL039及其衍生物的新用途。
[0007] 本发明首先公开了化合物ZCL039及其衍生物在制备氨基醜-tRNA合成酶抑制剂 中的用途。
[0008] 优选的，为化合物ZCL039及其衍生物在制备肺炎球菌亮氨醜-tRNA合成酶抑制剂 中的用途。
[0009] 本发明其次公开了化合物ZCL039及其衍生物抑制或杀灭细菌的用途。
[0010] 优选的，所述细菌为肺炎球菌。
[0011] 进一步的，所述抑制或杀细菌的用途分为治疗目的或非治疗目的的用途。
[0012] 本发明还公开了化合物ZCL039及其衍生物在制备肺炎球菌感染性疾病治疗药物 中的用途。
[0013] 较优的，本发明前述化合物ZCL039的结构式如式I所示：
[0014]
【权利要求】
1-化合物ZCL039及其衍生物在制备氨基酰-tRNA合成酶抑制剂中的用途。 2?如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述氨基酰-tRNA合成酶抑制剂为肺炎球菌 的亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂。
3. 化合物ZCL039及其衍生物抑制或杀灭细菌的用途。
4. 如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述细菌为肺炎球菌。 5?化合物ZCL039及其衍生物在制备肺炎球菌感染性疾病治疗药物中的用途。 6?如权利要求1-5任一权利要求所述的用途，其特征在于，所述化合物ZCL039的结构 式如式I所示：
7?-种肺炎球菌感染性疾病治药物组合物，含有化合物ZCL039和/或其衍生物。 8?-种肺炎球菌感染性疾病治疗药物，其有效成分为化合物ZCL039或其衍生物。
【文档编号】A61K31/69GK104224810SQ201310248221
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月20日 优先权日:2013年6月20日
【发明者】王恩多, 胡庆华, 刘如娟 申请人:中国科学院上海生命科学研究院