苦参碱衍生物及其制备方法与应用的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及苦参碱衍生物及其制备方法与应用，具体涉及具有如下结构通式的一类新的苦参生物碱类化合物及其制备方法，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】苦参碱衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明设计医药【技术领域】，具体涉及一类新的苦参碱衍生物，以及制备方法，以及 这些化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 技术背景
[0002] 苦参生物碱常见的如：苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐定碱等是一类独特的喹喏 里西啶类生物碱，广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中，是这几种常用中草药的主 要有效成分（国家医药管理局中草药情报中心站编.植物药有效成分手册[M].北京：人 民卫生出版社，1986, 700.)。苦参生物碱具有广泛的抗菌、抗炎、抗过敏、抗肿瘤、抗心率失 常、消肿利尿、免疫集生物调节等作用，在临床上已经被大量的应用，具有非常广阔的应用 前景(陈伟忠，朱木梁，张兴荣.中国新药与临床杂志[J]，2000，19(15) :410)。苦参类生物 碱对多种实验性肿瘤具有抑制作用，且多为移植性实体瘤。他们对癌细胞有直接的杀伤作 用，并且他们具有毒性低，无抑制骨髓和机体免疫功能的优点（Chen B H，Zhou Y H，Qian W B.Study on anti-tumor mechanisms of matrine[J]· Zhejiang J Integr Tradit Chin West Med (浙江中西医结合杂志)，2010, 20 (8) :524-526.)。
[0003] 苦参碱（matrine)，结构如下：
[0004]
【权利要求】
1. 一种苦参碱衍生物，其特征在于所述化合物具有以下结构：
2. 权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将苦参碱与质量比I : 10?40的卤化剂混合，加热至40°C?KKTC，反应12?48h，制 备得到TSM-9 ; 其中，卤化剂选自：二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
3. 权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将丁55-9溶于质量比1:10?40的溶剂中，加入了55-9质量1%?10%的催化剂，在 氢气压力为〇· IMPa?IOMPa下，加热至40°C?KKTC，反应12?48h，催化氢化，制备得到 TSM-5 和 TSM-6 ; 其中， 溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种；催化剂选 自：钮碳、氢氧化钮或Renney Ni。
4. 权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将TSM-5或TSM-6溶于质量比1 :10?30的溶剂中，再加入质量比1 :1?5的乙酰化 试剂，加热至40°C?140°C，反应12?48h，制备得到TSM-7或TSM-8 ;其中， 溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基 亚砜或六甲基磷酰胺中的一种或几种； 乙酰化试剂选自：醋酸铵、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铷或醋酸铯。
5. 叔利要求1所沭苦参碱衍牛物的制各方法，其特征在干钮栝以下桔太方案：
将TSM-7或TSM-8溶于质量比1 :10?30的溶剂中，加入TSM-7或TSM-8质量1%? 5%的碱，室温反应12?48h，制备得到TSM-I或TSM-2 ; 其中， 溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种； 碱选自：甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
6. 权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将TSM-I或TSM-2溶于质量比为I :10?30的溶剂中，冰水浴冷却至O°C?KTC，力口 入TSM-I或TSM-2质量比为1 :1?5倍量的氟化试剂，自然升温反应12?48h，制备得到 TSM-4 或 TSM-3。 其中， 溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、1，2 -二氯乙烷中的一种或几种； 氟化试剂选自：DAST或Deoxof Iuor。
7. 权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将TSM-9溶于质量比I : 10?30溶剂中，加入质量比I :0.5?2的碱和I :0.25?1的 氯化锂，加热至80?150°C，反应12?48h，制备得到TSM-IO ; 其中， 溶剂选自：甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或六甲 基磷酰胺中的一种或几种； 碱选自：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷或碳酸铯。
8. 权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将TSM-IO溶于质量比为I :10?30的吗啉中，加热至80°C?120°C，反应12?48h， 制备得到TSM-11。
9. 权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将TSM-Il溶于质量比为1 :10?30的溶剂中，加入TSM-Il质量比1 :1?5的三氟乙 酸酐和1 :1?5的碱，室温反应12?48h，制备得到TSM-12 ; 其中， 溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2_二氯乙烷中的一种或几种； 碱选自：碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
10. 权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将TSM-12溶于质量比为1 :10?30的溶剂中，加入TSM-12质量比为1 :1?5的酸，室 温反应6?24h，制备得到TSM-13 ; 其中， 溶剂选自：甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种； 酸选自：三氟乙酸、盐酸或硫酸。
11. 权利要求1所述苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将TSM-13溶于质量比为1 :10?30的溶剂中，加入TSM-13质量比为1 :1?10的水合 肼和1 :1?10的酸，加热至60°C?100°C，反应12?48h，制备得到TSM-14 ;其中， 溶剂选自：苯、甲苯、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种； 酸选自：三氟乙酸、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。
12. 权利要求1所述苦参碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为脑胶质瘤、 神经胶质瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、胃癌细、宫颈癌或黑色素瘤。
【文档编号】A61K31/4375GK104230932SQ201310244092
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月19日 优先权日:2013年6月19日
【发明者】钟俊, 王国成 申请人:天士力控股集团有限公司