结晶形态的三唑[4，5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了多种结晶形态的式（I)化合物及其制备方法和医药用途。提供的不同结晶形态的化合物具有改善的一个或多个以下性质：结晶度、溶解度、溶出速度、颗粒形态、热力学和机械稳定性、吸湿性、流动性、可压缩性和表观密度。nmoim
【专利说明】结晶形态的三唑[4, 5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本申请涉及药物化学结晶【技术领域】，特别涉及结晶形态的三唑[4, 5-d]嘧啶化合 物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 由阿斯利康公司（AstraZeneca)研发的三唑[4, 5-d]嘧啶化合物于2011年7月 20日获FDA批准，用于减少急性冠状动脉综合征（ACS)患者血栓事件的发生。三唑[4, 5-d] 嘧啶化合物是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二 磷酸受体（ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC)上的嘌呤2受体亚型 P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善 急性冠心病患者的症状。
[0003] 三唑[4, 5-d]嘧啶化合物的化学名称是（IS, 2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3, 4-二氟苯基）环丙胺基]-5-(丙硫基）-3Η-[1，2, 3]三唑[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基 乙氧基）环戊烷-1，2-二醇，具有如下所示的化学结构式：
[0004]
【权利要求】
1. 结晶形态的式（I)化合物，
其中，所述化合物具有如下晶型： 晶型1，经X射线粉末衍射表征在5.2°，9.0°，9.5°，10.0°，10.3°，12.3°和 20. 7° ±0.2° 2 Θ具有高强度峰； 晶型2,经X射线粉末衍射表征在5. 2 °，9. 6 °，10. 7 °，14. 9 °，17. 5 °和 19.4° ±0.2° 2 Θ具有高强度峰； 晶型3,经X射线粉末衍射表征在5. 1 °，9. 5 °，10. 7 °，19. 6 °，20. 3 °和 21.2° ±0.2° 2 Θ具有高强度峰； 晶型4,经X射线粉末衍射表征在5.3°，10. 5°和21.0° ±0.2° 2 Θ具有高强度峰； 晶型5,经X射线粉末衍射表征在5. 1 °，10. 2 °，15. 2 °，17. 3 °，19. 7 °和 20. 3° ±0.2° 2 Θ具有高强度峰； 晶型6,经X射线粉末衍射表征在5. 1 °，9. 5 °，10. 7 °，13. 8 °，14. 8 °和 19.9° ±0.2° 2 Θ具有高强度峰； 晶型7,经X射线粉末衍射表征在5. 2 °，10. 8 °，13. 9 °，14. 9 °，16. 0 °和 19.9° ±0.2° 2 Θ具有高强度峰； 晶型8,经X射线粉末衍射表征在5.2°，10.3°，13.9°，和20.7° ±0.2° 2Θ具有 高强度峰； 晶型9,经X射线粉末衍射表征在5. Γ，10. 8°，13. 9°，19. 9°和21. 3° ±0.2° 2 Θ 具有高强度峰。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下晶型： 所述晶型 1，其进一步在 5.2°，9·0°，9·5°，10·0°，10·3°，12·3，13·8°，16.6°， 20.7°，21. Γ，22.0°，25. 9° 和 31. 3° ±0.2° 2 Θ 具有特征峰； 所述晶型 2,其进一步在 5.2°，9.6°，10.7°，14.9°，15.7°，17.5°，19.4°， 2〇.7°，21.2°，21.5°，22.4°，和25.6°±〇.2°2 0具有特征峰； 所述晶型 3,其进一步在 4.8°，5.1°，9.5°，10.7°，19.6°，20.3°，20.5°， 21.2°，21. 8° 和 22. 5° ±0.2° 2 Θ 具有特征峰； 所述晶型 4,其进一步在 5.3°，5.6°，10.5°，2L0°，26.3° 和 3L7±0.2° 2Θ 具有 特征峰； 所述晶型 5,其进一步在 5.1。，10.2。，14·8°，15.2。，15·9°，17.3。，19.7。， 20.3°，21.9°，24. Γ，25. 5° 和 30. 7° ±0.2° 2 Θ 具有特征峰； 所述晶型 6,其进一步在 5.1。，9.5°，10.1。，10.7°，13.8°，14.8°，16.0°， 19.9°，20.3°，21.3°，22. 4° 和 30. 6。±0.2° 2 Θ 具有特征峰； 所述晶型 7,其进一步在 5.2°，9.6°，10.8°，13.9°，14.9°，16.0°，19.9°， 20.5°，21.3°，21.6°，22. 5° 和 25. 7。±0.2° 2 Θ 具有特征峰； 所述晶型 8,其进一步在 5.2°，5.5°，10.3°，13.9°，18.3°，20.7°，26.0° 和 31. 2° ±0. 2° 2 Θ具有特征峰； 所述晶型 9,其进一步在 5.1。，9.6°，10.8°，13.9°，14.7°，16.0°，19.9°， 21.3°，22. 5° 和 27. 5° ±0.2° 2 Θ 具有特征峰。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述结晶形态为基本纯的选自如下的晶 型： 所述晶型1，其进一步在差热分析扫描曲线上有失溶剂峰，且熔融开始温度在 145-152°C 范围内； 所述晶型2,其进一步在差热分析扫描曲线上的熔融开始温度在149-153?范围内； 所述晶型4,其进一步在差热分析扫描曲线上的熔融开始温度在148-152°C的范围内， 并具有合并的双峰形式； 所述晶型5,其进一步在差热分析扫描曲线上有失溶剂峰，且熔融开始温度在 148-152°C范围内，并具有合并的双峰。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物为基本纯的，优选具有 单一晶型。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述化合物的制备方法，包括： 将原料式（I)化合物溶解在适合的溶剂中；以及 通过室温挥发、缓慢挥发、晶浆析出、高分子模版挥发、冷却重结晶或抗溶剂重结晶方 法使所述结晶形态的化合物从所得溶液中析出。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其中： 对于所述晶型1，所述制备方法包括将原料式（I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通 过室温挥发、缓慢挥发或者高分子模版挥发方法得到； 对于所述晶型2,所述制备方法包括将原料式（I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通 过室温挥发、室温晶浆析出或者高分子模版挥发方法得到； 对于所述晶型3,所述制备方法包括将原料式（I)化合物溶解在二噁烷溶剂中，而后通 过室温挥发方法得到； 对于所述晶型4,所述制备方法包括将原料式（I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通 过缓慢挥发、冷却重结晶或者高分子模版挥发方法得到； 对于所述晶型5,所述制备方法包括将原料式（I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通 过冷却重结晶方法得到； 对于所述晶型6,所述制备方法包括将原料式（I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通 过冷却重结晶方法得到； 对于所述晶型7,所述制备方法包括将原料式（I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通 过冷却重结晶或抗溶剂重结晶方法得到； 对于所述晶型8,所述制备方法包括将原料式（I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通 过缓慢挥发方法得到；以及 对于所述晶型9,所述制备方法包括将原料式（I)化合物溶解在适合的溶剂中，而后通 过室温晶浆析出方法得到。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其中： 对于所述晶型1，所述溶剂选自酮类如甲乙酮，醇类如甲醇、乙醇和2- 丁醇，醚类如二 噁烷和四氢呋喃；优选地，向所得溶液中添加不多于原料式（I)化合物5%质量比的高分子 物质；更优选地，所述高分子物质选自聚丙烯酸聚二甲基二烯丙基氯化铵、聚甲基丙烯酸甲 酯、聚烯丙基胺盐酸盐和聚丙烯酸； 对于所述晶型2,所述溶剂为有机溶剂，优选为极性溶剂如氯仿、甲乙酮、异丙醚、二噁 烷、四氢呋喃、吡啶和醇类如甲醇、乙醇和正丙醇； 对于所述晶型4,所述溶剂选自水、醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、醚类如甲乙醚和酮类如 丙酮； 对于所述晶型5,所述溶剂为水溶性溶剂如乙醇和水的混合溶剂体系； 对于所述晶型6,所述溶剂为水溶性溶剂如丙酮与水或者四氢呋喃与水的混合溶剂体 系； 对于所述晶型7,所述溶剂为水溶性溶剂如甲醇和水的混合溶剂体系； 对于所述晶型8,所述溶剂为醇类如正丙醇； 对于所述晶型9,所述溶剂为水。
8. -种药物组合物，包括治疗有效量权利要求1-4中任一项所述的化合物和药物可接 受的赋形剂。
9. 权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管 或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症的药物中的用途。
10. 权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于预防肿瘤的生长和扩散的药物中 的用途。
【文档编号】A61K31/519GK104211704SQ201310216694
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年6月3日 优先权日:2013年6月3日
【发明者】李永新, 胡晨阳, 盛晓霞, 盛晓红 申请人:杭州领业医药科技有限公司