一种预防和治疗绝经后骨质疏松的中药组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种预防和/或治疗绝经后骨质疏松的中药组合物，该中药组合物由以下重量份的药材制成：补骨脂28-31份，菟丝子27-32份，骨碎补26-32份，枸杞子24-26份，阿胶21-25份，覆盆子22-25份，香附22-26份，丹参23-25份，牛膝22-24份。本发明还提供了包含所述中药组合物的中药制剂。本发明提供的中药组合物和中药制剂的功能主治为补肾益精，强腰坚骨，特别适用于妇女绝经后骨质疏松症属肾虚精亏者。实验数据表明，与现有技术报道的用于治疗绝经后骨质疏松症的药物，本发明提供的中药组合物具有更显著的补肾强骨作用，对于绝经后骨质疏松症表现出更优异的疗效。
【专利说明】一种预防和治疗绝经后骨质疏松的中药组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于中药领域，具体涉及一种预防和/或治疗绝经后骨质疏松的中药组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]40-50岁以后，男女都会出现骨矿含量随年龄增长而逐渐下降的状况，而女性由于绝经后雌激素水平下降，使骨量丢失明显高于男性，从而导致女性绝经后易发生骨质疏松症。骨质疏松症是一种全身性骨量减少，并伴有骨微结构改变和骨髓脆性增加，易发生骨折的疾病，其病理特点表现为骨矿含量和骨基质成分等比例减少，骨皮质变薄，骨小梁减少和变细。绝经后骨质疏松的主要原因在于雌激素缺乏，发病年龄在50至70岁之间，表现为骨量迅速丢失，骨松质丢失更明显，骨折多发生在以骨松质为主的椎体，股骨上端及挠骨远端。
[0003]西医对防治骨质疏松症的治疗一般采用性激素、补钙、活性维生素D等。但是，钙和维生素的补充在剂量上难以控制，长期应用激素会带来严重的副反应。临床上采用激素补充疗法预防骨质疏松症和骨折的发生己有10多年的历史，但2002年美国WHI的一项大规模、多中心、随机对照的临床试验研究结果的公布，引发了许多有关绝经后妇女使用雌激素替代疗法防治骨质疏松症的争议。在WHI的研究中，共随访了平均绝经5.2年的50至79岁妇女16608名，结果发现连续联合激素替代治疗(HRT)不利于绝经后妇女心血管疾病的预防，在预防绝经后妇女骨质疏松的同时，还应考虑到罹患乳腺和心血管疾病的风险。
[0004]中医在防治骨质疏松症方面与西医相比具有明显的特点和优势，特别是在预防和治疗绝经后骨质疏松症方面己取得许多重要研究成果，同时也总结出许多行之有效的用药经验。中医在防治骨质疏松症方面具有较大的潜力与优势，其主要原因在于:(1)中医为调动疗法，着重于整体调节，调动内因；(2)疗效好，不但能使骨修复，而且还能提高骨量及骨的生物力学性能，缓解或消除症状；(3)副作用小，价格低廉，可以长期服用；(4)作用全面，能够调节内分泌、免疫等多个系统的功能状态，起到综合治疗的目的，并且远期疗效稳定。
[0005]中国专利申请200610090199.7公开了一种治疗绝经后骨质疏松症的中药复方制齐U，其中各组分的重量配比为骨碎补1-20份，菟丝子2-25份，补骨脂2-20份，枸杞子1_22份，覆盆子2-24份，阿胶1-20份，香附3-20份，丹参2_22份，牛膝2_22份。但该专利申请并未提供所述中药复方制剂的药理实验数据，临床应用结果也表明该中药复方制剂的疗效还有待于进一步提闻。
【发明内容】
[0006]为了克服现有技术的缺陷，本申请的发明人在上述中药复方的基础上，根据中医基础理论，通过大量药理学实验筛选，对其处方进行了优化，从而提供了一种疗效更加显著的预防和/或治疗绝经后骨质疏松的中药组合物及其制备方法。
[0007]本发明的目的是采用以下技术方案来实现的:
[0008]一方面，本发明提供一种预防和/或治疗绝经后骨质疏松的中药组合物，该中药组合物由以下重量份的药材制成:
[0009]补骨脂28-31份，菟丝子27-32份，骨碎补26_32份，枸杞子24_26份，阿胶21-25份，覆盆子22-25份，香附22-26份，丹参23-25份，牛膝22-24份。
[0010]优选地，所述中药组合物由以下重量份的药材制成:
[0011]补骨脂30份，菟丝子30份，骨碎补30份，枸杞子24份，阿胶24_25份，覆盆子22-25份，香附22-26份，丹参23-25份，牛膝22-24份。
[0012]更优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料制成:
[0013]补骨脂30份，菟丝子30份，骨碎补30份，枸杞子24份，阿胶24份，覆盆子24份，香附24份，丹参24份，牛膝24份。
[0014]本发明还提供了一种中药制剂，该中药制剂包含上述中药组合物以及药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸纳、亚硫酸氢锅、硫代硫酸纳、盐酸半脱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、环糊精、磷脂、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等中的一种或多种。优选地，所述药学上可接受的辅料为糊精以及阿司帕坦和/或甘露醇。其中，以重量份计，糊精为5-50份，优选10-25份，更优选12份；阿司帕坦和/或甘露醇的总和为6-90份，优选6-50份；其中优选地，阿司帕坦为1-10份，优选2-5份，更优选2份；优选地，甘露醇为5-40份，优选10-25份，更优选20份。
[0015]所述中药制剂为口服制剂，例如口服液、片剂、胶囊、颗粒剂，优选颗粒剂。
[0016]根据本发明的优选实施方案，本发明提供一种中药制剂，所述中药制剂由以下重量份的药材和辅料制成:补骨脂30份，菟丝子30份，骨碎补30份，枸杞子24份，阿胶24份，覆盆子24份，香附24份，丹参24份，牛膝24份，糊精12份，阿司帕坦2份，甘露醇20份，并且所述中药制剂为颗粒剂。
[0017]本发明提供了一种上述中药制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤:
[0018](I)取阿胶与糊精混合粉碎成细粉，备用；
[0019](2)以60-95% (体积比)乙醇水溶液回流提取补骨脂、丹参，滤过，合并醇提液，备用；
[0020](3)香附碾碎，加水浸泡后蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；
[0021](4)将补骨脂、丹参及香附的药渣与其余骨碎补等五味加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液与步骤(3)得到的水溶液合并，合并液减压浓缩至60°C下相对密度为1.20-1.25的清膏；
[0022](5)将步骤(4)得到的清膏放冷，加乙醇使含醇量达50-90% (体积比)，静置，取上清液与步骤(2)得到的醇提液合并静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至60°C下相对密度为1.28-1.30的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入步骤(I)得到的细粉以及甘露醇和/或阿司帕坦混匀，用50-95% (体积)乙醇制成颗粒，干燥、整粒，喷入步骤(3)得到的挥发油，混匀。
[0023]根据本发明的优选实施方案，所述制备方法包括以下步骤:
[0024]( I)取阿胶与糊精混合粉碎成细粉，备用；
[0025](2)以8倍量70% (体积比)乙醇水溶液回流提取补骨脂、丹参三次，每次I小时，滤过，合并醇提液，备用；
[0026](3)香附碾碎，加6倍量水，浸泡30分钟，蒸馏6小时提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；
[0027](4)将补骨脂、丹参及香附的药渣与其余骨碎补等五味加8倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与步骤(3)得到的水溶液合并，合并液减压浓缩至60°C下相对密度为1.20-1.25的清膏；
[0028](5)将步骤(4)得到的清膏放冷，加乙醇使含醇量达70% (体积比)，静置24小时，取上清液与步骤(2)得到的醇提液合并静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至60°C下相对密度为1.30的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入步骤(I)得到的细粉以及甘露醇和/或阿司帕坦混匀，用80% (体积)乙醇水溶液制成颗粒，干燥、整粒，喷入步骤(3)得到的挥发油，混匀。
[0029]另一方面，本发明还提供了上述中药组合物在制备预防和/或治疗绝经后骨质疏松的药物中的用途。其中，优选地，所述绝经后骨质疏松为肾虚精亏引起的绝经后骨质疏松。
[0030]本发明提供的中药组合物的功能主治为补肾益精，强腰坚骨，特别适用于妇女绝经后骨质疏松症属肾虚精亏者，症见腰背疼痛，脚膝酸软，肢软乏力，不耐久立，不能持重，头晕耳鸣，齿摇发疏，夜尿频多，身躯变形变矮等。实验数据表明，与现有技术报道的用于治疗绝经后骨质疏松症的药物，例如中国专利申请200610090199.7公开了一种治疗绝经后骨质疏松症的中药复方制剂相比，本发明提供的中药组合物具有更显著的补肾强骨作用，对于绝经后骨质疏松症表现出更优异的疗效。
【具体实施方式】
[0031]下面通过实施例详细说明本发明，应当理解，下述实施例仅用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。
[0032]实施例1包含本发明的中药组合物的颗粒剂的制备
[0033]处方:补骨脂300g,英丝子300g,骨碎补300g,枸杞子240g,阿胶240g,覆盆子240g，香附 240g,丹参 240g,牛膝 240g ；
[0034]辅料:糊精120g、阿司帕坦20g、甘露醇200g。
[0035]制备方法:
[0036]( I)取阿胶与糊精粉碎成细粉；
[0037](2)以8倍量70% (体积比)乙醇水溶液回流提取补骨脂、丹参3次，每次I小时，过滤，合并醇提液，备用；
[0038](3)将香附粉碎，加6倍量水，浸泡30分钟，蒸馏6小时提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；
[0039](4)将补骨脂、丹参、香附的药渣与其余药材加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与步骤(3)得到的水溶液合并，合并液减压浓缩至60°C下相对密度为1.20-1.25 的清膏；
[0040](5)将步骤(4)得到的清膏放冷，加乙醇使含醇量达70% (体积比)，静置24小时，取上清液与步骤(2)得到的醇提液合并静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至60°C下相对密度为1.30的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入步骤(I)得到的细粉以及阿司帕坦和甘露醇混勻，用80% (体积)乙醇水溶液制成颗粒，干燥、整粒，喷入步骤(3)得到的挥发油，混勻，制成1000粒颗粒剂。
[0041]实施例2包含本发明的中药组合物的颗粒剂的制备
[0042]处方:补骨脂290g，菟丝子310g，骨碎补320g，枸杞子250g，阿胶220g，覆盆子240g，香附 240g,丹参 240g,牛膝 230g ；
[0043]辅料:糊精120g、阿司帕坦20g、甘露醇180g。
[0044]制备方法:
[0045]( I)取阿胶与糊精粉碎成细粉；
[0046](2)以8倍量75% (体积比)乙醇水溶液回流提取补骨脂、丹参3次，每次I小时，过滤，合并醇提液，备用；
[0047](3)将香附粉碎，加6倍量水，浸泡30分钟，蒸馏6小时提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；
[0048](4)将补骨脂、丹参、香附的药渣与其余药材加8倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与步骤(3)得到的水溶液合并，合并也减压浓缩至60°C下相对密度为1.20-1.25 的清膏；
[0049](5)将步骤(4)得到的清膏放冷，加乙醇使含醇量达80% (体积比)，静置24小时，取上清液与步骤(2)得到的醇提液合并静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至60°C下相对密度为1.30的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入步骤(I)得到的细粉以及阿司帕坦和甘露醇混匀，用70% (体积)乙醇水溶液制成颗粒，干燥、整粒，喷入步骤(3)得到的挥发油，混匀，制成1000粒颗粒剂。
[0050]对比例I现有技术的中药制剂的制备
[0051]处方:补骨脂330g,英丝子210g,骨碎补230g,枸杞子210g,阿胶230g,覆盆子230g，香附240g，丹参230g，牛膝240g。该处方见于中国专利申请200610090199.7公开的实施例2。
[0052]制备方法同该申请公开的实施例1。
[0053]试验例I药效学实验
[0054]I大鼠去卵巢骨质疏松试验
[0055]1.1试验材料
[0056]( I)药物
[0057]补骨颗粒浸膏粉(由实施例1制备的颗粒粉碎):每克浸膏粉相当于原生药3.951g，人临床每次服用相当于11.7g生药材，一日三次。试验设三个剂量组:2.925,5.85、11.7g原生药/kg体重.d (即0.74、1.48、2.96g浸膏粉/kg体重.d,分别相当于人每日临床剂量的5、10、20倍)。实验前加蒸馏水分别配制成0.074g/ml、0.148g/ml、0.296g/ml药液备用。
[0058]对比例(由对比例I制备的颗粒粉碎):试验时大鼠给药剂量为lg/kg体重.d (相当于人临床日服剂量的20倍)。实验前用蒸馏水配制成0.lg/ml药液备用。
[0059]阳性对照:尼尔雌醇片，由北京四环制药有限公司生产，生产批号:20061101，批准文号:国药准字H11020123。临床用于雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合症等。人临床用法用量:2mg/60kg体重.2周。试验时给药剂量为0.333mg/kg体重(相当于人临床日服剂量的10倍)，隔日一次。实验前用蒸馏水配制成0.0333mg/ml尼尔雌醇药液备用。
[0060]注射用青霉素钠:由华北制药股份有限公司生产，生产批号:0612117。配制方法:临用前以0.9%氯化钠水溶液稀释成40万U/ml的药液备用。
[0061]戊巴比妥钠:由佛山市化工实验厂生产，生产批号:860901。配制方法:临用前以
0.9%氯化钠水溶液稀释成0.01g/ml的溶液备用。
[0062](2)实验动物
[0063]4月龄SD雌性大鼠，70只，体重220 土 20g。
[0064](3)试剂
[0065]卵泡雌激素(FSH)试剂盒，由DSL公司生产。黄体生成素(LH)、骨钙素(BGP)、降钙素(CT)试剂盒均由中国人民解放军总医院放免研究所生产。甲状旁腺素(PTH)、雌激素(E2)试剂盒由天津市协和医药科技有限公司生产。碱性磷酸酶(ALP)试剂盒、抗酒石酸酸性磷酸酶(StrACP )试剂盒均由南京建成生物工程研究所第一分所提供。
[0066](4)仪器
[0067]双能X线骨密度仪:GE Medical Systems公司生产,型号:Prodigy,装有enCORE2004 Software。扫描速度:I分15秒。INSTR0N 8874生物力学测试系统(InstronC0.,USA):XH-6010Ay计数仪:由西安二六二厂生产。721型分光光度计:上海精密科学仪器有限公司生产。
[0068]1.2实验方法
[0069]分组:待大鼠适应环境一周后，按体重随机分成7组:假手术组(N = 10)、模型组(N = 10)、阳性对照组(N = 10)、对比例对照组(N = 10)、补骨宝颗粒高剂量组(N = 10)、中剂量组(N= 10)、低剂量组(N= 10)。去卵巢骨质疏松动物模型的建立:除假手术组外，其余大鼠用0.1%戊巴比妥钠，30mg/kg体重腹腔注射麻醉，参照文献方法[1，2]，行双侧卵巢切除手术。术后肌肉注射青霉素4万单位/只，连续3天，以防感染。手术第二天开始进行大鼠阴道涂片观察，连续5天，每天I次，以确定卵巢是否切除完全。假手术组大鼠，只暴露卵巢，切除小块脂肪组织，但不摘除卵巢。给药方法:术后第8天开始计为实验第I天，各组动物常规饲养3个月。从第四个月初开始按组分别灌胃给予相应药物:阳性对照组隔日灌胃尼尔雌醇片0.0003g/kg,中药对照组灌胃对比例I药液lg/kg.d，补骨颗粒高、中、低剂量组分别补骨颗粒浸膏粉2.96,1.48,0.74g/kg.d，假手术组和模型组灌胃等量蒸馏水。各组动物根据每周称量的体重随时调整给药量，连续给药2个月。标本取材及指标检测:给药2个月末，各组大鼠用0.1%戊巴比妥钠(30mg/kg体重)麻醉后，取俯卧位置于测试台上，用双能X线骨密度仪进行全身和脊柱骨密度测定。大鼠处死前24h禁食不禁水，股动脉取不抗凝血3ml,常规分离血清,测ALP、StrACP。取抗凝血3ml,离心3000r/min, 3min,取血浆，测BGP、PTH、CT和E2。动物剖解后迅速取出右侧股骨、腰椎L3-4，剔除软组织，用生理盐水浸湿的无菌纱布分别包裹，保存在_20°C冰箱内。实验时，先常温常压下解冻，然后用INSTR0N8874生物力学测试系统进行股骨三点弯曲试验和腰椎压缩试验。结果统计:以上测定的数据均采用SPSS11.0统计软件包建立实验结果数据库并进行分析，以(EMBEDEquat1n.3土SD)表示各计量指标的平均值和离散程度。多样本均数的比较采用方差分析。
[0070]1.3实验结果
[0071]1.3.1补骨颗粒对去卵巢骨质疏松模型大鼠的作用
[0072](I) 一般情况:
[0073]实验期间，假手术组行为活动如常，一般状况良好、皮毛、清洁度、二便均无异常。各模型组大鼠去卵巢手术后即出现懒动、毛发失去光泽、肥胖、反应迟钝等表现。术后I个月体重增长加快，3个月时明显超过假手术组，统计学上有显著性差异(p〈0.01 )。连续给药2个月后，给药组大鼠体重均有所降低，其中尼尔雌醇片组、补骨颗粒中剂量组体重与假手术组无显著性差异(P>0.05)。结果详见表1。
[0074]表1补骨颗粒对去卵巢骨质疏松模型大鼠体重的影响(一土SD)
[0075]
【权利要求】
1.一种预防和/或治疗绝经后骨质疏松的中药组合物，该中药组合物由以下重量份的药材制成: 补骨脂28-31份，菟丝子27-32份，骨碎补26-32份，枸杞子24-26份，阿胶21-25份，覆盆子22-25份，香附22-26份，丹参23-25份，牛膝22-24份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的药材制成: 补骨脂30份，菟丝子30份，骨碎补30份，枸杞子24份，阿胶24-25份，覆盆子22-25份，香附22-26份，丹参23-25份，牛膝22-24份； 优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料制成: 补骨脂30份，菟丝子30份，骨碎补30份，枸杞子24份，阿胶24份，覆盆子24份，香附24份，丹参24份，牛膝24份。
3.—种中药制剂，该中药制剂包含根据权利要求1或2所述的中药组合物以及药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的中药制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为糊精以及阿司帕坦和/或甘露醇； 其中，以重量份计，糊精为5-50份，优选10-25份，更优选12份； 阿司帕坦和/或甘露醇的总和为6-90份，优选6-50份；其中优选地，阿司帕坦为1-10份，优选2-5份，更优选2份；优选地，甘露醇为5-40份，优选10-25份，更优选20份。
5.根据权利要求3或4所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为口服制剂，例如口服液、片剂、胶囊、颗粒剂，优选颗粒剂。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂由以下重量份的药材和辅料制成: 补骨脂30份，菟丝子30份，骨碎补30份，枸杞子24份，阿胶24份，覆盆子24份，香附24份，丹参24份，牛膝24份，糊精12份，阿司帕坦2份，甘露醇20份，并且所述中药制剂为颗粒剂。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的中药制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤: (1)取阿胶与糊精混合粉碎成细粉，备用； (2)以60-95%(体积比)乙醇水溶液回流提取补骨脂、丹参，滤过，合并醇提液，备用； (3)香附碾碎，加水浸泡后蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集； (4)将补骨脂、丹参及香附的药渣与其余骨碎补等五味加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液与步骤(3)得到的水溶液合并，合并液减压浓缩至60°C下相对密度为1.20-1.25的清膏； (5)将步骤(4)得到的清膏放冷，加乙醇使含醇量达50-90%(体积比)，静置，取上清液与步骤(2)得到的醇提液合并静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至60°C下相对密度为1.28-1.30的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入步骤(I)得到的细粉以及甘露醇和/或阿司帕坦混匀，用50-95% (体积)乙醇制成颗粒，干燥、整粒，喷入步骤(3)得到的挥发油，混匀。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤: (1)取阿胶与糊精混合粉碎成细粉，备用； (2)以8倍量70%(体积比)乙醇水溶液回流提取补骨脂、丹参三次，每次I小时，滤过，合并醇提液，备用； (3)香附碾碎，加6倍量水，浸泡30分钟，蒸馏6小时提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集； (4)将补骨脂、丹参及香附的药渣与其余骨碎补等五味加8倍量水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与步骤(3)得到的水溶液合并，合并液减压浓缩至60°C下相对密度为1.20-1.25的清膏； (5)将步骤(4)得到的清膏放冷，加乙醇使含醇量达70%(体积比)，静置24小时，取上清液与步骤(2)得到的醇提液合并静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩至60°C下相对密度为1.30的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入步骤(I)得到的细粉以及甘露醇和/或阿司帕坦混匀，用80% (体积)乙醇水溶液制成颗粒，干燥、整粒，喷入步骤(3)得到的挥发油，混匀。
9.根据权利要求1或2所述的中药组合物在制备预防和/或治疗绝经后骨质疏松的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述绝经后骨质疏松为肾虚精亏引起的绝经后骨质疏松。
【文档编号】A61P15/00GK104161936SQ201310182181
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年5月16日 优先权日:2013年5月16日
【发明者】刘克成, 杨东, 王 忠 申请人:刘克成, 杨东, 王 忠