一种硫辛酸组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种稳定的硫辛酸组合物及其制备方法。所述组合物中抗氧化剂BHT和硫辛酸的重量比例为0.1～0.3:100，可以显著提高产品的稳定性。在所述制备方法中，将BHT溶于浓度为70%以上的乙醇，与硫辛酸及其他辅料湿法制粒，可以进一步提高产品的稳定性。相比传统的物理混合，其氧化杂质有明显改善。
【专利说明】一种硫辛酸组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种稳定的硫辛酸组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫辛酸是一种存在于线粒体的酶，类似维他命，消除加速老化与致病的自由基。硫 辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无 阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂。
[0003] 硫辛酸具备一般抗氧化剂所不能及的抗氧化性，在德国用于治疗糖尿病性神经病 已有数十年历史，其他医用价值也正得到认可。国内一些厂家亦将其用作肝保护剂，并不断 有新用途的报道1
[0004] 硫辛酸属于维生素 B类化合物，在丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶、氨基己酸 脱羧酶等多酶复合体中作为辅酶起作用。硫辛酸具有氧化型（a-lipoic acid, LA)和还原 型（dihydrolipoic acid, DHLA)，相对分子质量比水溶性抗坏血酸（ascorbate, AsA)大，但 比脂溶性生育酚小，因此它既具水溶性又具脂溶性υ。
[0005] 衰老是抗氧化系统能力下降，活性氧累积导致细胞DNA、脂质、蛋白质氧化损伤而 引起的不可避免的生理过程。Arivazhagan等对DL-LA的抗衰老功效做了比较全面、系统的 研究。系列实验条件均为：生长期约3?4, 22个月，老鼠分别为小鼠、大鼠，按每lkg体重腹 膜内注射DL-LA100mg/d，7、14d后取样测试。对比实验结果为：1)大鼠血浆中的GSH、AsA、 VE含量、抗氧化酶活性降低，-0H浓度上升，DL-LA能有效控制各生化指标变化；2 ) DL-LA能 提高大鼠肝、肾线粒体中的GSH、AsA、VE的含量以及细胞色素 C氧化酶等线粒体酶的活性， 增加肝、肾、脾的核酸、蛋白质含量；3)大鼠脑部不同组织的GSH、AsA、VE、核酸、蛋白质、多 巴胺等神经传递素的含量下降、抗氧化酶的活性提高，补充DL-LA能有效的逆转上述生化 参数的变化；4) DL-LA能降低大鼠的脂质过氧化（LP0)水平，使其和小鼠的LP0水平相当 2-5) 〇
[0006] 有关硫辛酸抗氧化应用的大量研究目前仍局限于体外、动物实验。在德国，硫辛酸 用于糖尿病性神经病等疾病的临床研究广泛而深入，却因个体、给药方式、剂量、时间等差 异，并且通常都是单独给药，而难以达成一致满意的效果。但是，考虑到糖尿病性神经病长 期氧化损伤的严重性以及缺乏更有效的治疗途径，LA仍不失为首选药物，长期适量的饮食 补充硫辛酸或许能更有效地预防糖尿病以及其并发症的发生。有关硫辛酸对于肝脏相关的 疾病和其他疾病影响的研究却比较少，有待作进一步的研究。
[0007] BHT化学名称为2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚，它以对甲酚、异丁醇为原料，以浓硫 酸作为催化剂，氧化铝为脱水剂，反应生成2, 6-二叔丁基对甲酚。在食品加工中用作抗氧 化剂。抗氧剂是指一些能够抑制或者延缓高聚物和其他有机化合物在空气中热氧化的有机 化合物。通俗来说，即是能防止聚合物材料因氧化引起变质的物质。Maria A.Moyano6)等人 报道过硫辛酸与辅料BHT有相互作用。这导致硫辛酸与辅料BHT联用时产生许多问题，如 何正确使用BHT以发挥抗氧化作用却不对主成份产生影响成为急需改善的技术点。
【发明内容】
[0008] 本发明人发现，BHT用量在一定范围内可以提高硫辛酸的稳定性。进一步地，本发 明人还发现，当将BHT溶于浓度高于70%的乙醇后，对硫辛酸进行湿法制粒，BHT可均匀分 布在硫辛酸颗粒表面，对硫辛酸的保护作用显著好于BHT和硫辛酸的物理混合物，从而可 以进一步提高硫辛酸的稳定性。基于此，本发明的目的是提供一种利用BHT的硫辛酸组合 物及其制备方法。本发明开发出的硫辛酸组合物比常规的硫辛酸制剂更稳定。
[0009] 具体地，一方面，本发明提供了一种硫辛酸组合物，其包含2, 6-二叔丁基-4-甲基 苯酚（BHT)与活性成分硫辛酸，且其中BHT与活性成分硫辛酸的重量比为0. 1?0. 3:100。 [0010] 在一个实施方式中，在硫辛酸组合物中，抗氧化剂BHT与活性成分硫辛酸的重量 比为 0· 1:100、0· 2:100 或 0· 3:100。
[0011] 在一个实施方式中，所述硫辛酸组合物还包含其他辅料，其中，预胶化淀粉作为填 充剂，占总重量的百分比为5%?10%，优选5%?8% ;胶态二氧化硅作为助流剂，占总重量的 百分比为0. 5%?2%。
[0012] 在一个实施方式中，硫辛酸组合物中抗氧化剂BHT占组合物总重量的百分比为 0. 09% ?0. 27%。
[0013] 在本发明中，所述组合物可以为胶囊、颗粒剂、散剂或片剂。
[0014] 另一方面，本发明还提供了本发明的硫辛酸组合物的制备方法，所述方法包括将 重量比为0. 1?0. 3:100的抗氧化剂BHT与活性成分硫辛酸混合。
[0015] 在一个实施方式中，所述混合为物理混合。
[0016] 在一个实施方式中，所述混合包括将抗氧化剂BHT溶于浓度大于70%的乙醇。
[0017] 在本发明的实施方式中，所用乙醇的浓度可以为：70%、75%、80%、85%、90%、95%、 96%、97%、98%、99% 或 100%。
[0018] 在一个实施方式中，所述的制备方法为湿法制粒。
[0019] 所述"湿法制粒"是在医药工业中应用最为广泛的方法。在本发明中，所述的"湿 法制粒"具有本领域公知的含义。具体地，所述"湿法制粒"是指在药物粉末中加入粘合剂， 靠粘合剂的桥架或粘合作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。在本领域中，所述"湿法 制粒"可包括例如挤压制粒、转动制粒、流化制粒和搅拌制粒等。本领域技术人员可以根据 实际需要选择进行湿法制粒的具体条件，例如温度、转速等。
[0020] 所述"物理混合"是指待混合的原料和/或辅料直接进行混合。
[0021] BHT作为抗氧化剂会与硫辛酸反应，但与主药硫辛酸适当比例混合，可以显著提高 产品的稳定性。
[0022] 本发明的效果
[0023] 1. BHT与硫辛酸的重量比例在0. 1?0. 3:100,可以显著提高产品的稳定性。
[0024] 2.将BHT溶于70%以上的乙醇，与硫辛酸及其他辅料湿法制粒，可以进一步提高产 品的稳定性。相比传统的物理混合，其氧化杂质有明显改善。
【专利附图】
【附图说明】
[0025] 图1 :本发明配方1-8的制剂的氧化杂质含量与BHT含量的曲线。
[0026] 图2 :本发明湿法制粒的生产工艺的一个实施方式。
[0027] 图3 :pH4.0溶出介质时的溶出度与时间的曲线。
[0028] 图4 :pH1.0溶出介质时的溶出度与时间的曲线。
[0029] 图5 :溶出介质为水时的溶出度与时间的曲线。
[0030] 图6 :pH6. 8溶出介质时的溶出度与时间的曲线。
【具体实施方式】
[0031] 实施例1 :湿法制粒
[0032] 用于湿法制粒的制剂配方如下表1所示。
[0033] 表1 :用于湿法制粒的配方1-4
[0034]
【权利要求】
1. 硫辛酸组合物，其包含2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚与活性成分硫辛酸，且其中 2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚与活性成分硫辛酸的重量比为0. 1?0. 3:100。
2. 权利要求1所述的硫辛酸组合物，其中，2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚与活性成分硫 辛酸的重量比为〇. 1:1〇〇、〇. 2:100或0. 3:100。
3. 权利要求1或2所述的硫辛酸组合物，其还包含其他辅料，其中，预胶化淀粉作为填 充剂，占总重量的百分比为5%?10%，优选5%?8% ;胶态二氧化硅作为助流剂，占总重量的 百分比为0. 5%?2%。
4. 前述任一项权利要求所述的硫辛酸组合物，其中，2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚占组 合物总重量的百分比为0. 09%?0. 27%。
5. 前述任一项权利要求所述的硫辛酸组合物，其中，所述组合物为胶囊、颗粒剂、散剂 或片剂。
6. 权利要求1-5中任一项所述的硫辛酸组合物的制备方法，所述方法包括将重量比为 0. 1?0. 3:100的2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚与活性成分硫辛酸混合。
7. 权利要求6所述的制备方法，所述混合为物理混合。
8. 权利要求6所述的制备方法，所述混合包括将2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚溶于浓度 为70%以上的乙醇，然后与活性成分硫辛酸混合。
9. 权利要求9所述的制备方法，其中，所述乙醇的浓度为70%、75%、80%、85%、90%、95%、 96%、97%、98%、99% 或 100%。
10. 权利要求8或9所述的制备方法，其为湿法制粒。
【文档编号】A61K9/20GK104146981SQ201310180167
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年5月15日 优先权日:2013年5月15日
【发明者】闫学文, 方翼, 杨慧君, 成仁基 申请人:北京韩美药品有限公司