专利名称：托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，涉及一种药物新制剂及其制备方法。
背景技术：
目前，普遍应用的眼用制剂剂型有滴眼液、眼膏剂和眼用凝胶剂。滴眼液滴入眼内后，由于结膜和鼻泪管流失，只有5%的剂量被吸收进入眼内，需要增加给药次数来维持药物浓度；眼膏剂通常以油脂性材料作为基质，油腻感强，使用后视力模糊；眼用凝胶剂是以亲水性聚合物为载体，有较好的生物相容性，为半固体状态，可延长药物的作用时间，减小用药次数，但给药剂量不易控制且给药时易引起眼睛划伤。眼用温度敏感原位凝胶(ophthalmicthermosensitive in-situ-gel)是一类同时具有液体制剂与凝胶制剂双重优势的剂型。其在常温下呈液态，当暴露于生理状态后，立即在用药部位发生相转变，成为半固体的凝胶状态，可较长时间与作用部位紧密粘附，达到延长眼部滞留时间，利于药物充分吸收，提高生物利用度的目的，同时解决了滴眼液持续时间短、眼膏剂使用后视力模糊、眼用凝胶剂给药剂量不易控制的问题，有助于提高患者顺应性及治疗效果。托吡卡胺(TiOpicamide)能阻滞乙酰胆碱引起的虹膜括约肌及睫状肌兴奋作用，临床主要用于眼底检查、成人验光时散瞳及睫状肌麻痹剂，亦可用于青少年假性近视、中间性近视及预防青少年近视。目前，市场上的托吡卡胺制剂只有托吡卡胺滴眼液，其使用方法是以0.25% 0.5%溶液滴眼，每次I滴，每隔5分钟连续给药，直至散瞳完全。该滴眼液同样存在持续时间短、需要增加给药次数来维持药物浓度的缺陷。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，克服现有托吡卡胺滴眼液存在的问题，延长药物在眼内的滞留时间，利于药物充分吸收，提高生物利用度，减少给药次数，提高患者顺应性和治疗效果。为达到上述目的，经研究，本发明提供如下技术方案:1.托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其处方按质量百分比计由以下组分组成:托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆407 20%-21%，泊洛沙姆188 5%_9%，粘附性材料0.5-1%,渗透压调节剂0.9%，防腐剂0.01%-0.05%，余量为注射用水。泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙 烯醚，最早由美国Wyandotte公司生产，商品名为普朗尼克(Pluronic)，一定浓度的泊洛沙姆水溶液具有受热反向胶凝的性质，即在较低温度下是自由流动的液体，在较高温度下则形成澄明的凝胶。由于单独使用一种型号的泊洛沙姆在低浓度时无法获得理想的溶液-凝胶转变温度，需冷藏后才能以液体状态给药，给患者用药带来极大的不便，在高浓度时又会对眼睛造成一定损害，因此，本发明通过配伍使用两种型号的泊洛沙姆，在合适浓度下，即可使托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在储藏条件
25°C)下的相变温度为25 26°C，便于在室温(25°C)环境下给药，在泪液稀释后相变温度又变为32 34°C，便于在眼表温度(32 34°C)下形成凝胶，以延长药物在眼内的滞留时间。采用上述配伍，不仅避免了采用高浓度泊洛沙姆可能对眼睛造成的损害，又方便患者用药，提高患者顺应性。粘附性材料的加入提闻了制剂的粘度和生物粘附性能，延缓药物释放，进一步提高药物的生物利用度。优选的，所述粘附性材料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)中的一种或多种混合。由于托吡卡胺结构中的叔胺和吡啶官能团显碱性，与卡波姆结构中的羧基可能发生反应导致絮凝，同时考虑到材料的经济性，所述粘附性材料更优选为羟丙甲基纤维素，如HPMC K4M和HPMC E50。优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠。优选的，所述防腐剂为尼泊金酯类防腐剂。作为优选技术 方案1，所述托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的处方按质量百分比计由以下组分组成:托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40720%，泊洛沙姆1885%，羟丙基甲基纤维素K4M0.5%或羟丙基甲基纤维素E501%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%,余量为注射用水。作为优选技术方案2，所述托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的处方按质量百分比计由以下组分组成:托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40721%，泊洛沙姆1888%，羟丙基甲基纤维素K4M0.5%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。作为优选技术方案3，所述托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的处方按质量百分比计由以下组分组成:托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40721%，泊洛沙姆1889%，羟丙基甲基纤维素E501%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。2.托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的制备方法，包括以下步骤:将处方量的粘附性材料、渗透压调节剂和防腐剂溶于注射用水中，加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，4°C放置使溶胀成为澄清、无团块、分散均匀的透明溶液，再加入处方量的托吡卡胺，超声并搅拌至药物溶解，即制得托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。本发明的有益效果在于:本发明以托吡卡胺为活性成分，通过配伍使用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，并辅以粘附性材料等制成了眼用温度敏感原位凝胶，该凝胶具有适宜的相变温度，能够在室温下以液体状态给药并在眼表温度下形成凝胶，不仅方便患者用药，而且延长药物在眼内的滞留时间，粘附性材料的加入提高制剂的粘度和生物粘附性能，延缓药物释放，进一步提高药物的生物利用度，可减少给药次数，提高患者顺应性和治疗效果。此外，现有技术在制备眼用温度敏感原位凝胶时常使用PH调节剂去调节制剂的pH值以满足眼用制剂的PH要求，而本发明不需进行pH调节，所得制剂即符合眼用制剂的pH要求，从而节约辅料，减少工艺流程。
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中:图1为托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在泪液稀释前(a)后(b)的应力扫描图，其中A代表strain/stress (应变/应力)；B代表Strain (应变)。图2为实施例1 7制备的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在泪液稀释前(a、C、
e、g、1、k、m$(b、d、f、h、j、1、η)的温度扫描图，其中A代表弹性模量G’ ；B代表粘性模量G”；C代表tanS，δ为相角。图3为实施例1 7制备的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶在泪液稀释前(a)后(b)的频率扫描图，其中I 7分别代表实施例1 7制备的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。
具体实施例方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中使用的泊洛沙姆407为Pluronic F127 (简称F127)，泊洛沙姆188为Pluronic F68 (简称F68)。实施例1 16、托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的制备处方组成:见表I。制备通法:将处方量的尼泊金乙酯、NaCl以及HPMC K4M或HPMC E50溶于注射用水中，再将处方量的F127和F68撒于溶液液面上，4°C放置使溶胀成为澄清、无团块、分散均匀的透明溶液，再加入处方量的托吡卡胺，4°C超声并搅拌至溶解，即得托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。表I托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶处方(按质量百分比计)
权利要求
1.托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其特征在于:处方按质量百分比计由以下组分组成:托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40720%-21%，泊洛沙姆1885%_9%，粘附性材料0.5-1%,渗透压调节剂0.9%，防腐剂0.01%-0.05%，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其特征在于:所述粘附性材料为羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或多种复配。
3.根据权利要求2所述的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其特征在于:所述粘附性材料为羟丙基甲基纤维素K4M或羟丙基甲基纤维素E50。
4.根据权利要求1所述的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其特征在于:所述渗透压调节剂为氯化钠，所述防腐剂为尼泊金酯类防腐剂。
5.根据权利要求1至4任一项所述的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其特征在于:处方按质量百分比计由以下组分组成:托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40720%，泊洛沙姆1885%，羟丙基甲基纤维素K4M0.5%或羟丙基甲基纤维素E501%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。
6.根据权利要求1至4任一项所述的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其特征在于:处方按质量百分比计由以 下组分组成:托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40721%，泊洛沙姆1888%，羟丙基甲基纤维素K4M0.5%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。
7.根据权利要求1至4任一项所述的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，其特征在于:处方按质量百分比计由以下组分组成:托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40721%，泊洛沙姆1889%，羟丙基甲基纤维素E501%，氯化钠0.9%，尼泊金乙酯0.03%，余量为注射用水。
8.权利要求1所述的托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶的制备方法，其特征在于:包括以下步骤:将处方量的粘附性材料、渗透压调节剂和防腐剂溶于注射用水中，加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，4°C放置使溶胀成为澄清、无团块、分散均匀的透明溶液，再加入处方量的托吡卡胺，超声并搅拌至溶解，即制得托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶。
全文摘要
本发明公开了一种托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶，处方按质量百分比计由以下组分组成托吡卡胺0.25%，泊洛沙姆40720%-21%，泊洛沙姆1885%-9%，粘附性材料0.5-1%，渗透压调节剂0.9%，防腐剂0.01%-0.05%，余量为注射用水。该凝胶具有适宜的相变温度，能在室温下以液体状态给药并在眼表温度下形成凝胶，不仅方便患者用药，而且延长药物在眼内的滞留时间，粘附性材料的加入提高制剂的粘度和生物粘附性能，延缓药物释放，进一步提高药物的生物利用度，可减少给药次数，提高患者顺应性和治疗效果。
文档编号A61K47/34GK103239390SQ20131017981
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月15日 优先权日2013年5月15日
发明者张恩娟, 李曼, 邢茂, 胡雪莲 申请人:中国人民解放军第三军医大学第二附属医院