二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物的利记博彩app
【专利摘要】二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物。本发明属于医药化工领域，具体涉及N-（5-（（Z）-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基）-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺二马来酸盐（化合物I）及其多晶型物。本发明还涉及化合物I多晶型物的制备方法，包含化合物I及其多晶型物的药用组合物，以及所述化合物I及其多晶型物的制药用途。本发明的化合物I的多晶型物具有良好的结晶度和物理和/或化学稳定性。
【专利说明】二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及N- (5- ((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚） 甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺二马来酸盐(化 合物I)、其多晶型物和制备方法，含有化合物I及其多晶型物的药物组合物，以及所述化合 物I及其多晶型物的制药用途。
【背景技术】
[0002] 癌症目前仍然是全球人类死亡的首要原因。据统计，每年全球1200万人被确诊为 癌症，960万人死于癌症。占所有死亡人数的13%。全世界癌症发病人数和死亡人数将继续 上升，如果不采取干预措施，预计2030年全世界将有2600万新增病例，死亡人数达到1700 万人。死亡率排在前几位的癌症有肺癌，胃癌，肝癌、结肠直肠癌等。
[0003] 酪氨酸激酶是一类催化ATP上γ -磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化 多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的 蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产 生。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可 作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，可以开发成为抗肿瘤药物。
[0004] 小分子酪氨酸激酶抑制剂作为靶向抗肿瘤药物已在临床上广泛应用，可以用于 各种实体瘤和血液肿瘤，为肿瘤的临床治疗作出了很大贡献。W00160814, W02008067756、 W02008138184、W02008138232、W02007085188、W02005058309 和 W02006002422 等公开了吡 咯取代的二氢吲哚酮结构类型的衍生物，具有抑制酪氨酸激酶的活性。该结构类型的药物 中，已上市的有辉瑞公司开发的Sunitinib，属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有很强的抗血 管生成作用，而且能抑制肿瘤细胞增殖。自2006年1月经美国FDA批准以来，临床疗效确 切，目前已在60多个国家上市，用于治疗经伊马替尼治疗而疾病仍在进展或不能耐受该药 治疗的胃肠道基质瘤和进行性肾细胞癌。
[0005] TO2011153814A1 公开了 N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基)-2,4_ 二 甲基-1氢-吡咯-3-基)-3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物及其制备方法，并且该化 合物有开发成抗肿瘤药物的潜力。但该化合物溶解度很小，因此，有需求寻找具有更优的物 理和/或化学性质的形式，以满足药物输送的应用。
【发明内容】
[0006] 发明人通过大量实验，成功制备了 N- (5- ((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲 基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺的二马来酸盐形式 及其多种结晶型，并证明其在PH6. 8左右的磷酸盐溶液中溶解度较好，有利于体内吸收；并 且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存，由此完成了本发明。
[0007] 本发明第一方面提供了式I所示的化合物：
[0008]
【权利要求】
1. 式I所示的化合物：
2. 权利要求1的化合物，其为多晶型物。
3. 权利要求2的化合物，其特征在于，所述多晶型物使用Cu-Κα辐射，以2Θ 角度表示的X-射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰：5. 5±0. 20°、 8. 3±0. 20°、13. 8±0. 20°、16. 6±0. 20°、22. 2±0. 20°、25. 1±0. 20°、26. 3±0. 20°、 27. 9±0. 20° ; 优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰：5. 5±0. 20 °、6. 5±0. 20 °、 8.3±0.20°、9.8±0.20°、11.0±0.20°、13.0±0.20°、13.8±0.20°、16.6±0.20°、 18·3±0·20 °、22·2±0·20 °、22·8±0·20 °、23· 5±0· 20 °、25·1±0·20 °、 26. 3±0. 20°、27. 9±0. 20°、28. 7±0. 20° ; 更优选地，其具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
4. 权利要求3的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该多晶型物在194? 220°C有吸热峰。
5. 权利要求2的化合物，其特征在于，所述多晶型物使用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表 示的X-射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰：6. 4±0. 2°、9. 7±0. 20°、 12.4±0.20°、13.0±0.20°、16.3±0.20°、22.9±0.20°、24.3±0.2°、25.2±0.2°、 26. 2±0. 20° ; 优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰：6. 4±0. 20 °、7. 5±0. 20 °、 8.8±0.20°、9.7±0.20°、12.4±0.20°、13.0±0.20°、16.3±0.20°、17.4±0.20°、 18·0±0·20 °、18·8±0·20 °、19·6±0·20 °、21·8±0·20 °、22·9±0·20 °、 24. 3±0. 20°、25. 2±0. 20°、26. 2±0. 20°、26. 9±0. 20°、33. 0±0. 20° ; 更优选地，其具有基本如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
6. 权利要求5的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该多晶型物在 188-274°C有吸热峰。
7. 权利要求2的化合物，其特征在于，所述多晶型物使用Cu-Κα辐射，以2Θ角度表 示的X-射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰：2. 8±0. 20°、5. 6±0. 20°、 8. 4±0. 20°、16. 4±0. 20°、22. 5±0. 20°、25. 4±0. 20°、26. 6±0. 20°、28. 2±0. 20° ; 优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰：2. 8±0. 20 °、5. 6±0. 20 °、 8. 4±0. 20°、11.2±0. 20°、16. 4±0. 20°、19. 5±0. 20°、22. 5±0. 20°、24. 0±0. 20°、 25. 4±0. 20°、26. 6±0. 20°、28. 2±0. 20° ; 更优选地，其具有基本如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。
8. 权利要求7的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该多晶型物在150? 185°C和209?230°C有两处吸热峰。
9. 权利要求2的化合物，其特征在于，所述多晶型物使用Cu-Ka辐射，以2Θ 角度表示的X-射线粉末衍射，具有约为以下位置处的特征吸收峰：5. 6±0. 20°、 8. 4±0. 20°、14. 0±0. 20°、22. 5±0. 20°、23. 8±0. 20°、25. 4±0. 20°、26. 5±0. 20°、 28. 3±0. 20° ; 优选地，其具有约为以下位置处的特征吸收峰：5. 6±0. 20 °、8. 4±0. 20 °、 9. 0±0. 20°、14. 0±0. 20°、14. 7±0. 20°、15. 6±0. 20°、16. 6±0. 20°、18. 1±0. 20°、 22·5±0·20 °、23·8±0·20 °、24·6±0·20 °、25· 4±0· 20 °、26· 5±0· 20 °、 28. 3±0. 20°、29. 5±0. 20° ; 更优选地，其具有基本如图10所示的X-射线粉末衍射图谱。
10. 权利要求9的化合物，其特征在于，差示扫描量热分析显示，该多晶型物在182? 201°C，202?225°C有两处吸热峰。
11. 权利要求3-10任一项的化合物的制备方法： (1) 权利要求7或8的化合物的制备方法： N- (5- ((Z) -(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡 咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸在N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中搅拌 反应，得到权利要求7或8的化合物；其中所述N- (5- ((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚） 甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸的摩尔 比为1:2 ; (2) 权利要求9或10的化合物的制备方法： N- (5- ((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4_二甲基-1氢-吡 咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸在二甲亚砜中搅拌反应，得到权利要 求9或10的化合物；其中所述N- (5- ((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4_二 甲基-1氢-吡咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2 ; (3) 权利要求3或4的化合物的制备方法： N- (5- ((Z) -(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4-二甲基-1氢-吡 咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸在四氢呋喃、四氢呋喃/水、丙酮、乙酸 乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环中搅拌反应，得到 权利要求3或4的化合物；其中所述N- (5- ((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基)-2， 4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2 ; (4) 权利要求5或6的化合物的制备方法： N- (5- ((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基）-2,4_二甲基-1氢-吡 咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸在水、DMF/水、N，N-二甲基乙酰 胺（DMAC) /水、甲醇、乙二醇、乙腈中搅拌反应，得到权利要求5或6的化合物；其中所述 ^(5-((2)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚）甲基)-2,4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:2 ;所述DMF、DMAC与水的混合溶剂中只要水 的含量不为〇即可，其中优选1:0. 5?20 ; 或者， 将权利要求7-10任一项的化合物在水中打浆搅拌，过滤干燥后得到权利要求5或6的 化合物； 或者， 将权利要求7-10任一项的化合物在150?200°C下烘干，得到权利要求5或6的化合 物。
12. 药物组合物，其含有权利要求1-10任一项的化合物，以及任选地一种或多种药学 上可接受的载体或赋形剂。
13. 权利要求1至10任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物（包括 人）与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途； 进一步地，所述与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是指，由受体酪氨酸激酶介导的 肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移； 更进一步地，所述由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞 的增殖和迁移是指，erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的 肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和 颈、肝、肺（尤其是非小细胞肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲 状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
【文档编号】A61P35/02GK104119321SQ201310153347
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月28日 优先权日:2013年4月28日
【发明者】范传文, 张炎峰, 林栋 , 陈敏华, 李书彬 申请人:齐鲁制药有限公司