专利名称：温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种局部给药系统，特别是涉及一种温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统。
背景技术：
血脑屏障(Blood-Brain Barriers,BBB)是药物进入脑内的最主要屏障,采用鼻腔给药可绕过BBB。鼻腔在解剖学上与大脑密切联系，药物分子被嗅区黏膜吸收后通过嗅球进入脑脊液，再通过脑脊液-脑屏障进入脑部发挥药效。由于脑脊液-脑屏障对药物的阻挡作用比BBB弱5000倍左右，因此鼻腔给药系统用于脑部药物传递优势明显。近年来，以温度敏感型原位凝胶以及离子敏感型原位凝胶鼻腔给药系统的研究方兴未艾。原位凝胶(in-situ gel),又称在体凝胶、在位凝胶,是高分子材料以溶液或半固体状态给药后，在给药部位对外界刺激(用药部位的温度、PH值、离子种类和浓度。光照度等变化)发生响应，发生分散状态或构象的可逆转化，形成半固体或固体制剂。其中，以对温度变化响应的温度敏感型凝胶的生理相容性较好。温度敏感型凝胶制剂在存储和给药前(室温)以液体或半固体的形式存在，局部给药后因温度升高(体温)而使凝胶溶液凝结，形成具有良好的粘附性和缓释性能的凝胶。由于温度敏感型凝胶具有生产制备较为简单、生理相容性好、给药剂量易于控制和粘附性好等优点，近年来已广泛应用于新型的眼部、鼻部、直肠和注射给药系统。但单纯温度敏感型原位凝胶存在凝胶相变温度低、凝胶溶蚀快的缺点，以溶液形式喷雾给药后还没有来得及形成凝胶，已流失，不能体现凝胶局部停留时间长、有利于药物吸收的优点。离子强度敏感型原位凝胶材料指的是材料的性质与环境中离子强度有关，离子强度的变化直接影响材料在溶液中的黏度，即形成凝胶的程度。离子一般为Na+、K+、Ca2+、Zn2+。但单纯离子敏感型原位凝胶给药系统在鼻腔中成胶时间长且药物突释现象严重。 酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine,简称酮咯酸)是新型非甾体类镇痛、抗炎药物，该药镇痛作用显效快、持续时间长，作用强度与吗啡、哌替啶相似但无成瘾性。目前上市产品为酮咯酸氨丁二醇鼻腔喷雾剂，是目前用于急性中度至重度疼痛短期治疗最常用的药物。但喷雾剂易流失，在鼻黏膜局部作用时间短，不利于药效发挥。
发明内容
为了克服现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，所述鼻腔给药系统包括主药以及温度和离子双重敏感型原位凝胶基质，其中所述温度和离子双重敏感型原位凝胶基质主要由以下原料制成:温度敏感型原位凝胶基质，所述温度敏感型原位凝胶基质选自泊洛沙姆407(PoloXamer407, P407)、泊洛沙姆 188 (PoloXamerl88，P188)、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羟基乙基纤维素、聚己内酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的任意一种或几种；离子敏感型原位凝胶基质，所述离子敏感型原位凝胶基质选自海藻酸盐、结冷胶中任意一种或两种；以及渗透促进剂，所述渗透促进剂选自油醇、月桂醇、十六醇、油酸、月桂酸、亚麻油酸、异丙基棕榈酸酯、异丙基肉豆蘧酯、羊毛脂、桉叶油素、薄荷醇、十二烷氮卓酮、樟脑、液体石蜡、二甲基硅油、甲醇、乙醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、百里酚、二甲基亚砜、甘胆酸盐、N，N-二甲基甲酚胺、N, N-二甲基乙酰胺、尿素、EDTA-2Na、环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β_环糊精、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二(α-羟乙基)油酰胺、月桂醇硫酸钠、十二烷基二甲基丙基硫酸铵、吐温-80、辛酸单甘油酯、氮酮中任意一种或几种。优选的，所述温度敏感型原位凝胶基质选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺，更优选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素中的任意一种或几种。本发明的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统具有相比较单纯温度敏感型原位凝胶或离子敏感型原位凝胶给药系统的主要优点在于:凝胶相变温度与鼻腔内温度接近，成胶速度快、具有药物缓释作用，鼻黏膜局部停留时间长、有利于药物吸收。将温度敏感与离子敏感机制相结合而制备的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统特别适用于需透过BBB到达中枢发挥作用的药物。具有良好的可喷性、良好的在位胶凝性质及药物缓释作用，有利于发挥药效。本发明的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统的主药可选自需进入中枢而发挥作用的药物。例如:中枢神经系统兴奋药，如尼可刹米、洛贝林等；镇痛药，如吗啡、哌替唳等；抗癫痫药，如苯妥英钠、卡马西平等；镇静药和抗1惊厥药，如夸西泮、卤沙唑仑、密环菌等；抗震颤麻痹药，如左旋多巴、普罗吩胺等；抗脑血管病药；抗老年痴呆药和改善脑代谢药，等等。
优选的，所述渗透促进剂为磺丁醚-环糊精和/或氮酮。优选的，所述温度和离子双重敏感型原位凝胶基质还包括抑菌剂，所述抑菌剂选自三氯叔丁醇、苯扎溴铵、乙醇、山梨酸、山梨酸钾、水杨酸甲酯、水杨酸钠、丙二醇、丙酸、丙醛、甲酚、甲酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸甲酯、异丙醇、异抗坏血酸、肉桂醇、苏合香酯、间苯二酚、苯乙醇、苯氧乙醇、苯扎氯胺、苯扎溴铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲醇、苯酚、邻苯基苯酚、乳酸、氧化锌、桉油、硫柳汞、硼砂、硼酸、溴化十四烷基三甲铵、溴化十四烷基吡啶、聚维酮碘、醋酸、醋酸洗必泰、盐酸洗必泰中任意一种或几种。优选的，所述温度敏感型原位凝胶基质为质量分数0.1-1.0%的泊洛沙姆407;所述离子敏感型原位凝胶基质为质量分数14%-20%的结冷胶。较优选的，所述温度敏感型原位凝胶基质为质量分数0.3%的泊洛沙姆407;所述离子敏感型原位凝胶基质为质量分数18%的结冷胶。优选的，所述主药选自水溶性药物酮咯酸氨丁三醇、司可巴比妥、丙戊酸钠、
弗林、哌替啶，或脂溶性药物喷他佐辛、佐匹克隆、卡马西平中的一种或几种。本发明的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统不仅适用于水溶性药物，也适用于脂溶性药物。较优选的，所述主药为酮咯酸氨丁三醇。更优选的，所述吸收促进剂为磺丁醚环糊精，所述抑菌剂为三氯叔丁醇。将酮咯酸氨丁三醇制成温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统给药后，在鼻黏膜局部基于鼻液中所含离子和鼻腔中温度转化成凝胶，黏附在鼻黏膜上，能较长时间停留在局部而延长药物作用时间，有利于药物进入中枢发挥镇痛作用。较优选的，所述主药选自脂溶性药物时，所述鼻腔给药系统的制备方法包括以下步骤:步骤一，制备温度和离子双重敏感型原位凝胶基质；步骤二，通过微粉化或纳米晶体或共研磨技术使脂溶性药物粒径减小到纳米级；步骤三，通过制备包合物或固体分散体提高脂溶性药物溶解度；以及步骤四，将处理后的脂溶性药物分散到制备好的温度和离子双重敏感型原位凝胶基质中，加去离子水至预定体积，即得。采用含有吸收促进剂的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，极大提高药物的吸收率，促进药物绕过BBB直接转运入脑；以非侵入方式实现了药物的脑内传递，安全性高；尤其是能增加多肤、蛋白质等大分子药物、极性药物的入脑量，降低外周的毒副作用；起效快，患者可自主用药。
图1是泊洛沙姆407的浓度(W/V)为18%，结冷胶浓度(W/V)与复合凝胶胶凝时间的变化曲线图；图2是结冷胶质量分数为0.3%，不同质量分数的泊洛沙姆407溶液与复合凝胶的胶凝时间的变化曲线图；图3是泊洛沙姆407的质量分数为18%，加人工鼻液后不同质量分数的结冷胶溶液与凝胶黏度的变化曲线图；图4是结冷胶质量分数为0.3%，加人工鼻液后不同质量分数的泊洛沙姆407溶液与凝胶黏度的变化曲线图； 图5是不同质量分数(16%、18%、20%)的泊洛沙姆407溶液和0.3% (W/V)结冷胶制备的温度-离子敏感复合型原位凝胶的相变温度曲线图；图6是加入不同促渗剂后透过鼻粘膜的平均累计渗透曲线图；以及图7是不同组对醋酸致小鼠扭体次数的影响柱状图。
具体实施例方式下面对本发明做进一步的详细说明，以令本领域的技术人员参照说明书文字能够据以实施。实施例1.离子敏感型鼻用原位凝胶的制备称取适量的结冷胶，至于烧杯中，加入适量的去离子水，于70-80° C的热水浴中充分溶胀，然后至于4° C冰箱中得到澄明溶液，分别配制结冷胶质量分数为0.2%、0.5%、0.75%U.0%(w/v)的凝胶基质，在36.5° C的恒温水浴中，与人工鼻液混合(v/v=l:l)观察各凝胶基质的凝胶情况，结果见表I。 表I不同质量分数结冷胶与人工鼻液混合后的凝胶情况
权利要求
1.一种温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，其特征在于，所述鼻腔给药系统包括主药以及温度和离子双重敏感型原位凝胶基质，其中所述温度和离子双重敏感型原位凝胶基质主要由以下原料制成: 温度敏感型原位凝胶基质，所述温度敏感型原位凝胶基质选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羟基乙基纤维素、聚己内酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的任意一种或几种； 离子敏感型原位凝胶基质，所述离子敏感型原位凝胶基质选自海藻酸盐、结冷胶中任意一种或两种；以及 渗透促进剂，所述渗透促进剂选自油醇、月桂醇、十六醇、油酸、月桂酸、亚麻油酸、异丙基棕榈酸酯、异丙基肉豆蘧酯、羊毛脂、桉叶油素、薄荷醇、十二烷氮卓酮、樟脑、液体石蜡、二甲基硅油、甲醇、乙醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、百里酚、二甲基亚砜、甘胆酸盐、N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、尿素、EDTA-2Na、环糊精、羟丙基-β -环糊精、磺丁醚-β -环糊精、1-甲基-2-吡咯烷酮、Ν，Ν-二(α-羟乙基)油酰胺、月桂醇硫酸钠、十二烷基二甲基丙基硫酸铵、吐温-80、辛酸单甘油酯、氮酮中任意一种或几种。
2.如权利要求1所述的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，其特征在于，其中所述温度敏感型原位凝胶基质选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺，更优选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素中的任意一种或几种。
3.如权利要求2所述的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，其特征在于，所述渗透促进剂为磺丁醚-β -环糊精和/或氨酮。
4.如权利要求3 所述的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，其特征在于，其中所述温度和离子双重敏感型原位凝胶基质还包括抑菌剂，所述抑菌剂选自三氯叔丁醇、苯扎溴铵、乙醇、山梨酸、山梨酸钾、水杨酸甲酯、水杨酸钠、丙二醇、丙酸、丙醛、甲酚、甲酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸甲酯、异丙醇、异抗坏血酸、肉桂醇、苏合香酯、间苯二酚、苯乙醇、苯氧乙醇、苯扎氯胺、苯扎溴铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲醇、苯酚、邻苯基苯酚、乳酸、氧化锌、桉油、硫柳汞、硼砂、硼酸、溴化十四烷基三甲铵、溴化十四烷基吡啶、聚维酮碘、醋酸、醋酸洗必泰、盐酸洗必泰中任意一种或几种。
5.如权利要求1-4任一所述的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，其特征在于，所述温度敏感型原位凝胶基质为质量分数0.1-1.0%的泊洛沙姆407;所述离子敏感型原位凝胶基质为质量分数14%-20%的结冷胶。
6.如权利要求5所述的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，其特征在于，所述温度敏感型原位凝胶基质为质量分数0.3%的泊洛沙姆407;所述离子敏感型原位凝胶基质为质量分数18%的结冷胶。
7.如权利要求5所述的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，其特征在于，所述主药选自水溶性药物酮咯酸氨丁三醇、司可巴比妥、丙戊酸钠、二甲弗林、哌替啶，或脂溶性药物喷他佐辛、佐匹克隆、卡马西平中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，其特征在于，所述主药为酮咯酸氨丁三醇。
9.如权利要求8所述的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，其特征在于，所述吸收促进剂为磺丁醚-β -环糊精，所述抑菌剂为三氯叔丁醇。
10.如权利要求7所述的温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，其特征在于，所述主药选自脂溶性药物时，所述鼻腔给药系统的制备方法包括以下步骤: 步骤一，制备温度和离子双重敏感型原位凝胶基质； 步骤二，通过微粉化或纳米晶体或共研磨技术使脂溶性药物粒径减小到纳米级；步骤三，通过制备包合物或固体分散体提高脂溶性药物溶解度；以及步骤四，将处理后的脂溶性药物分散到制备好的温度和离子双重敏感型原位凝胶基质中，加去离子水至预定体积， 即得。
全文摘要
本发明公开了一种温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统，所述鼻腔给药系统包括主药以及温度和离子双重敏感型原位凝胶基质，其中所述温度和离子双重敏感型原位凝胶基质主要由以下原料制成:温度敏感型原位凝胶基质;离子敏感型原位凝胶基质;以及渗透促进剂。依照本发明的给药系统特别适用于需透过BBB到达中枢发挥作用的药物。具有良好的可喷性、良好的在位胶凝性质及药物缓释作用，有利于发挥药效。
文档编号A61K31/19GK103169649SQ20131012544
公开日2013年6月26日 申请日期2013年4月11日 优先权日2013年4月11日
发明者李欣, 杜丽娜, 王辰允, 金义光 申请人:中国人民解放军总医院