专利名称：视网膜神经或视神经的保护剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及将具有醛糖还原酶抑制作用的化合物作为有效成分的视网膜神经或视神经的保护剂。
背景技术：
视网膜神经细胞死亡导致的种种视网膜变性疾病是主要的失明原因。即，视力低下、视野缺陷等视功能障碍是由持续或急性的高眼压、缺血、炎症等导致的视网膜神经或视神经发生变性、脱落引起的。另外，视网膜神经或视神经通常不能再生，因此重新获得失去的功能是极为困难的。
其中，原发性开角型青光眼在发达国家中是失明的主要原因，通过给药或者激光小梁成形术进行降低眼压的疗法。但是即使能够延缓青光眼的恶化，阻止其发展或者改善也仍然是困难的。特别是，急性原发性闭角型青光眼导致急剧并且高度的视功能障碍，失明的风险很高，虽然可以实行早期的眼压降低疗法，但是现在并没有取得令人满意的治疗成果。最近由于患病率高，正常眼压青光眼受到关注，其中通过眼压降低疗法是有效的，但是也不能阻止其恶化。青光眼的治疗处于这样的状态，因此希望能够获得除了针对其原因的眼压以外的新型药物疗法。另外，社会老龄化导致的增龄性黄斑变性患者正在增多。对渗出型增龄性黄斑变性病变的治疗中，用激光破坏脉络膜新生血管，但是，这对黄斑中心部位不能适用，因此期望能够获得新型药物疗法。另外，对视网膜分枝静脉阻塞(BRV0)、视网膜中央静脉阻塞(CRV0)、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑病变，可以使用光凝固疗法，但是新生血管的增殖受到抑制，相反地会引起视网膜的炎症和循环障碍，容易引起视力低下等问题。另外，对重症黄斑病变和重症增殖视网膜病变等实施玻璃体手术，会因为手术导致急剧的缺血再灌注状态，视力不能恢复或者视力恢复非常缓慢，临床学家和患者都非常苦恼。因此，希望能够获得通过眼科手术疗法预防视功能恶化的新型药物疗法。另一方面，本申请的提出公司发现了作为强的醛糖还原酶(AR)抑制剂的(25，4幻-6-氟-2’，5’-二氧代螺[色满_4，4’-咪唑烷]-2-甲酰胺(通用名:非达司他(Fidarestat))。该化合物作为即使长期服用也具有高的安全性的化合物被开发，现在作为糖尿病型神经障碍治疗药物正在进行临床试验。对包括上述非达司他的乙内酰脲衍生物，在日本特开昭61-200991中记载了对糖尿病型视神经障碍的作用，在日本特开平4-173791中记载了对循环器官类疾病的作用，在日本特开平6-135968中记载了对衰老导致的各种疾病的作用，在日本特开平7-242547中记载了对单纯糖尿病型视网膜病变的作用，在日本特开平8-231549中记载了对糖尿病型角膜病变的作用，在W02005 / 072066中记载了对糖尿病黄斑病变的作用，在W02005 /079792中记载了对重症糖尿病视网膜病变的作用，另外在W02006 / 090699中记载了对缺血或缺血再灌注引起的心脏功能障碍或心肌障碍的作用。但是，对作为视网膜神经或视神经的保护剂的作用完全未知。并且，也没有对其他的醛糖还原酶抑制剂作为视网膜神经或视神经保护剂的作用的报告。专利文献1:日本特开昭61-200991专利文献2:日本特开平4-173791专利文献3:日本特开平6-135968专利文献4:日本特开平7-242547专利文献5:日本特开平8-231549专利文献6:W02005 / 072066专利文献7:W02005 / 079792专利文献8:W02006 / 090699
发明内容
如上所述，关于由视网膜缺血或缺血再灌注损伤引起的视功能障碍的预防或治疗齐U，从临床实践方面考虑，希望能够获得有效性和安全性高的治疗剂。尤其是，从内科疗法和眼科手术疗法的安全性方面出发，强烈希望获得能够长时间服用的安全性高的药物疗法。因此，本发明的目的在于提供一种能够长期服用的视网膜神经或视神经的保护剂。鉴于上述事实，本发明人等提出了称为对视网膜神经或视神经的神经保护剂的新概念药剂。这是与通过对青光眼的原因即眼压上升或眼内炎症的改善、次要地保护视网膜神经或视神经的现有药剂不同的作用机制的药剂。即，是对成为视网膜神经变性的原因的高眼压、炎症或血栓几乎没有影响的、保护视网膜神经或视神经的药剂。在本发明中，制作小鼠急性眼动脉梗塞模型，即小鼠眼动脉阻塞模型，评价具有AR抑制作用的化合物对视网膜神经或视神经的神经保护效果。其结果表明，AR基因缺陷或具有AR抑制作用的化合物的给药，对由小鼠眼动脉缺血再灌注引起的视网膜神经节细胞的脱落有效。即，本发明提供将具有醛糖还原酶(AR)抑制作用的化合物作为有效成分的视网膜神经或视神经的保护剂。本发明的视网膜神经或视神经的保护剂，例如，能够作为视功能低下或者恶化的预防或治疗剂使用。这里，作为视功能低下或者恶化，可以列举起因于青光眼、黄斑病变、葡萄膜炎或眼血管阻塞引起的视网膜缺血或视网膜缺血再灌注损伤等的症状。另外，作为上述视网膜缺血再灌注损伤，可以列举是对增龄性黄斑变性、糖尿病黄斑病变、糖尿病视网膜病变、BRVO (视网膜分支静脉阻塞)或CRVO (视网膜中央静脉阻塞)进行光凝固术、玻璃体手术或药物疗法后引起的症状，对原发性开角型青光眼或正常眼压青光眼进行药物疗法或激光小梁成形术后引起的症状，对原发性闭角型青光眼进行药物疗法、激光虹膜切开术或手术虹膜切除术之后引起的症状，或者对难治性视神经病变进行血栓溶解疗法之后弓I起的症状。作为具有AR抑制作用的化合物，可以列举下述通式所示的乙内酰脲衍生物。作为乙内酰脲衍生物，优选(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺[色满-4，4’-咪唑烷]-2-甲酰胺(通用名:非达司他)。
权利要求
1.下述通式表示的化合物在制造起因于青光眼、视网膜色素变性、增龄性黄斑变性、葡萄膜炎或眼血管阻塞的视功能降低或者恶化的预防或治疗剂中的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于: 所述通式所表示的化合物是(2S，4S)-6-氟-2’，5’ - 二氧代螺[色满-4，4’ -咪唑烧]_2_甲酰胺。
3.雷尼司他AS-3201在制造起因于青光眼、视网膜色素变性、增龄性黄斑变性、葡萄膜炎或眼血管阻塞的视功能降低或者恶化的预防或治疗剂中的用途。
4.如权利要求1 3中任一项所述的用途，其特征在于: 所述眼血管阻塞选自视网膜分支静脉阻塞BRV0、视网膜中央静脉阻塞CRV0、视网膜中央动脉阻塞CRAO和难治性视神经病变， 所述青光眼选自原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、急性闭角型青光眼、继发性青光眼、发育性青光眼和正常眼压青光眼。
5.如权利要求1 4中任一项所述的用途,其特征在于: 所述起因于增龄性黄斑变性的视功能降低或者恶化是对增龄性黄斑变性进行光凝固术或玻璃体手术后引起的症状， 所述起因于眼血管阻塞的视功能降低或者恶化是对视网膜分支静脉阻塞BRVO或视网膜中央静脉阻塞CRVO进行光凝固术或玻璃体手术之后引起的症状，或者对难治性视神经病变进行血栓溶解疗法之后弓I起的症状， 所述起因于青光眼的视功能降低或者恶化是对原发性开角型青光眼或正常眼压青光眼进行激光小梁成形术之后引起的症状，或者对原发性闭角型青光眼进行激光虹膜切开术或手术虹膜切除术之后引起的症状。
6.如权利要求1 5中任一项所述的用途,其特征在于: 所述视功能降低或者恶化起因于增龄性黄斑变性。
7.如权利要求1 5中任一项所述的用途，其特征在于: 所述视功能降低或者恶化起因于青光眼、视网膜色素变性、增龄性黄斑变性、葡萄膜炎或眼血管阻塞导致的视网膜缺血再灌注损伤。
全文摘要
本发明提供一种以与现有的治疗药不同的机制显示有效性、能够长期服用的视网膜神经或视神经的保护剂。本发明的视网膜神经或视神经的保护剂将具有醛糖还原酶抑制作用的化合物例如下述通式所示的化合物作为有效成分。作为化合物，优选(2S,4S)-6-氟-2',5'-二氧代螺[色满-4,4'-咪唑烷]-2-甲酰胺。，式中，X表示卤素原子或氢原子；R1、R2分别独立地表示氢原子或可以具有取代基的C1～6烷基，或者表示R1、R2以及与R1、R2连接的氮原子一起、或者再与其它的氮原子或氧原子一起形成的5～6元的杂环。
文档编号A61K31/4188GK103222974SQ20131007755
公开日2013年7月31日 申请日期2008年1月30日 优先权日2007年1月31日
发明者钟金淑子, 钟森文, 日比千寻 申请人:株式会社三和化学研究所