专利名称：作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及用于治疗和预防由类型3和类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病的某些咪唑并吡啶化合物。也已发现本发明的具体化合物是Pim-1的抑制剂。
背景技术：
受体酪氨酸激酶(RTK’s)包括类型3受体酪氨酸激酶O3DGF-a、TOGFR-β、MCSF-1R、c-kit和FLT3)和类型5受体酪氨酸激酶(VEGFR和KDR)。已知所述激酶在普通人类癌症中频繁地异常表达，这些癌症如乳腺癌(breast cancer)，胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌，白血病(leukemia)和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌(pancreatic cancer)、肾细胞癌和胶质瘤(glioma)。FLT3(fms-样酪氨酸激酶；也已知为Flk-2)是类型3受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员，并推测牵涉在造血系统(hematopoietic system)中(Rosnet, et al., I991,Genomics9:380-385, Rosnet, et al.，1993，Blood82:1110-1119)。已记载 FLT3基因在成人和儿童白血病中异常表达，所述白血病包括急性髓细胞样白血病(acutemyeloid leukemia, AML)、AML 伴骨髓三系细胞异常增生(AML with trilineagemyelodysplasia, AML/TMDS) > 急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblasticleukemia, ALL)，和 脊髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS) <^1/13 受体的激活突变已经在约35%的患有急性成髓细胞性白血病(acute myeloblastic leukemia, AML)的患者中发现，并且与预后不良(poor prognosis)相关。这些类型的突变与FLT3的酪氨酸激酶活性的组成性激活(constitutive activation)相关,并导致在配体缺失的情况下增殖和生存力信号(viability signal)。已显示表达受体的突变体形式的患者具有降低的治愈机会。除了激活突变外，对过表达的野生型FLT3的配体依赖性(自分泌或旁分泌)刺激促成了 AML。由此，不断积累的证据显示了过活化(突变的)FLT3激酶活性在人类白血病和骨髓异常增生综合征中的作用。FLT3抑制剂也可用于治疗免疫相关病症并牵涉在通过其在周细胞(pericyte)中表达的血管发生的过程中。PDGFR在早期干细胞、肥大细胞、髓样细胞(myeloid cell)、间充质细胞(mesenchymal cell)和平滑肌细胞中表达。PDGFR-β已牵涉在髓细胞样白血病中。最近，已显示F1DGFR-Ct激酶结构域中的激活突变存在于胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromaltumors, GIST)中(Wong et al., 2007, Histopathology 51 (6): 758-762)。此外，已显示对roGF信号传导的阻断降低了各种实验模型中纤维化的发展(Yoshiji et al., 2006, International Journal Molecular Medicinel7:899-904)。因此，已认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂用作哺乳动物癌细胞生长的抑制剂或用于治疗免疫相关病症。Pim激酶是包含三种不同的脊椎动物蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(Pim-1、-2和-3)的家族，其属于I丐调蛋白依赖性蛋白激酶相关的(calmodulin-dependentprotein kinase-related, CAMK)类型。已报道Pim-1在各种人类淋巴瘤和急性白血病中过表达(Amson, R.et al, Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A., 1989, 86:8857-8861)。此夕卜，有证据显示Pim-1在前列腺瘤形成(prostatic neoplasia)和人类前列腺癌中过表达(Valdman, A.et al, The Prostate, 2004, 60: 367-371; Cibull, T.L.et al, J.Clin.Pathol.，2006, 59:285-288)并可用作鉴定前列腺癌的有用生物标记(Dhanasekaran，S.M.et al, Nature, 2001，412 (13): 822-826)。最近，已发现 Pim-1 由 Flt-3 上调并可在 Flt_3介导的细胞存活中发挥辅助作用(Kim, K.T.et al Neoplasia, 2005，105 (4): 1759-1767)。因为Flt-3本身牵涉到白血病如AML中，对Pim-1进行额外的击倒(knockdown)可以是治疗由Flt-3或各种突变导致的白血病的有用途径。因此，Pim-1抑制剂可用作各种癌症如血液癌症的治疗药物。酪氨酸激酶抑制剂是本领域已知的。美国专利7，125，888描述了某些咪唑并[I, 2-a]吡啶化合物，其在3位被吡啶基、噻唑基、噁唑基或苯基取代，并在7位任选被苯基或吡啶酮基团取代，声称所述化合物是酪氨酸激酶抑制剂。美国专利申请公开文本2005/0124637披露了某些作为受体 酪氨酸激酶(包括FLT3)抑制剂的嘌呤衍生物。PCT公开号WO 01/40217和美国专利7，019，147披露了某些具有作为酪氨酸激酶抑制剂活性的苯并咪唑化合物。
发明内容
已发现在咪唑并吡啶环的3位带有喹啉基的某些咪唑并[1，2-a]吡啶化合物是受体酪氨酸激酶特别是类型3和类型5受体酪氨酸激酶的抑制剂，所述化合物用于治疗由类型3和类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病,如癌症、纤维化(fibrosis)、硬化(sclerosis)、自身免疫性病症和硬皮病(scleroderma)。在某些实施方案中，所述咪唑并吡啶化合物是类型3受体酪氨酸激酶抑制剂。在具体实施方案中，所述化合物是类型3受体酪氨酸激酶TOGFR和FLT3的抑制剂。本申请披露的咪唑并吡啶化合物的亚类也是激酶PM-1的抑制剂。因此，本申请提供了通式I的化合物或其药用盐:
权利要求
1.通式I的化合物或其药用盐:
2.权利要求1 的化合物，其中 A 为-NH(hetCyc2a)、-NH-(CH2)-hetCyc2a，或-NH-(CH2)2-hetCyc2a，其中所述hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代。
3.权利要求1 的化合物，其中 A 为-0-hetCyc2a、-0-(CH2)-hetCyc2a或-0-(CH2)2-hetCyc2a，其中所述hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代。
4.如权利要求1-3中任一项定义的化合物，其中hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自卤素、-C(O)CKCV6烷基)、CV6烷基，以及-0R2。
5.权利要求4的化合物，其中hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自F、甲基、OH、-C (O)2Me,以及OMe。
6.如权利要求1-5中任一项定义的化合物，其中hetCyc2a为吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环，所述吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环任选被一个或多个R9基团取代。
7.权利要求1的化合物，其中A为-0-hetCyC2a，以及hetCyc2a为被氟取代的哌啶基环。
8.权利要求1的化合物，其中A为-NH(hetCyc2b)或_0_(hetCyc2b)，其中所述hetCyc2b任选被一个或多个R9基团取代。
9.权利要求8的化合物，其中hetCyc2bS7-11元桥接氮杂杂环或7_11元二氮杂杂环，所述7-11元桥接氮杂杂环或7-11元二氮杂杂环任选被一个或多个R9基团取代。
10.权利要求8-9中任一项的化合物，其中R9选自卤素、CV6烷基、0H，以及-0((ν6烷基)。
11.权利要求8-10中任一项的化合物，其中R9选自？、116和0!1。
12.权利要求1的化合物，其中A为-Z-R1CI。
13.权利要求1的化合物，其中A为-Z-R11。
14.如权利要求1-13中任一项定义的化合物，其中B选自-ORhJh3烷基和hetAr2。
15.权利要求14的化合物，其中B选自-0CH2CH20CH3、-OCH2CH2OH,-OCH2 (环丙基)、乙基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、
16.如权利要求1-13中任一项定义的化合物，其中B为-0Rh。
17.权利要求16的化合物，其中B选自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH,-OCH2 (环丙基)、
18.权利要求17的化合物，其中B为-0CH2CH20CH3。
19.如权利要求1-13中任一项定义的化合物，其中B为hetAr2。
20.权利要求19的化合物，其中B选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-2-基。
21.权利要求20的化合物，其中B为吡啶-3-基。
22.如权利要求1-21中任一项定义的化合物，其中RlaSH或F。
23.如权利要求1-22中任一项定义的化合物，其中R2为H或F。
24.如权利要求1-23中任一项定义的化合物，其中R3为H、甲基或噁唑基。
25.如权利要求1-24中任一项定义的化合物，其中R5、R6、R7和R8各自为氢。
26.如权利要求1-25中任一项定义的化合物，其中R1和R4各自为氢。
27.如权利要求1-26中任一项定义的式I化合物或其药用盐，其用于治疗癌症。
28.如权利要求1-26中任一项定义的式I化合物或其药用盐，其用于治疗纤维化。
29.—种药物组合物，其包含如权利要求1-26中任一项定义的式I化合物或其药用盐，以及药用稀释剂或载体。
30.在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求1-26中任一项定义的式I化合物或其药用盐。
31.在哺乳动物中治疗纤维化的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求1-26中任一项定义的式I化合物或其药用盐。
32.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括: (a)对式I 化合物，其中 A 为-NH-(CH2)n(hetCyc2a)、-NH_hetCyc2b、-NHR10 或-NHR11而言，在碱的存在下，使用钯催化剂和配体将具有式II的相应化合物与具有式NH2 (CH2)n(hetCyc2a)、H2N_hetCyc2b、MtR10 或 NH2R11 的化合物偶联，
全文摘要
式I化合物是用于治疗类型3和类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病的受体酪氨酸抑制剂，其中A、B、R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有说明书中给出的意义。还已发现本发明的具体化合物为Pim-1的抑制剂。
文档编号A61P1/16GK103214482SQ20131005405
公开日2013年7月24日 申请日期2008年3月27日 优先权日2007年4月3日
发明者谢利.艾伦, 朱莉.M.格雷斯查克, 尼古拉斯.C.卡兰, 弗雷德里克.P.马姆萨特, 马克.C.芒森, 詹姆斯.P.里齐, 约翰.E.鲁宾逊, 斯蒂芬.T.施拉赫特, 乔治.T.托帕洛夫, 赵千, 约瑟夫.P.莱西卡托斯 申请人:阵列生物制药公司