用于抗血管生成和癌症治疗的α5β1的拮抗剂的给药的利记博彩app

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【专利摘要】本发明提供的教导主要涉及组合治疗并涉及药物组合物和用于对受试者给药α5β1拮抗剂与α2β1拮抗剂的组合的方法。该方法能够用于抑制、预防或逆转血管生成以及治疗癌症。在一些实施方式中，所述组合物和方法包括VLO4和VP12(ECL12)的组合给药。
【专利说明】用于抗血管生成和癌症治疗的α5β1的拮抗剂的给药
[0001] 冯晓东
[0002] 序列表
[0003] 本申请包括已通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并且在此通过引用将其 全部内容并入本申请。所述ASCII文件副本，创建于2012年6月25日，被命名为CALPP2US. txt，大小为4, 387字节。 【背景技术】 【技术领域】
[0004] 本发明提供了涉及含有用于抑制血管生成和治疗癌症的α 5β 1拮抗剂的药物组 合物的教导，其中，α5β1拮抗剂也可以与α2β1拮抗剂和药学上可接受的载体组合使 用。
[0005] 相关抟术的描沭
[0006] 实体瘤的生长通常被认为是血管生成依赖性的，使得在肿瘤组织中新血管形成的 控制是癌症研究的目标之一。因此，使用抗血管生成疗法在实体瘤和转移的治疗中已经对 各种潜在的血管生成抑制剂进行了研究。然而，不幸的是，至少，（i)抑制或阻止血管生成； (ii)治疗实体瘤以抑制和/或减少肿瘤的大小；及（iii)抑制或阻止导致受试者内转移的 肿瘤浸润的使用一种药剂或药剂组合的特别行之有效的方法仍有待被发现。
[0007] 本领域仍然需要改进血管生成抑制剂，以及包括这些抑制剂的癌症治疗方法。血 管生成是一种涉及微血管内皮细胞和细胞外基质（ECM)蛋白质之间复杂的、动态的相互作 用的高度调控性事件。血管生成的控制可以应用在各种治疗中，包括癌症治疗。ECM组成和 结构的改变是伤口凝结和肿瘤间质的标志。在本领域中，ECM在与伤口愈合和肿瘤生长相 关的血管生成的调控中的作用仍然不明确。但是，在血管生成期间，内皮细胞对生长因子的 响应是由受控于交联的血纤维蛋白或者I型胶原蛋白的周围的三维（3D)细胞外基质（ECM) 的组成和机械特性调控的。
[0008] 同样，例如一种用来控制肿瘤浸润以治疗转移性疾病的新方法，将被视为本领域 技术人员对本领域的一个显著的贡献。超过60%的乳腺癌患者在诊断时有转移性疾病。在 乳腺癌患者中死亡最常见的原因是由于癌症细胞从原发肿瘤位点向远程位点的转移性扩 散以及乳腺癌细胞在远端位置的增殖。转移是一个复杂的过程，包括几种机制：（1)肿瘤细 胞在肿瘤周围的细胞外基质中的迁移；(2)肿瘤细胞浸润到生长进入至肿瘤的血管原性的 血管；（3)在能够接受肿瘤生长的微环境的远端位点处转移细胞的黏附；以及（4)新连接的 细胞在转移位点必须增殖和诱导血管生成。因此，选择抑制剂的组合可能会限制这一过程。
[0009] 因此，至少由于上述原因，本领域技术人员将会重点关注一种抑制、阻止、甚至逆 转血管生成的方法。此外，本领域技术人员将会重点关注不仅可以抑制血管生成，而且也可 以破坏血管生成发生位置的物理和机械结构的组合物和治疗方法。这样的组合物和方法可 能能够，至少，（i )抑制或阻止血管生成；（ii)治疗实体瘤以抑制和/或减少肿瘤的大小； 及（iii)抑制或阻止导致受试者内转移的肿瘤浸润。
[0010] 总结
[0011] 本发明提供的教导主要涉及含有当与α 2β 1拮抗剂和药学上可接受的载体组合 使用时，用于抑制、预防或逆转血管生成和癌症治疗的α 5β 1拮抗剂的药物组合物和方 法。在一些实施方式中，该教导针对一种含有α 5β 1拮抗剂、α 2β 1拮抗剂和药学上可接 受的载体的药物制剂。药物制剂可以，例如，含有VL04和VP12(ECL12)。在一些实施方式 中，该教导针对含有α 5 β 1拮抗剂、α 2 β 1拮抗剂和用于对受试者给药有效量的α 5 β 1拮 抗剂和有效量的α2β1拮抗剂的操作说明的制品（article of manufacture)。
[0012] 在一些实施方式中，该方法针对在受试者中抑制血管生成，包括对受试者给药有 效量的α5β1拮抗剂与有效量的α2β1拮抗剂的组合。该方法可以包括，例如，对受试者 给药有效量的VL04和VP12 (ECL12)。在一些实施方式中，该方法进一步抑制肿瘤浸润。并 且，在一些实施方式中，该方法可以抑制实体瘤的生长。
[0013] 在一些实施方式中，本发明教导的方法可以进一步包括给药有效量的抗增殖剂 (antiproliferative)。并且，在一些实施方式中，该方法可以包括施用有效量的放射治疗。
[0014] 在一些实施方式中，该方法可以针对在受试者中抑制血管生成、抑制肿瘤浸润、抑 制实体瘤的生长，或者它们的组合。在这些实施方式中，如上所述，该方法可以进一步包括 施用有效量的抗增殖剂、有效量的放射治疗、手术治疗，或者它们的组合。
[0015] 当单独给药或者与VP12(ECL12)组合时，VL04是有效的。该教导包括，例如，在受 试者中逆转血管生成的方法，包括对受试者给药有效量的VL04。在一些实施方式中，该方 法包括对受试者给药VL04和VP12 (ECL12)。在一些实施方式中，该方法进一步抑制肿瘤浸 润、抑制血管生成和/或抑制实体瘤的生长。此外，在一些实施方式中，该方法可以进一步 包括施用有效量的抗增殖剂和/或放射治疗。因此，在一些实施方式中，该方法进一步包括 施用有效量的化学治疗。
[0016] 本领域技术人员阅读下面的教导后将会理解的是：这些概念可以扩展至超出权利 要求、在权利要求中记载的发明、以及在权利要求中记载的术语的字面理解的其他实施方 式。 【专利附图】

【附图说明】
[0017] 图1A-1C显示的是根据一些实施方式的人微血管内皮细胞的血管生成的研究。
[0018] 图2A-2F显示的是根据一些实施方式的通过由VEGF(100ng/ml)刺激的在纤维蛋 白中的HDMEC的血管原性新稍（angiogenic sprouts)和毛细血管管状结构的形成。
[0019] 图3A-3D显示的是根据一些实施方式的通过细胞核染色证明在毛细血管管状结 构中多个细胞的存在和通过共聚焦显微镜分析证明的管腔的存在。
[0020] 图4通过图表描述了根据一些实施方式的GPenGRGDSPCA肽[RGD (VN)]对在纤维 蛋白中的HDMEC的新稍血管生成（sprout angiogenesis)的效果。
[0021] 图5通过图表描述了根据一些实施方式的VL04解聚素（disintegrin)对在纤维 蛋白中的HDMEC的新稍血管生成的效果。
[0022] 图6A-6D显示的是根据一些实施方式的VL04解聚素对在纤维蛋白中的HDMEC的 新稍血管生成的抑制作用的显微图。
[0023] 图7A和7B显示的是根据一些实施方式的VL04解聚素如何破坏在纤维蛋白中的 HDMEC的新形成的血管原性新稍的显微图。
[0024] 图8A-8D是显示根据一些实施方式的VL04解聚素（阻断整联蛋白α 5β 1)和VP12 解聚素（ECL12,阻断整联蛋白α 2β 1)如何协同抑制在纤维蛋白中的HDMEC的血管原性新 稍的显微图。
[0025] 图9A-9D是显示根据一些实施方式的VL04解聚素（阻断整联蛋白α 5 β 1)和整 联蛋白α 2β 1封闭抗体协同抑制在纤维蛋白中的HDMEC的血管原性新稍的显微图。
[0026] 图10A-10D是显示根据一些实施方式的锯鳞血抑肽（Echistatin，阻断整联蛋白 ανβ3)和VP12解聚素（ECL12,阻断整联蛋白α2β 1)协同抑制在纤维蛋白中的HDMEC的 血管原性新稍的显微图。
[0027] 图11通过图表描述了根据一些实施方式的VL04(3yg/ml)如何显著地抑制 HT1080肿瘤细胞从收缩的胶原蛋白向纤维蛋白三维基质（fibrin3D matrices)的浸润。
[0028] 图12通过图表描述了根据一些实施方式的VPUGyg/ml，EC12阻断整联蛋白 α 2 β 1)，VL04 (3 μ g/ml，阻断整联蛋白α 5 β 1)和锯鳞血抑肽（3 μ g/ml)如何显著地抑制 HT1080肿瘤细胞从收缩的胶原蛋白向纤维蛋白三维基质的浸润。
[0029] 图13通过图表描述了根据一些实施方式的VL04如何显著地抑制H1650(人类转 移性肺癌细胞系）和A549(人肺腺癌细胞系）的肿瘤细胞的增殖。 【具体实施方式】
[0030] 本发明提供的教导主要涉及含有当与α 2β 1拮抗剂和药学上可接受的载体组合 使用时用于抑制、预防或逆转血管生成和癌症治疗的α 5β 1拮抗剂的药物组合物和方法。
[0031] 在一些实施方式中，该教导针对一种含有α 5β 1拮抗剂、α 2β 1拮抗剂和药学上 可接受的载体的药物制剂。在一些实施方式中，该教导针对包括α 5β 1拮抗剂、α 2β 1拮 抗剂和用于对受试者给药有效量的α 5 β 1拮抗剂和有效量的α 2 β 1拮抗剂的操作说明的 制品。在一些实施方式中，术语"组合物"和"制剂"是可以互换的。
[0032] 在一些实施方式中，该教导针对抑制受试者中血管生成的方法，包括对受试者给 药有效量的α 5 β 1拮抗剂与有效量的α 2 β 1拮抗剂的组合。在一些实施方式中，该方法 进一步抑制肿瘤浸润。并且，在一些实施方式中，该方法可以抑制实体瘤的生长。
[0033] α 5β 1拮抗剂可以包括，例如，任何作用是阻断α 5β 1的化学部分（chemical moiety)。同样，α2β1拮抗剂可以包括，例如，任何作用是阻断α2β1的化学部分。此类 拮抗剂可以包括小分子，如小分子药物，或大分子，如肽、寡肽、多肽、蛋白质、核酸、寡核苷 酸和多核苷酸。例如，在一些实施方式中，肽可以包括RGD-识别基序。在一些实施方式中， 拮抗剂可以包括抗体，如多克隆抗体或单克隆抗体，并且在一些实施方式中，抗体可以是人 源化的或者与人类的完全相同。抗体可能已知为与α5β1拮抗剂、α2β1拮抗剂或它们 的组合相结合；或者，抗体可以被设计为与α 5β 1拮抗剂、α 2β 1拮抗剂或它们的组合特 异性结合。本领域技术人员将知道如何选择和/或设计目标抗体用于与本发明提供的方法 使用，并且可以理解，例如，存在已知的生产所需抗体的方法。因此，结合以及下调血管生成 活性和/或胶原基质形成的任何抑制剂或配体，可以在一些实施方式中使用。这样的抑制 剂可以包括但不限于，解聚素、RGD肽、阻断单克隆抗体、化学抑制剂、反义mRNA等，或者它 们的任意组合。
[0034] 在一些实施方式中，拮抗剂可以包括与α 5 β 1拮抗剂、α 2 β 1拮抗剂或它们的组 合相结合的解聚素的一种或多种。解聚素的实例可以包括从蛇毒提取物中获得的解聚素。 这样的整联蛋白可以包括，例如，RGD和非RGD，如KGD、MLD、VGD和MVD解聚素，参照，例如， 可以在序列的"抑制圈"中的活性肽序列。
[0035] 例如，当单独给药或者与VP12(ECL12)组合时，VL04可以是有效的。教导包括，例 如，在受试者中逆转血管生成的方法，包括对受试者给药有效量的VL04。在一些实施方式 中，该方法包括对受试者给药VL04和VP12 (ECL12)。在一些实施方式中，该方法进一步抑制 肿瘤浸润、抑制血管生成和/或抑制实体瘤的生长。此外，在一些实施方式中，该方法可以 进一步包括施用有效量的抗增殖剂和/或放射治疗。因此，在一些实施方式中，该方法进一 步包括施用有效量的化学治疗。
[0036] 获自蛇毒的解聚素可以包括（i)具有约49-51个残基和4个二硫键的单链序列化 合物的第一组；（ii)具有约70个残基和6个二硫键的单链序列化合物的第二组；（iii)具 有约84个通过7个二硫键交联的残基的单链序列化合物的第三组；（iv)具有约100个具 有参与8个二硫键形成的16个Cys残基的残基的单链序列化合物的第四组；以及（v)具有 同二聚体或异二聚体的二聚化合物的第五组。二聚体解聚素可以含有，例如，在每个亚组中 约67个残基，和参与4个链内二硫键和2个链间半胱氨酸键形成的10个半胱氨酸残基。
[0037] 在一些实施方式中，解聚素可以包括锯鳞血抑肽、VL04、VP12(ECL12)或它们的组 合。在一些实施方式中，解聚素可以含有（i)锅鳞血抑肽、艾瑞斯托克芬（eristocophin)、 艾瑞斯托它芬（eristostatin)和奥瑟来图辛（ocellatusin) ;(ii)三葛来敏 (trigramin)、腹蛇毒素（kistrin)、富来沃瑞汀（flavoridin)、爱博莱伯瑞（albolabrin) 和巴伯瑞（barbourin) ;(iii)比提斯他汀（bitistatin)和沙门汀 3(salmosin3) ;(iv) ΡΠΙ ;以及（v)坎拖若斯他汀（contortrostatin)、EC3、比利托辛（bilitoxin)和 EMF-10 ; 以及它们的组合。并且，在一些实施方式中，解聚素可以包括，例如，E04、E05、EMS11、VL04、 VL05、VB7、VA6或它们的组合。在此通过引用将美国专利申请No. 12/821,873的全部内容 并入本发明。
[0038] 在一些实施方式中，该方法可以包括，例如，给受试者给药有效量的锯鳞血抑肽和 VP12(ECL12)。在一些实施方式中，坎拖若斯他汀可以代替或者附加至VP12(ECL12)使用。 在一些实施方式中，阻断α 5β 1整联蛋白活性的RGD肽可以与阻断α 2β 1整联蛋白活性 的单克隆抗体组合使用。
[0039] 拮抗剂包括蛋白质，如解聚素。并且，可以使用任意的与本发明所教导的蛋白质中 的一种具有至少 80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 同一 性的多肽。术语"同一性"可以被用来指序列不变的程度。同一性可以针对整个蛋白质或 蛋白质的特定片段，以及，也许是针对在肽片段的构建体的情况下蛋白片段的结合。序列比 对的计算方法一般是全部比对或部分比对。计算全部比对是"迫使"比对横跨所有查询序 列的整个长度的全部优化的形式。相比之下，部分比对可用于确定与通常在整体上大相径 庭的长序列相似的区域。可以使用部分比对，但由于确定相似的区域的额外挑战，部分比对 更难以计算。本领域技术人员应该理解的是，多种计算算法均是可用的，包括慢而正式的优 化方法，如动态规划，以及设计用于大型数据库搜索的有效但不够彻底的启发式算法或概 率方法。在一些实施方式中，用于同一性的序列比对可以是部分的、全部的、动态的、渐进式 的、启发式的或概率式的。并且，在一些实施方式中，序列比对甚至可以基于目标基序，如寻 求结合的蛋白的活性区域的周围的位置。例如，在解聚素中的基序可以包括抑制环区、RGD 区域、可比较的非R⑶活性区域，或者它们的组合。本领域技术人员可以容易地比较用于任 何数量的预期目的的序列同一性，例如，根据相似的蛋白质或肽结构的功能的知识，评估与 受体结合的可能性，发挥激动剂、拮抗剂等功能的可能性。可以用于确定同一性或同源性的 程序的实例包括，例如，BLAST和FASTA。
[0040] 多肽可以包括蛋白质的变体或突变体、嵌合构建体、片段、至少两个连接的肽片段 的构建体、片段的变体、二聚体等。本发明所教导的任何多肽可以使用本领域技术人员已知 的重组方法，或使用其中的氨基酸序列可以被构建（例如，使用液相或固相合成技术，例如 Fmoc或Boc方法）的合成方法来制备。同样，本发明所教导的任何多肽可以使用本领域技 术人员已知的方法（例如通过使用亲和标签等）来进行分离和/或纯化。在一些实施方式 中，多肽可以包括抑制环区、RGD或非RGD的肽片段，包括氨基酸、氨基酸序列、亚烷基或它 们的组合的连接体。
[0041] 术语"变体"是指允许肽保持其结合特性的肽的修饰，并且这样的修饰包括，但不 限于，在其中一个或多个氨基酸被替换为其他氨基酸的保守替换；对结合特性或二级结构 具有最小影响的氨基酸的缺失或添加；连接体的结合；翻译后修饰，例如，官能团的添加。 此类翻译后修饰的实例可以包括，但不限于，下述的通过过程（例如，糖基化、乙酰化、磷酸 化、具有脂肪酸的修饰、肽之间二硫键的形成、生物素化、聚乙二醇化以及它们的组合）的 修饰基团的添加。
[0042] 在许多实施方式中，药剂的分子量应等于或低于约40, 000道尔顿，以确保受试者 对药剂的清除。在一些实施方式中，药剂的分子量范围为约300道尔顿至约40, 000道尔顿， 约8, 000道尔顿至约30, 000道尔顿，约10, 000道尔顿至约20, 000道尔顿，或其中的任何 范围。
[0043] 变体可以只是仅含有保守替换的多肽的保守性修饰的变体。术语"保守性修饰的 变体"指的是保守氨基酸替换，这是被具有相似的电荷密度、亲水性/疏水性、大小和/或 构象的氨基酸替换的氨基酸，例如，用异亮氨酸替换缬氨酸。相比而言，"非保守性修饰的变 体"是指非保守氨基酸替换，这是被具有不同的电荷密度、亲水性/疏水性、大小和/或构象 的氨基酸替换的氨基酸，例如，用苯丙氨酸替代缬氨酸。
[0044] 在一些实施方式中，本发明教导的方法可以进一步包括有效量的额外的生物活性 药剂的给药或治疗处理，如有效量的抗增殖剂的给药和/或有效量的放射治疗的施用。在 一些实施方式中，术语"药剂"和"治疗剂"是可以互换的。例如，在某些实施方式中，辐射 的施用可以被认为是第二种药剂的给药。
[0045] 生物活性药剂可以是在受试者中能够改善治疗效果、预防效果、同时具有治疗和 预防效果，或其他生物活性效果的任何部分。生物活性药剂也可以具有诊断性能。生物活性 药剂包括，但不限于，小分子、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、氨基酸、寡肽、多肽和蛋白质。生 物活性药剂可以包括，但不限于，抗增殖剂、抗肿瘤药、抗有丝分裂剂、消炎药、抗血小板药、 抗凝血剂、抗纤维蛋白剂、抗凝血酶、抗生素、抗过敏剂、抗氧化剂，以及任何前体药物、共药 物（codrugs)、代谢物、类似物、同源物、同系物（congeners)、衍生物、盐和它们的组合。应 当理解的是，本领域技术人员应该认识到，一些组、亚组和单独的生物活性药剂可能无法在 本发明的一些实施方式中使用。
[0046] 抗增殖剂包括，例如，放线菌素 D、放线菌素 IV、放线菌素 II、放线菌素 XI、放线 菌素 C1和放线菌素 D(Cosmegen. RTM.，Merck&Co.有限公司）。抗肿瘤药或抗有丝分裂 剂包括，例如，紫杉醇（TAXOL，Bristol-Myers Squibb公司）、多烯紫杉醇（docetaxel， TAX0TERE，Aventis S. A.)、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、氟尿嘧啶、盐酸多柔比 星（阿霉素，Pfizer有限公司）和丝裂霉素（MUTAMYCIN，Bristol-Myers Squibb公司）， 以及任何药物前体、共药物、代谢物、类似物、同源物、同系物、衍生物、盐和它们的组合。抗 血小板药、抗凝血剂、抗纤维蛋白剂和抗凝血酶包括，例如，肝素钠、低分子量肝素、类肝素、 水蛭素、阿加曲班、毛喉素、伐哌前列素（vapiprost)、环前列腺素和环前列腺素类似物、 葡聚糖、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲基酮（合成抗凝血酶）、双嘧达莫、糖蛋白 Ilb/IIIa血小板膜受体拮抗剂抗体、重组水蛭素和凝血酶抑制剂（ANGIOMAX，Biogen有 限公司）以及任何前体药物、共药物、代谢物、类似物、同源物、同系物、衍生物、盐和它们 的组合。细胞生长抑制剂或抗增殖剂包括，例如，血管肽素（angiop印tin)，血管紧张素转 化酶抑制剂如卡托普利（CAPOTEN和CAPOZIDE，Bristol-Myers Squibb公司）、西拉普利 或赖诺普利（PRINVIL和PRINZIDE，Merck&Co.有限公司）；钙通道阻滞剂如硝苯吡啶、秋 水仙素、成纤维细胞生长因子（FGF)拮抗剂、鱼油（ω-3-脂肪酸）、组胺拮抗剂、洛伐他汀 (MEVACOR，Merck&Co.有限公司）；单克隆抗体，包括但不限于特异于血小板衍生生长因子 (TOGF)受体的抗体；硝普盐、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、苏拉明、五羟色胺阻滞 剂（serotonin blockers)、类固醇、硫代蛋白酶抑制剂；PDGF拮抗剂，包括但不限于，三唑 并啼陡（triazolopyrimidine);和一氧化氮，以及任何前体药物、共药物、代谢物、类似物、 同源物、同系物、衍生物、盐和它们的组合。抗过敏剂包括，但不限于，吡嘧司特钾（ALAMAST， Santen有限公司）和任何前体药物、共药物、代谢物、类似物、同源物、同系物、衍生物、盐和 它们的组合。
[0047] 当与本发明中教导的方法组合给药时，抗体治疗剂提供了可能是有用的额外的生 物活性药剂。例如，AVASTATIN是针对VEGF的人单克隆抗体，在结肠直肠癌中已提供了有 益的结果，当与伊立替康，5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸的标准Saltz方案组合使用时延长 了超过30%的存活时间。本领域技术人员应理解的是，一些单克隆抗体是有用的，下面提供 了进一步的实例：
[0048] 表格
[0049]
【权利要求】
1. 一种药物制剂，该药物制剂含有α 5 β 1拮抗剂、α 2 β 1拮抗剂和药学上可接受的载 体。
2. 根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述药物制剂含有VL04和VP12 (ECL12)。
3. -种制品，该制品包括α 5 β 1拮抗剂、α 2 β 1拮抗剂和用于对受试者给药有效量的 α νβ 1拮抗剂和有效量的α 2β 1拮抗剂的操作说明。
4. 一种抑制受试者中血管生成的方法，该方法包括对受试者给药有效量的α5β1拮 抗剂与有效量的α 2 β 1拮抗剂的组合。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述方法包括对受试者给药VL04和 VP12(ECL12)。
6. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述方法进一步抑制肿瘤浸润。
7. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述方法抑制实体瘤的生长。
8. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述方法进一步包括给药有效量的抗增殖剂。
9. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的放射治疗。
10. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的化学治疗。
11. 一种抑制受试者中血管生成的方法，该方法包括对受试者给药有效量的VL04与有 效量的VP12(ECL12)的组合。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中，所述方法进一步抑制肿瘤浸润。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中，所述方法进一步抑制实体瘤的生长。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中，所述方法进一步包括给药有效量的抗增殖剂。
15. 根据权利要求11所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的放射治疗。
16. 根据权利要求11所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的化学治疗。
17. -种抑制受试者中实体瘤的生长的方法，该方法包括对受试者给药有效量的VL04 与有效量的VP12(ECL12)的组合。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中，所述方法进一步抑制肿瘤浸润。
19. 根据权利要求17所述的方法，其中，所述方法进一步包括给药有效量的抗增殖剂。
20. 根据权利要求17所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的放射治疗。
21. 根据权利要求17所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的化学治疗。
22. -种抑制受试者中肿瘤浸润的方法，该方法包括对受试者给药有效量的VL04与有 效量的VP12(ECL12)的组合。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中，所述方法抑制实体瘤的生长。
24. 根据权利要求22所述的方法，其中，所述方法进一步包括给药有效量的抗增殖剂。
25. 根据权利要求22所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的放射治疗。
26. 根据权利要求22所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的化学治疗。
27. -种逆转受试者中血管生成的方法，该方法包括对受试者给药有效量的VL04。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中，所述方法包括对受试者给药VL04和 VP12(ECL12)。
29. 根据权利要求27所述的方法，其中，所述方法进一步抑制肿瘤浸润。
30. 根据权利要求27所述的方法，其中，所述方法抑制实体瘤的生长。
31. 根据权利要求27所述的方法，其中，所述方法进一步包括给药有效量的抗增殖剂。
32. 根据权利要求27所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的放射治疗。
33. 根据权利要求27所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的化学治疗。
34. -种抑制受试者中血管生成的方法，该方法包括对受试者给药有效量的VL04。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中，所述方法进一步抑制肿瘤浸润。
36. 根据权利要求34所述的方法，其中，所述方法进一步抑制实体瘤的生长。
37. 根据权利要求34所述的方法，其中，所述方法进一步包括给药有效量的抗增殖剂。
38. 根据权利要求34所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的放射治疗。
39. 根据权利要求34所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的化学治疗。
40. -种抑制受试者中实体瘤的生长的方法，该方法包括对受试者给药有效量的 VL04。
41. 根据权利要求40所述的方法，其中，所述方法进一步抑制肿瘤浸润。
42. 根据权利要求40所述的方法，其中，所述方法进一步包括给药有效量的抗增殖剂。
43. 根据权利要求40所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的放射治疗。
44. 根据权利要求40所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的化学治疗。
45. -种抑制受试者中肿瘤浸润的方法，该方法包括对受试者给药有效量的VL04。
46. 根据权利要求45所述的方法，其中，所述方法抑制实体瘤的生长。
47. 根据权利要求45所述的方法，其中，所述方法进一步包括给药有效量的抗增殖剂。
48. 根据权利要求45所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的放射治疗。
49. 根据权利要求45所述的方法，其中，所述方法进一步包括施用有效量的化学治疗。
【文档编号】A61P35/00GK104159596SQ201280070464
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2012年12月18日 优先权日:2011年12月22日
【发明者】冯晓东 申请人:北加州大学药学院