p75受体拮抗剂的新治疗用途
【专利摘要】本发明披露了p75受体拮抗剂或其可药用盐用于制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物的用途。
【专利说明】P75受体拮抗剂的新治疗用途
[0001] 本发明的主题为P75受体拮抗剂用于制备用于治疗和/或预防膀胱过度活动症及 其它泌尿障碍的药物的用途。
[0002] 活动过度的膀胱综合征（有时候称为'易受刺激的'膀胱或'逼肌功能失调'）是 一种以反复和不受控制的膀胱收缩为特征的常见病症。症状包括尿急、尿频、夜尿和欲望性 失禁（urge incontinence)。尽管它们部分是由于逼肌有缺陷的行为但它们的病因还没有 被完全认识。排尿训练通常是主要的治疗，而药物（包括抗毒蕈碱剂）通常不能减轻所有 的症状。
[0003] 泌尿障碍可包括但不限于，失禁（不能控制尿流）、间质性膀胱炎（1C)、膀胱疼痛 综合征（BPS)、良性前列腺增生（PBH)、泌尿道的癌症；其中有一些可能具有严重的、甚至危 急生命的并发症。
[0004] 因此非常期望提供治疗和/或预防上述病症的新药物。
[0005] 本发明的化合物对p75神经营养蛋白受体有亲和性。
[0006] 神经营养素属于蛋白质族，其生物效应尤其为神经元的存活、发育和功能。
[0007] p75受体，是所有神经营养素的受体，是一种肿瘤坏死因子（TNF)受体族的跨膜糖 蛋白。（W.J. Friedman and L.A. Greene, Exp. Cell. Res·, (1999) ,253, 131-142)。p75 受体 在若干细胞类型中表达，且若干生物功能归因于所述受体：首先，神经营养素对受体酪氨酸 激酶（trk)的亲和性的调节；其次，在缺少trk的情况下，通过细胞凋亡的细胞死亡的信号 的诱发。而且，神经营养素前体，能以高亲和性与P75结合，被认为是神经元和某些细胞系 中P75依赖性细胞凋亡的强有力的诱导剂。
[0008] p75受体，不仅在中枢神经系统中而且在许多外周组织如神经、肝脏、膀胱肌 肉和前列腺中，是细胞存活/增殖或死亡过程中的关键组分。此多效性受体具有多重 甚至相反的功能，这可能依赖于细胞和组织类型、以及依赖于机体的生理病理状态。已 经发现选择性过表达膀胱神经生长因子的小鼠表现出：增强的膀胱壁神经支配，减小的 膀胱容量，更频繁的排尿，增强的非排泄性膀胱收缩；所有与膀胱过度活动症（0ΑΒ)表 型一致的表现（Girard BMand al "Neurotrophin/receptor expression in urinary bladder of mice with overexpression of NGF in urothelium，'Am J Physiol Renal Physiol. 300:F345 -F355, (2011))。
[0009] 还发现在有阻塞性膀胱的人或有间质性膀胱炎或膀胱疼痛综合征（IC/BPS) 那些人中，与健康对照相比NGF的组织水平高（Steers WD and Tuttle JB, Nat Rev Urol (2006) ,vol 3 (2) ,101-110 ;Liu HZ et al. (2009), BJUI104, 1476-1481)。
[0010] p75受体和受体在大鼠膀胱各处表达并在逼尿平滑肌的神经纤维、尿道上皮层 下神经丛、和与尿道上皮层下膀胱脉管系统相关的神经纤维中存在（Klinger MB and al，'p75NTR Expression in Rat Urinary Bladder Sensory Neurons and Spinal Cord with Cyclophosphamide-Induced Cystitis，'J. Comp. Neurol. 507:1379 - 1392，（2008))。
[0011] p75受体在逼尿平滑肌细胞上的过表达NGF的过表达一起可能在逼尿肌的功能上 起有害的作用。
[0012] 根据第一目标，本发明提供p75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱过度 活动症及其它泌尿障碍的药物中的用途。
[0013] 在本专利申请中术语"p75受体拮抗剂在制备药物中的用途"必须理解为术语 "P75受体拮抗剂用于制备用于……的药物"、或"p75受体拮抗剂用于"、或"p75受体拮抗剂 用作药物"的同义词。
[0014] 根据本发明的另一目的，本发明提供以下通式（I)的p75受体拮抗剂在制备用于 治疗和/或预防膀胱活动过度的药物中的用途：
[0015]
【权利要求】
1. P75受体拮抗剂，其用于制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物。
2. 权利要求1的p75受体拮抗剂，选自： a)通式⑴化合物：
其中： m(I)表示0或1 ; A(I)表示：
且B(I)表示氢原子 或者 A(I)表不氢原子且B(I)表不：
W(I)_为含氮的杂环，选自：
1-3表示1、2或3 ; n(I)表示1或2 ; R1(I)表示卤原子、（Q-C；)烷基、三氟甲基、（Q-C；)烷氧基或三氟甲氧基； R2(I)表示氢原子、卤原子、（C「C4)烷基、三氟甲基、（C「C4)烷氧基、三氟甲氧基、COOR (I) 基团或CONH2基团； R5(I)表示下式的基团：
其中R3(I)和R4(I)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、（Q-C；) 烷基或（C「C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基、COOHXOCKCrC；)烷基、C0NH2、C0NR6 (i) R7g)或 NHCOR? 基团； R(I)、R6a)和R7a)彼此独立地表示（CfQ)烷基； 所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在； b) 通式（II)化合物：
其中： m(II)为 0 或 1 ; Α(π)为：
且Β(ΙΙ)为氢原子 或者 A(II) % ：
， R1(II)和R2(II)，相同或不同，独立地为氢或齒原子、烷基、氟代烷基、CrC 2全 氟代烷基或CfC4烷氧基或三氟甲氧基； η(π)为 1 或 2 ; R3(II)为下式的基团：
其中R4(II)和R5(II)，相同或不同，位于任意可利用的位置上，独立地为氢或卤原子、羟 基、烷基、氟代烷基、&-(：2全氟代烷基或烷氧基、三氟甲氧基、氰基、C00H、 C00 烷基、C0NH2、C0NR6aiI)R7an)或 NHC0R(m)基团； Rai)、R6(n)和 R7ai)为 CfQ 烷基； 所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在； c) 通式（III)化合物：
其中： Α(ΠΙ)表不基团：
η(ΠΙ)表示1或2 ; m(III)表示0或1 ; Y(m)表示碳、氮、硫或氧原子或单键或双键； Χ(ΠΙ)、Χ/ΙΠ )和Χ2(ΠΙ)表示碳、氮、硫或氧原子，其中Χ(ΠΙ)、Χ/ ΙΠ )和Χ2(ΠΙ)中至少一个不 是碳原子； R(m)和Rl(m)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、（C「C 4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOICOO^-C；)烷基、C0NR5(III)R6 (III) 或 NHC0R5(m)基团； 或者R1(III)表示选自以下的基团：
R(m)的定义保持不变； r3(iid和R4am，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、 （Ci_C4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOICOO^-C；)烷基、C0NR5(III)R6 (III) 或 NHC0R5an)基团； W(m)-为选自以下的含氮杂环：
1-2表示1或2 ; 1-3表示1、2或3 ; R2(m)表示下式的基团：
r7(iid和R8am，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、 （Ci_C4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、COOHXOCKQ-C；)烷基、COCKQ-C；)环烷基、 S0(CrC4)烷基、S02(CrC4)烷基、C0NH 2、C0NR5aiI)R6(m)或 NHC0R5(m)基团； 或者R7(III)和R8(III)之一表示选自以下的杂环：
Ζ(ΠΙ)表示氧或硫原子； R5(m)和R6an)表示氢或Q-C；烷基； 所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在； d)通式（IV)化合物：
其中： n(IV)表示1或2 ; m(IV)表示0或1 ; A(IV)表示式（YGV))的稠合杂环基团
且B(IV)表示氢原子； 或者 A(IV)表示氢原子；且 B(IV)表示式（YGV))的稠合杂环基团
式Y(IV)的稠合杂环可通过任意可利用的碳原子与分子的其余部分连接，且其中： U(IV)构成： 芳香或饱和的6-原子母核，含有一个或两个氮原子，该母核可被一个或两个卤原子、 一个或两个（CfC4)烷基或（Q-Q)烷氧基、或一个或两个全氟代烷基取代；或 芳香或饱和的5-原子母核，含有氮、氧或硫原子，该母核可被一个或两个（Q-C；)烷基 取代； X(IV)和XI(IV)彼此独立地表示CH或N ; R(IV)和R1(IV)，位于任意可利用位置上，独立地表示氢原子、卤原子、（Q-C；)烷基、 (CrC4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、COCKCfC；)烷基、C0NR3( IV)R4(IV)或 NHC0R3(IV)基团； W(IV)_为选自以下的含氮杂环：
1-2表示1或2 ; 1-3表示1、2或3 ; R2(IV)表示下式的基团：
其中R5(IV)和R6(IV)，位于任意可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、（C「C 4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、或基团COOHAOCKCfC；)烷基、COCKQ-C；) 环烷基、SCKQ-C；)烷基、S0 2(CrC4)烷基、C0NR3Gv)R4(iv)、NR3 Gv)R4Gv)或 NHC0R3(IV)基团； 或者基团R5(IV)和R6(IV)之一也可表示选自以下的杂环：
Z(IV)表示氧或硫原子； R3(IV)和R4(IV)表示氢或Q-C；烷基， 所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。
3. 权利要求1或2的p75受体拮抗剂，选自： 化合物η ° 1 :1-[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基）-3,6-二氢-2H-吡 啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基）-3, 8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛烷-3-基]-乙酮； 化合物 n° 2 :6-{(3S，5R)-3, 5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2, 4, 6, 7-四氢吡唑 并[4, 3-c]吡啶-5-基）乙基]哌嗪-1-基}烟酸盐酸盐； 化合物 η ° 3 :6-{(3S，5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氢-2H-吡 啶-1-基）-2_氧代乙基]_3, 5-二甲基哌嗪-l-基}烟酸； 化合物η ° 4 :1- (2-苯基-2, 4, 6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基）-2- (8-批 Ρ定-3-基-3, 8-二氮杂二环[3. 2. 1]半烧_3_基）乙酮； 所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。
4. ρ75受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防膀胱活动过度的药物中的用途。
5. 权利要求的4用途，其中所述ρ75受体拮抗剂选自： a)通式⑴化合物：
其中： m(I)表示0或1 ; A(I)表示： 且B(I)表示氢原子
或者 A(I)表不氢原子且B(I)表不：
W(I)_为选自以下的含氮杂环：
1-3表示1、2或3 ; n(I)表示1或2 ; R1(I)表示卤原子、（Q-C；)烷基、三氟甲基、（Q-C；)烷氧基或三氟甲氧基； R2(I)表示氢原子、卤原子、（C「C4)烷基、三氟甲基、（C「C4)烷氧基、三氟甲氧基、COOR (I) 基团或CONH2基团； R5(I)表示下式的基团：
其中R3(I)和R4(I)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、（Q-C；) 烷基或（C「C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基、COOHXOCKCrC；)烷基、C0NH2、C0NR6 (i) R7g)或 NHCOR? 基团； R(I)、R6a)和R7a)彼此独立地表示（CfQ)烷基； 所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。 b)通式（II)化合物：
其中： m(II)为 0 或 1 ; Α(π)为：
且B(II)为氢原子 或者 A(II) % ：
， R1(II)和R2(II)，相同或不同，独立地为氢或卤原子、（C「C4)烷基、（C「C 4)氟代烷基、 (C「C2)全氟代烧基或（C「C4)烧氧基或二氟甲氧基； η(π)为 1 或 2 ; R3(II)为下式的基团：
其中R4(II)和R5(II)，相同或不同，位于任意可利用的位置上，独立地为氢或卤原子、羟 基、（Ci_C4)烧基、（Ci_C4)氟代烧基、（Ci-C2)全氟代烧基或（Ci_C 4)烧氧基、二氟甲氧基、氰 基、COOH'COCKCfC；)烷基、C0NH2、C0NR6 an)R7(m)或 NHCOR(m)基团； R(II)、R6(n)和R7ai)彼此独立地为（CfQ)烷基； 所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在； c)通式（III)化合物：
其中： Α(πι)表不基团：
η(ΠΙ)表示1或2 ; m(III)表示0或1 ; Υ(ΠΙ)表示碳、氮、硫或氧原子或单键或双键； χ(ΠΙ)、χ/ΙΠ)和χ2(ΠΙ)表示碳、氮、硫或氧原子，其中χ (ΠΙ)、χ/ΙΠ)和Χ2(ΠΙ)中至少一个不 是碳原子； R(m)和Rl(m)，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、（C「C 4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOICOO^-C；)烷基、C0NR5(III)R6 (III) 或 NHC0R5(m)基团； 或者R1(III)表示选自以下的基团：
R(m)的定义保持不变； r3(iid和R4am，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、 （Ci_C4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOICOO^-C；)烷基、C0NR5(III)R6 (III) 或 NHC0R5an)基团； W(m)-为选自以下的含氮杂环：
1-2表示1或2 ; 1-3表示1、2或3 ; R2(m)表示下式的基团：
r7(iid和R8am，位于任意一个可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、 （Ci_C4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、COOHXOCKQ-C；)烷基、COCKQ-C；)环烷基、 S0(CrC4)烷基、S02(CrC4)烷基、C0NH 2、C0NR5aiI)R6(m)或 NHC0R5(m)基团； 或者R7(III)和R8(III)之一表示选自以下的杂环：
表示氧或硫原子； R5(m)和R6(m)表示氢或Q-C；烷基； 所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。 d)通式（IV)化合物：
其中： n(IV)表示1或2 ; m(IV)表示0或1 ; A(IV)表示式（YGV))的稠合杂环基团 且B(IV)表示氢原子；
或者 A(IV)表示氢原子；且 B(IV)表示式（YGV))的稠合杂环基团
式Y(IV)的稠合杂环可通过任意可利用的碳原子与分子的其余部分连接，且其中： u(IV)构成： -芳香或饱和的6-原子母核，含有一个或两个氮原子，该母核可被一个或两个卤原子、 一个或两个（CfC4)烷基或（Q-Q)烷氧基、或一个或两个全氟代烷基取代； -或芳香或饱和的5-原子母核，含有氮、氧或硫原子，该母核可被一个或两个基团 (C「C4)烷基取代； X(IV)和XI(IV)彼此独立地表示CH或N ; 位于任意可利用位置上的R(IV)和R1(IV)，独立地表示氢原子、卤原子、基团（Q-C；)烷 基、（Q-C；)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、或基团COOHAOCKCi-C；)烷基、C0NR3(IV) R4(IV)或 NHC0R3(IV);基团； -W(IV)-为选自以下的含氮杂环：
1-2表示1或2 ; 1-3表示1、2或3 ; R2(IV)表示下式的基团：
其中R5(IV)和R6(IV)，位于任意可利用的位置上，独立地表示氢原子、卤原子、（C「C 4)烷 基、（Q-C；)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、或基团COOHAOCKCfC；)烷基、COCKQ-C；) 环烷基、SCKQ-C；)烷基、S0 2(CrC4)烷基、C0NR3Gv)R4(iv)、NR3 Gv)R4Gv)或 NHC0R3(IV)基团； 或者基团R5(IV)和R6(IV)之一也可表示选自以下的杂环：
Z(IV)表示氧或硫原子； R3(IV)和R4(IV)表示氢或基团烷基， 所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。
6.权利要求4或5的用途，其中所述p75受体拮抗剂选自： 化合物η ° 1 :l-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-3,6-二氢-2H-吡 啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基）-3, 8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛烷-3-基]-乙酮； 化合物 n° 2 :6-{(3S，5R)-3, 5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2, 4, 6, 7-四氢吡唑 并[4, 3-c]吡啶-5-基）乙基]哌嗪-1-基}烟酸盐酸盐； 化合物 η ° 3 :6-{(3S，5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氢-2H-吡 啶-1-基）-2_氧代乙基]_3, 5-二甲基哌嗪-l-基}烟酸； 化合物η ° 4 :1- (2-苯基-2, 4, 6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-5-基）-2- (8-批 Ρ定-3-基-3, 8-二氮杂二环[3. 2. 1]半烧_3_基）乙酮； 所述化合物以碱或与酸的加成盐形式存在。
【文档编号】A61P13/10GK104144688SQ201280070033
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2012年12月20日 优先权日:2011年12月20日
【发明者】R·阿瓦洛尼, M·巴罗尼, T·克罗西 申请人:赛诺菲