用亚苄基苯甲酰肼治疗卵巢癌的利记博彩app
【专利摘要】本发明公开了抑制卵巢癌细胞或其他浆膜癌细胞生长的方法。所述方法包括将所述细胞暴露于下式表示的亚苄基苯甲酰肼：式I，其中X是碳或氮。
【专利说明】用亚苄基苯甲酰肼治疗卵巢癌
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2011年11月10日提交的美国临时申请61/558, 293的优先权，所述 申请的整个内容通过引用并入本文。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及可用于治疗卵巢癌和其他类型的浆膜癌症的亚苄基苯甲酰肼。
【背景技术】
[0004] 卵巢癌排在女性中癌症死亡的第五位，并且与其他任何妇科恶性肿瘤相比引起更 多的死亡。据估计，在美国每年将确诊22, 430个新病例，并有15, 280人死亡。卵巢癌在至 少两个重要的方面仍然是令人困惑的。第一，这种癌症起源的组织学部位仍然是不清楚的； 第二，癌症病理学家通常认可的可确认的癌前病灶仍有待于确定。大多数患者（80% )呈现 癌细胞遍布腹腔的晚期疾病，直接导致高死亡率（5年生存率15-45%)。相比之下，恶性肿 瘤局限于卵巢的早期疾病的生存率约95%。
[0005] 晚期卵巢癌患者的总体存活期中位数已经从1975年的大约1年提高到目前的超 过3年。对于经过最佳肿瘤细胞减灭手术并且接受紫杉烷和钼类联合化疗的患者亚组，现 在存活率超过5年。然而，疾病过程是缓解和复发的过程，需要间歇性的重复治疗。在浆膜 (腹膜、肋膜、和心包膜）腔内的渗出液中存在癌细胞是晚期癌症的临床表现并且与存活率 差相关。渗出液中的肿瘤细胞最经常来源于卵巢、乳腺和肺的原发癌，以及来源于恶性间皮 瘤（该解剖部位的天然肿瘤）。与大多数实体肿瘤不同，特别是在原发部位，渗出液中的癌 细胞不适合手术除去，不能根除它们是治疗失败的主要原因之一。
[0006] PCT W02011/057034提出，具有糖萼（细胞外被）的浆膜卵巢癌干细胞（也称为链 式细胞（catena cells))，可能是卵巢癌症中最抗药的结构。推测由于糖萼的不渗透性，链 式细胞对许多化疗剂有耐受性。发现能够穿透糖萼并对卵巢癌干细胞发挥毒性的化合物是 重要的。预期根除癌症干细胞（CSC)将提高对卵巢或其他浆膜癌（包括转移性浆膜癌）的 治疗效率。
【发明内容】
[0007] 本发明的化合物可用作抗癌剂，特别是用在治疗卵巢和其他浆膜癌中。
[0008] 在一个方面，本发明涉及抑制卵巢癌细胞或具有细胞外被的其他癌细胞生长的方 法，所述方法包括将所述细胞暴露于式I的化合物：
[0009]
【权利要求】
1. 一种下式表示的化合物，其用于治疗浆膜癌： 其中：
R1选自^(^、(^、^、?卩"勵^口二甲基吡唑基甲基； R2 选自 H、OH、OCH3 和-NHC ( = 0)呋喃基； R3选自Η、Ν02和吡唑基甲基 或R1和R3共同形成任选取代的五元或六元碳环； R4选自Η和4-氯苯甲酰基，并且当R1是Br或R3和R13均是N0 2时R4还可以是（C5-C8) 烃； R5 选自 H、CH3 和 0CH3 ; R6 选自 H、-NR1QRn、-OR12、和 CH3 ; R7是H，或者，当R5是CH3或0CH3时，R 7还可以是卤素或CF3 ; R8是氢， 或者任何两个相邻的R4、R5、R6、R7、R 8或R9共同形成任选取代的五元或六元碳环； R9选自Η和CH3; R1(l、R11和R12独立地选自Η和（C「C8)烃；和 R13 选自 Η、Ν02、I 和 C1 ; X是CR13 ;或者，当R1是CH3时，X还可以是N ; 条件是： (a) 当R5和R6共同形成环时，R1、R2、R 3和R4的至少一个必须不是Η ; (b) 当R7和R8共同形成环时，R3和R13均不能是Ν0 2 ;和 (c) 当R3和R13均是Ν02时，R5不能是0CH 3。
2. 权利要求1所述的化合物，其中X是N和R1是CH3。
3. 权利要求2所述的化合物，其中R6是-NI^R11或R5和R6共同形成环。
4. 权利要求3所述的化合物，其中R2、R3和R4是H，并且R5和R 6共同形成芳环。
5. 权利要求3所述的化合物，其中R2、R3、R5、R7、R 8和R9是H ;R6是-NR、11并且R1(l和 R11选自甲基和乙基。
6. 权利要求1所述的化合物，其中X是CR13。
7. 权利要求6所述的化合物，其中R7和R8共同形成芳环。
8. 权利要求7所述的化合物，其中R1和R3共同形成芳环。
9. 权利要求8所述的化合物，其中R2是0CH3。
10. 权利要求7所述的化合物，其中R2、R5、R6、R9和R 13是Η并且R1和R3的至少一个是 Η〇
11. 权利要求10所述的化合物，其中R1和R3的另一个选自吡唑基甲基、二甲基吡唑基 甲基、硝基和Η。
12. 权利要求11所述的化合物，其中R4是4-氯苯甲酰基并且R1和R3均是Η。
13. 权利要求11所述的化合物，其中R4是H，R1和R3至少一个是Η并且R 1和R3的另 一个选自吡唑基甲基、二甲基吡唑基甲基和硝基。
14. 权利要求6所述的化合物，其中R2、R4、R7、R8和R 13是H，R1和R3之一是Ν02并且R1 和R3的另一个是Η。
15. 权利要求14所述的化合物，其中R5和R6共同形成芳环。
16. 权利要求15所述的化合物，其中R5和R6均是Η。
17. 权利要求6所述的化合物，其中R4是Η并且R1、R3、R5、R 6、R7、R8和R9无一形成环。
18. 权利要求17所述的化合物，其中R1选自H、CH3、Cl、Br、CFjPN02。
19. 权利要求18所述的化合物，其中R5是Η和R6选自Η、-N(CH3) 2、-N(CH2CH3) 2、-OH、-0CH3、-〇CH2CH3 和 CH3。
20. 权利要求18所述的化合物，其中R5是CH3或0CH3和R7是氯基、溴基、CF 3或碘基。
21. 权利要求6所述的化合物，其中R4是-C6H13并且R2、R 3、R5、R6、R7、和R8均是H。
22. 权利要求6所述的化合物，其中R4是苄基或甲苄基，R6是苄基或甲苄基，R1、!? 2、!?5、 R7、和R8均是Η并且R3和R13均是N0 2。
23. 权利要求18所述的化合物，其中R2是-NHC( = 0)呋喃基。
24. 权利要求1所述的化合物，其中所述浆膜癌是间皮瘤、支气管肺癌、乳腺癌、膀胱 癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫颈癌、肉瘤、胃癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌或膀胱癌。
25. 权利要求1所述的化合物，其中所述浆膜癌是卵巢癌。
26. -种下式表示的化合物，其用作药物： 其中：
R6a 选自 Η、-N (CH3) 2、-N (CH2CH3) 2、-OH、-〇CH3、和-〇CH2CH3 ; R7a和R8是氢，或R7a和R8可以共同形成任选取代的六元碳环。
27. -种药物组合物，其包含可药用的载体和下式的化合物：
其中： R6a 选自 Η、-N (CH3) 2、-N (CH2CH3) 2、-OH、-〇CH3、和-〇CH2CH3 ; R7a和R8是氢，或R7a和R8可以共同形成任选取代的六元碳环。
28. -种下式表示的化合物：
29. -种用于抑制卵巢癌细胞或具有细胞外被的其他癌细胞生长的方法，所述方法包 括将所述细胞暴露于下式表示的化合物：
其中： R1选自^(^、(^、^、?卩"勵^口二甲基吡唑基甲基； R2 选自 H、OH、0CH3 和-NHC ( = 0)呋喃基； R3选自Η、Ν02和吡唑基甲基 或R1和R3共同形成任选取代的五元或六元碳环； R4选自Η和4-氯苯甲酰基，并且当R1是Br或R3和R13均是N0 2时R4还可以是（C5-C8) 烃； R5 选自 H、CH3 和 0CH3 ; R6 选自 H、-NR1QRn、-OR12、和 CH3 ; R7是H，或者，当R5是CH3或0CH3时，R 7还可以是卤素或CF3 ; R8是氢， 或者任何两个相邻的R4、R5、R6、R7、R 8或R9共同形成任选取代的五元或六元碳环； R9选自Η和CH3; R1(l、R11和R12独立地选自Η和（C「C8)烃；和 R13 选自 Η、Ν02、I 和 C1 ; X是CR13 ;或者，当R1是CH3时，X还可以是N ; 条件是： (a) 当R5和R6共同形成环时，R1、R2、R 3和R4的至少一个必须不是Η ; (b) 当R7和R8共同形成环时，R3和R13均不能是NO,:和 (C)当R3和R13均是N02时，R5不能是OCH 3。
30. -种用于抑制卵巢癌细胞或具有细胞外被的其他癌细胞生长的方法，所述方法包 括将所述细胞暴露于具有权利要求2-26任一项的结构的化合物。
【文档编号】A61P35/00GK104203238SQ201280066653
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2012年11月9日 优先权日:2011年11月10日
【发明者】马尔科姆·摩尔, 塞尔韦尔·A·埃特姆 申请人:纪念斯隆-凯特琳癌症中心