吡咯并苯并二氮杂卓及其偶联物的利记博彩app
【专利摘要】一种式(A)的偶联物：虚线表示在C1和C2或C2和C3之间可选地存在双键；R2独立地选自H、OH、＝O、＝CH2、CN、R、OR、＝CH-RD、＝C(RD)2、O-SO2-R、CO2R和COR，并且可选地进一步选自卤素或二卤素；其中RD独立地选自R、CO2R、COR、CHO、CO2H和卤素；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和卤素；R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和卤素；Y选自单键和式A1或A2的基团：其中N显示了该基团结合至PBD部分的N10的部位；RL1和RL2独立地选自H和甲基，或者与它们结合的碳原子一起形成亚环丙基；CBA表示细胞结合剂；Q独立地选自O、S和NH；R11为H或R或，其中Q是O、SO3M，其中M是金属阳离子；R和R’各自独立地选自可选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基，并且可选地涉及基团NRR’，R和R’与它们附连的氮原子一起形成可选取代的4-、5-、6-、或7-元杂环；其中R12、R16、R19和R17分别如针对R2、R6、R9和R7的定义；其中R”是C3-12亚烷基，其链可以被一个或多个杂原子如O、S、N(H)、NMe和/或芳香环如苯或吡啶中断，所述环是可选取代的；X和X’独立地选自O、S和N(H)。
【专利说明】吡咯并苯并二氮杂卓及其偶联物
【技术领域】
[0001]本发明涉及吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)，特别是具有不稳定的NlO保护基团(为细胞结合剂接头形式)的吡咯并苯并二氮杂卓。
【背景技术】
[0002]吡咯并苯并二氮杂卓
[0003]一些吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)具有识别并结合特定DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。在1965年发现了第一种PBD抗肿瘤抗生素氨茴霉素(Leimgruber等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5793-5795 (1965) ；Leimgruber 等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5791-5793 (1965))。此后，已经报道了大量天然存在的PBD，并且针对各种类似物已经开发了超过10种合成路线(Thurston等人，Chem.Rev.1994, 433-465 (1994)；Antonow, D.和 Thurston, D.E.，Chem.Rev.2011111 (4)，2815-2864)。家族成员包括阿比霉素(abbeymycin) (Hochlowski 等人,J.Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、契卡霉素(Konishi等人，J.Antibiotics, 37，200-206 (1984))、DC-81 (日本专利 58-180487 ；Thurston 等人,Chem.Brit., 26, 767-772(1990) ；Bose 等人，Tetrahedron,48，751-758 (1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto 等人，J.Antibiotics, 33，665-667(1980))、新茴霉素 A 和 B(Takeuchi 等人，J.Antibiotics, 29，93-96 (1976))、porothramycin(Tsunakawa 等人，J.Antibiotics, 41，1366-1373 (1988))、prothracarcin (Shimizu 等人，J.Antibiotics,29，2492-2503 (1982) ；Langley和 Thurston, J.0rg.Chem., 52, 91-97 (1987)) > 西班米星(DC-102) (Hara 等人，J.Antibiotics, 41，702-704(1988) ;Itoh 等人，J.Antibiotics, 41，1281-1284 (1988))、西伯利亚霉素(Leber 等人，J.Am.Chem.Soc.，110，2992-2993 (1988))和托马霉素(Arima 等人，J.Antibiotics, 25，437-444 (1972))。PBD 具有通式结构:
[0004]
【权利要求】
1.一种式(A)的偶联物:
2.根据权利要求1所述的偶联物，其中Ru和俨均为H。
3.根据权利要求1所述的偶联物，其中Ru和俨均为甲基。
4.根据权利要求1所述的偶联物，其中Ru和俨中的一个是H而另一个是甲基。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的偶联物，其中Y是单键。
6.根据权利要求1~4中任一项所述的偶联物，其中Y是:
7.根据权利要求1~4中任一项所述的偶联物，其中Y是:
8.根据权利要求1~7中任一项所述的偶联物，其中R9和R19是H。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的偶联物，其中R6和R16是H。
10.根据权利要求1~9中任一项所述的偶联物，其中R7和R17均为OR7a，其中R7a是可选取代的Cu烷基。
11.根据权利要求10所述的偶联物，其中R7a是Me。
12.根据权利要求1~11中任一项所述的偶联物，其中X是O。
13.根据权利要求1~12中任一项所述的偶联物，其中R11是H。
14.根据权利要求1~13中任一项所述的偶联物，其中在每个单体单元中的C2和C3之间具有双键。
15.根据权利要求14所述的偶联物，其中R2和R12独立地选自H和R。
16.根据权利要求15所述的偶联物，其中R2和R12独立地是R。
17.根据权利要求16所述的偶联物，其中R2和R12独立地是可选取代的C5_2(l芳基。
18.根据权利要求1~13中任一项所述的偶联物，其中R2和R12独立地选自=O、=CH2,= CH-R1^P= C (Rd) 2。
19.根据权利要求18所述的偶联物，其中R2和R12是=CH2。
20.根据权利要求1~19中任一项所述的偶联物，其中R"是C3亚烷基或C5亚烷基。
21.根据权利要求1~20中任一项所述的偶联物，其中所述细胞结合剂是抗体或其活性片段。
22.根据权利要求21所述的偶联物，其中所述抗体或抗体片段是肿瘤相关抗原的抗体或抗体片段。
23.根据权利要求21所述的偶联物，其中所述抗体或抗体片段是结合至选自(I)~(36)中的一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体的抗体: (1)BMPRlB (骨形态生成蛋白受体类型IB)；
(2)E16(LAT1、SLC7A5)； (3)STEAPl (前列腺六次跨膜上皮抗原)；
(4)0772P(CA125、MUC16)； (5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、间皮素)；(6)Napi3b(NAP1-3B、NPTIIb,SLC34A2、溶质载体家族34 (磷酸钠)，成员2、II型钠依赖性磷酸盐转运体3b)；
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG, Semaphorin5b Hlog、sema结构域、七凝血酶敏感蛋白重复(I型和I型-样)、跨膜结构域(TM)和短胞质域、(Semaphorin)5B)；
(8)PSCAhlg(2700050C12Rik, C530008016Rik、 RIKEN cDNA2700050C12, RIKENcDNA2700050C12 基因)； (9)ETBR (内皮素B型受体)； (10)MSG783(RNF124、假定蛋白FLJ20315)；
(11)STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP 1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因 1、前列腺癌症相关蛋白1、前列腺六次跨膜上皮抗原2、六次跨膜前列腺蛋白)； (12)TrpM4 (BR22 450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道，亚家族M，成员4)； (13)CRIPTO (CR、CRU CRGF, CRIPTO、TDGFl、畸胎癌衍生生长因子); (14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/爱泼斯坦_巴尔病毒受体)或Hs73792)； (15)CD79b(CD79B、CD79P、IGb(免疫球蛋白相关 β )、B29)； (16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAPlA(含有SH2 结构域的磷酸酶锚定蛋白 la)、SPAPIB,SPAP1C)；
(17)HER2；
(18)NCA；
(19)MDP；
(20)IL20Ra； (21)短蛋白聚糖；
(22)EphB2R；
(23)ASLG659；
(24)PSCA；
(25)GEDA； (26)BAFF-R((B细胞活化因子受体、BLyS受体3、BR3)； (27)CD22 (B细胞受体CD22-B同种型); (28)CD79a(CD79A、CD79a、免疫球蛋白相关a)； (29)CXCR5 (伯基特淋巴瘤受体I)； (30)HLA-DOB(MHC II类分子的β亚基(Ia抗原))； (31)Ρ2Χ5(嘌呤型受体Ρ2Χ配体门控离子通道5)；
(32)CD72 (B 细胞分化抗原 CD72、Lyb-2)； (33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)、富含亮氨酸重复(LRR)家族的I型膜蛋白); (34)FcRHl (Fe受体样蛋白I)； (35)IRTA2 (免疫球蛋白超家族受体易位相关2);和 (36)TENB2(假定的跨膜蛋白聚糖)。
24.根据权利要求21所述的偶联物，其中所述抗体或抗体片段是半胱氨酸工程化抗体。
25.根据权利要求21或权利要求24所述的偶联物，其中所述抗体或抗体片段是结合至ErbB受体的抗体。
26.根据权利要求25所述的偶联物，其中所述抗体是曲妥珠单抗。
27.根据权利要求21或权利要求24所述的偶联物，其中Ab是抗-HER2、抗-Steapl或抗-CD22抗体。
28.根据权利要求21所述的偶联物，其中药物⑶至抗体(Ab)的药物负载(P)为I~约8的整数。
29.根据权利要求28所述的偶联物，其中P是1、2、3或4。
30.根据权利要求28所述的偶联物，包含抗体-药物偶联物化合物的混合物，其中在所述抗体-药物偶联物化合物的混合物中，每个抗体的平均药物负载为约2~约5。
31.根据权利要求1~30中任一项所述的偶联物，用于治疗。
32.根据权利要求1~30中任一项所述的偶联物，用于治疗受试者的增殖性疾病。
33.根据权利要求31所述的偶联物，其中所述疾病是癌症。
34.一种药物组合物，包含权利要求1~30中任一项所述的偶联物、药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，进一步包含治疗有效量的化疗剂。
36.根据权利要求1~30中任一项所述的偶联物在制备用于治疗受试者的增殖性疾病的药物中的用途。
37.一种治疗癌症的方法，包含向患者给予根据权利要求36所述的药物组合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中向所述患者给予化疗剂连同所述偶联物。
39.根据权利要求1~30中任一项所述的偶联物用于在靶位置提供式(B)的化合物及其盐和溶剂化物的用途:
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述靶位置是增殖的细胞群。
41.根据权利要求1~30中任一项所述的偶联物用于在靶位置提供式(C)的化合物及其盐和溶剂化物的用途:
42.一种式(E)的化合物及其盐和溶剂化物:
43.根据权利要求42所述的化合物，其为:
44.根据权利要求43所述的化合物，其为:
45.一种制备根据权利要求1~30中任一项所述的偶联物的方法，所述方法包含以下步骤:使细胞结合剂与根据权利要求42~44中任一项中定义的化合物(D)反应。
46.一种制造的物品，包含根据权利要求35所述的药物组合物；容器；以及指示所述药物组合物能够用于治疗癌症的包装说明书或标签。
【文档编号】A61K47/48GK103987407SQ201280061459
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年10月12日 优先权日:2011年10月14日
【发明者】约翰·A·弗吕加勒, 珍妮特·L·贡斯纳尔托斯特, 托马斯·皮洛, 菲利普·威尔逊·霍华德, 卢克·马斯特森 申请人:斯皮罗根有限公司, 健泰科生物技术公司