用于治疗vegf依赖性疾病的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及化学式(I)的化合物在治疗血管内皮生长因子(VEGF)诱导血管生成性疾病的温血动物标靶中的用途、所述化合物在治疗温血动物(特别是人)的所述疾病中的使用方法、包含用于治疗所述疾病的所述化合物的药物组合物
【专利说明】用于治疗VEGF依赖性疾病的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物
[0001]本发明涉及如本文中所述的特定的化学式(I)的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物在治疗VEGF依赖性疾病中的用途、或者在治疗所述疾病的药物组合物的制造中的用途；特定的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物在治疗温血动物(特别是人)的所述疾病中的使用方法；包含用于治疗所述疾病的特定的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物的药物组合物。
[0002]特定的化学式(I)的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物显示比针对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3K)的β、δ或Y亚型更强的针对α亚型的选择性。已发现特定的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物(在W02010/029082中描述了该化合物调节ΡΙ3激酶的生物活性)能够利用其同源配体来阻断与VEGF受体激活相关的生物学效应。因此，所述化合物可用于VEGF诱导的血管生成性疾病的治疗。
[0003]具有与VEGFR/VEGF轴的确立或潜在的分子联系的综合征，例如，描述于“P.Carmeliet 和 RK Jain ;癌症和其它疾病中的血管生成(Angiogenesis in cancer andother diseeses), Nature2000 ；407:249_257” 中并且描述于 SM Weiss 和 DA Cheresh ；VEGF诱导的血管通透性的病理生理学结果(Pathophysiologiacl consequences ofVEGF-1nduced vascular permeability) ；Nature2005,437:4697_50” 中；这些文献(包括其中所的引用的文献)以参考的方式并入本申请中，所述综合征如下:[0004].类风湿关节炎
[0005].滑膜炎
[0006].骨和软骨破坏
[0007].骨髓炎
[0008].血管翳生长
[0009].骨赘形成
[0010].肝炎
[0011]?肺炎
[0012].肾小球肾炎
[0013].哮喘
[0014].鼻息肉
[0015]?移植
[0016].肝生成(Liver generation)
[0017]?早产儿视网膜病
[0018]?年龄相关性黄斑变性
[0019]?糖尿病视网膜病
[0020]?脉络膜和其它眼内疾病
[0021].白质软化病
[0022].甲状腺炎
[0023].甲状腺肿大[0024].淋巴组织增殖性疾病
[0025]?卡波西氏肉瘤
[0026].血液肿瘤(例如,血管瘤)
[0027].肥胖症
[0028].脊髓损伤
[0029].急性心肌梗死
[0030].肺水肿、脑水肿和视网膜水肿
[0031]或者其任意组合。
[0032]目前的抗血管形成治疗其目的是将配体与被表达在构成血管的内皮细胞表面上的其同源受体的结合(通过与拮抗剂的竞争或者通过内源性配体的捕集或者通过可溶形式受体的表达)(例如，VEGF与VEGFR1、2和3结合)作为标靶，或者通过使用阻断酪氨酸激酶受体激酶活性(例如VEGF受体VEGFR1、2或3激活的阻断)的小分子量抑制剂来阻止受体的激活。现已描述了目的是上调内皮细胞中由VEGF所介导途径的内源性和天然的抑制剂、或者用VEGF-毒素偶联物攻击已存在的血管系统的其它策略。PI3K抑制剂当与EGFR1、2或3结合时通过阻断VEGF介导的信号传输而发挥其抗血管生成作用。PI3K/Akt途径是重要的EGFR下游效应子，因为该途径对于内皮细胞的体外和体内生存和增殖是必需的(HP Gerber等人，血管内皮生长因子通过磷脂酰肌醇3’-激酶/Akt信号转导途径来调节内皮细胞生存(Vascular Endothelial Growth Factor Regulates EndothelialCell Survival through the PhosphatidylinositolS^Kinase/Art Signal TrasductionPathway)。J Biol Cheml998 ;273(46): 30336-30343 ；Y Fujio Y,和 K Walsh.Akt 以锚定依赖性方式利用血管内皮生长因子来介导对内皮细胞的细胞保护(Akt MeditatesCytoprotection of Endothelial Cells by Vascular Endothelial Growth Factor in anAnchorage-dependent Manner).J Biol Cheml999 ；274 (23):16349-16354 ;LE Benjamin和E Keshet E.肿瘤中血管内皮生长因子(VEGF)表达的条件性切换:利用VEGF撤退来诱导内皮细胞脱落并且使血管网状细胞瘤样血管退化(Conditional switching of vascularendothelial growth factor (VEGF) expression in tumors:1nductuion of endothelialcell shedding and regression of hemagioblastoma-like vessels by VEGF withdral).PNAS1997 ;94 (16):8761-8766 ;TL Phung等人。病理性血管生成是由持续的Akt信号转导所引起，并且被雷帕霉素抑制(Pathological angiogenesis is induced by sustaniedAkt signaling and inhibited by rapamycin).Cancer Cell2006 ; 10 (2):159-170)。已证明PI3K抑制剂消除由VEGF所引起的增殖和生存(“V Dayanir等人，对与磷脂酰肌醇3-激酶的激活和细胞增殖有关的血管内皮生长因子-2/FLK-1中的酪氨酸残基的识别(Identification of Tyrosine Residues in Vascular Endothelial Growth FactorReceptor-2/FLK-lInvoIved in Activation of Phosphatidylinosito13-Kinase andCell Prolifertion).J Biol Chem2001 ;276 (21):17686_17692”)，因此 PI3K 途径阻断被认为对失调的血管功能具有主要作用(AK Olsson等人，Nature Review Molecular CellularBiology,2006 ；Vol7,359-371)。
[0033] 适用于本发明的特定的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物、其制备方法、以及含有该化合物的合适药物制剂描述于W02010/029082中，并且包括化学式(I)的化合物[0034]
【权利要求】
1.化学式(I)的化合物或其药学上可接受盐用于制造治疗VEGF诱导的血管生成性疾病的药物组合物的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其中化学式(I)的化合物是(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5- [2- (2，2，2-三氟_1，1- 二甲基-乙基)吡啶_4_基]噻唑-2-基}酰胺)或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中被治疗的疾病是类风湿关节炎、滑膜炎、骨和软骨破坏、骨髓炎、血管翳生长、骨赘形成、肝炎、肺炎、肾小球肾炎、哮喘、鼻息肉、移植、肝生成、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病、脉络膜和其它眼内疾病、白质软化病、甲状腺炎、甲状腺肿大、淋巴组织增殖性疾病、卡波西氏肉瘤、血液肿瘤(例如，血管瘤)、肥胖症、脊髓损伤、急性心肌梗死、肺水肿和脑水肿和视网膜水肿、或者其任意组合。
4.一种治疗VEGF诱导的血管生成性疾病的方法，包括向需要治疗的温血动物给予治疗有效量的如权利要求1或2中所述的化学式(I)的化合物或其药学上可接受盐。
5.如权利要求4所述的方法，其中被治疗的疾病是如权利要求3中所述的疾病。
6.如权利要求1或2中所述的化学式(I)的化合物或其药学上可接受盐，其用于治疗VEGF诱导的血管生成性疾病。
7.一种用于治疗VEGF诱导的血管生成性疾病的药物组合物，包含如权利要求1或2中所述的化学式(I)的化合物或其药学上可接受盐和药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中被治疗的疾病是如权利要求3中所述的疾病。
9.如权利要求1或2中所述的化学式(I)的化合物或其药学上可接受盐的用途，其用于治疗已对以VEGF和/或VEGFR家族成员作为标靶的药物产生抗性的恶性肿瘤或疾病。
10.如权利要求9所述的用途，其中被治疗的疾病是如权利要求3中所述的疾病。
11.(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸 2-酰胺 1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]噻唑-2-基}酰胺)与至少一种VEGF或VEGFR靶向药剂、以及任选地至少一种药学上 可接受载体的组合，所述VEGF或VEGFR靶向制剂是选自贝伐单抗、抗VEGF抗体、雷珠单抗、AVE0005、抗 VEGF HuMV833 抗体、抗 VEGF2C3 抗体、抗 VEGF CBO-Pll 抗体、舒尼替尼、索拉非尼、伐他拉尼、凡德他尼、米哚妥林、Angiozyme、AG-013736、来他替尼、CP-547, 632、CEP-7055、KRN633、NVP-AEE788、MC-1211、ZK260253、33#&、E-7107、AS-3、Cand5和PTC-299 ；以及HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，其中所述活性成分在各情况下是采用游离的形式或者采用药学上可接受盐的形式而存在，所述组合是用于同时、分开或顺序地使用从而治疗VEGF诱导的血管生成性疾病。
【文档编号】A61K31/4439GK103957909SQ201280054129
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年10月31日 优先权日:2011年11月2日
【发明者】C·R·施奈尔 申请人:诺华股份有限公司