用于治疗增生性疾病的2-甲酰胺环氨基尿素衍生物与Hsp90抑制剂的组合的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及一种药物组合，所述组合包含式(I)的2-甲酰胺环氨基尿素衍生化合物和热激蛋白90的抑制剂，以及涉及这种组合在治疗增生性疾病，更特别PI3K依赖性疾病，更特别PI3K-α依赖性疾病中的应用。
【专利说明】用于治疗增生性疾病的2-甲酰胺环氨基尿素衍生物与Hsp90抑制剂的组合
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物组合，所述组合包含式(I)的2-甲酰胺环氨基尿素衍生化合物和热激蛋白90的抑制剂，以及涉及这种组合在治疗增生性疾病，更特别PI3K依赖性疾病，更特别ΡΙ3Κ-α依赖性疾病中的应用。
[0002]发明背景
[0003]PI3K/Akt/mT0R通路就正常细胞而言是重要、严格调控的存活通路。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是广泛表达的脂激酶，其催化磷酸转移至肌醇脂质的D-3’位置以产生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3，4- 二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3)。这些PI3K催化反应的产物用作第二信使，且在关键的细胞过程，包括细胞生长、分化、运动、增殖和存活中发挥重要作用。
[0004]所述两种I类PI3K中，IA类PI3K是由pllO催化亚单位(α，β, δ同种型？)与调节亚单位组成型相联组成的异二聚体,所述调节亚单位可以是ρ85 α、ρ55 α、ρ50 α、ρ85 β或ρ55 。IB亚类具有一个家族成员，即由pi 10 Y催化亚单位与2个调节亚单位plOl或p84之一相联组成的异二聚体(Fruman 等,Annu Rev.Biochem.67:481 (1998) ; Suire 等,Curr.Biol.15:566(2005))。
[0005]许多情况中，PIP2和PIP3将AKT募集至质膜，其在该处用作许多对生长和存活重要的胞内信号通路的节点(Fantl 等,Cell69:413-423 (1992) ; Bader 等,Nature Rev.Cancer5:921 (2005) ; Vivanco 和 Sawyer, Nature Rev.Cancer2:489 (2002) )。PI3K 的异常调节通常经AKT激活而增加存活，这是人类癌症中最普遍的事件之一且已显示在多个水平发生。肿瘤抑制基因PTEN使肌醇环3’位的磷酸肌醇去磷酸化并由此拮抗PI3K活性，该基因在多种肿瘤中功能缺失。在其它肿瘤中，PllOa同种型PIK3CA和AKT的基因被扩增，并且已在数种人类癌症中证实其基因产物的蛋白表达增加。此外，已在广泛多样化的人类癌症中以相当高频率描述了激活下游信号通路的PIK3CA的体细胞错义突变(Kang等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA102:802(2005);Samuels 等,Science304:554(2004);Samuels 等,CancerCell7:561-573 (2005))。因此，已知ΡΙ3Κα抑制剂在治疗增殖性疾病和其它病症中具有特殊价值。
[0006]此外，热激蛋白90 (Hsp90)被认为是一种抗癌靶标。Hsp90是一种高丰度且必需的蛋白，其用作分子伴侣以确保客户蛋白的构象稳定性、形状和功能。Hsp90伴侣家族由4个成员组成:均位于细胞溶质的Hsp90a和Hsp90P，位于内质网的GRP94，和位于线粒体的TRAPl0 Hsp90是构成约1%_2%总蛋白的丰富细胞伴侣。
[0007]Hsp90在所述应激蛋白中是独特的，因为其不为大部分多肽的生源合成所需要。Hsp90与原癌蛋白(称为“客户蛋白”)形成复合体，所述蛋白是在生长控制、细胞存活和组织发育中起关键作用的构象上不稳定的信号转导子。这种结合防止这些客户蛋白降解。Hsp90客户蛋白亚组如Raf、AKT、磷酸化AKT、⑶K4和EGFR家族(包括ErbB2)是关键性参与细胞生长、分化和调亡的致癌信号分子，这些是在癌细胞中的所有重要过程。抑制Hsp90的固有ATP酶活性破坏了 Hsp90-客户蛋白相互作用，导致其通过泛素蛋白酶体途径降解。
[0008]在其N末端结构域有保守ATP结合位点的Hsp90伴侣属于小ATP酶亚族，称为DNA旋转酶、Hsp90、组氨酸激酶和MutL (GHKL)亚族。Hsp90的伴侣(折叠)活性取决于其ATP酶活性，该活性对于经分离酶而言是弱的。然而，已显示Hsp90与称作共伴侣的蛋白质结合时，其ATP酶活性增强。因此，在体内，Hsp90蛋白作为大的、动态蛋白复合体的亚单位。Hsp90对于真核细胞存活是必需的，且其在许多肿瘤中过度表达。
[0009]尽管对于增生性疾病患者而言有许多治疗选择，仍需要有效且安全的治疗剂和需要其在联合治疗中的优选应用。意外发现式(I)的特异性2-甲酰胺环氨基尿素衍生化合物与Hsp90抑制剂联用时引发强烈抗增殖活性和体内抗肿瘤应答，所述化合物已在W02010/029082中描述。用Hsp90抑制剂和PI3K抑制剂(特别是式(I)的高特异性ΡΙ3Κα抑制剂化合物)共治疗癌细胞特别有效，因为其组合近端通路组分如受体酪氨酸激酶(主要通过Hsp90抑制来靶向)与也在信号级联顶端附近作用的另一抑制剂(ΡΙ3Κ抑制剂)。Hsp90抑制的额外益处可源自其对PI3K/Akt/mT0R通路内其他信号转导组分的影响，例如对AKT和PAKT的影响，和其对许多客户蛋白的广泛影响。
【发明内容】
[0010]本发明涉及一种药物组合，所述组合包括(a)式(I)的化合物，
[0011]
【权利要求】
1.一种药物组合，所述组合包括: (a)式⑴的化合物，
2.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述试剂(a)选自(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶_4_基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述试剂(b)选自格尔德霉素衍生物、坦螺旋霉素(17-烯丙氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素)(也称为K0S-953和17-AAG);根赤壳菌素；6-氯-9- (4-甲氧基-3，5- 二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐(也称为 CNF2024) ; IPI504;SNX5422;5-(2, 4- 二羟基 ~5~ 异丙基-苯基)-4-(4-吗啉 ~4~ 基甲基-苯基)-异恶唑-3-羧酸乙酰胺(AUY922);和(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)或其药学上可接受盐。
4.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合可同时、分开或顺序用于治疗增生性疾病。
5.如权利要求4所述的药物组合，其特征在于，所述增生性疾病是胃癌；肺癌和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌；直肠癌；甲状腺癌；肝癌和肝内胆道癌；肾癌和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；或结肠绒毛腺瘤。
6.一种含权利要求1中所述的式I化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐的药物组合，所述组合用于治疗增生性疾病。
7.如权利要求1所述的药物组合在制备治疗增生性疾病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述增生性疾病是胃癌；肺癌和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌和直肠癌；甲状腺癌；肝癌和肝内胆道癌；肾癌和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和结肠绒毛腺瘤。
9.一种在有此需要的对象中治疗增生性疾病的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的权利要求1中所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐、和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。`
10.如权利要求9所述的治疗增生性疾病方法，其特征在于，所述增生性疾病是胃癌；肺癌和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌和直肠癌；甲状腺癌；肝癌和肝内胆道癌；肾癌和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和结肠绒毛腺瘤。
11.如权利要求9所述的治疗增生性疾病方法，其特征在于，所述式(I)化合物选自(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)(化合物A)。
12.如权利要求9所述的治疗增生性疾病方法，其特征在于，所述Hsp90抑制剂选自格尔德霉素衍生物、坦螺旋霉素(17-烯丙氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素)(也称为KOS-953和17-AAG);根赤壳菌素；6-氯-9-(4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐(也称为CNF2024) ; IPI504; SNX5422; 5-(2, 4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异恶唑-3-羧酸乙酰胺(AUY922);和(R)_2_氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物和Hsp90抑制剂作为单一药物组合物一起给药。
14.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物和Hsp90抑制剂作为分开的组合物给药或顺序给药。
15.一种药盒，所述药盒包括权利要求1中所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐，以及药品说明书或标签，所述药品说明书或标签提供通过共给予至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐 来治疗增生性疾病的指导。
【文档编号】A61K31/4439GK103857392SQ201280050535
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年10月11日 优先权日:2011年10月14日
【发明者】X·黄, C·夸德, H-Q·王, C·弗里特什, C·R·施奈尔 申请人:诺华股份有限公司