用于治疗神经紊乱的非规律电刺激模式的利记博彩app

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【专利摘要】用于神经组织的刺激和利用刺激时间模式生成刺激串的系统和方法，其中电脉冲之间的时间间隔（脉冲间时间间隔）随着时间推移而改变或变化。可以通过临床试验来在算法上选择和设置刺激串的特征。生成这些刺激串来定位特定神经紊乱，这是通过将减少神经紊乱的症状的特征的集合排练成在减少这些症状同时与规律刺激信号相比维持或减少功率消耗处有效的模式。与具有规律（即，恒定的）脉冲间时间间隔的常规连续的、高速率脉冲串相比，实现本发明特征的的非规律（即，非恒定的）脉冲模式或串提供增加的功效和/或与均匀频率相比的更低的频率。
【专利说明】用于治疗神经紊乱的非规律电刺激模式
[0001]相关申请
[0002]本申请要求下列权益:于2011年11月11日提交的并且题目为“Non-RegularElectrical Stimulation Patterns for Treating Neurological Disorders，，的共同未决的美国临时申请N0.61/588，871，通过引用方式将其并入本文中。
[0003]本申请还要求下列权益:于2011年10月11日提交的并且题目为“Non-RegularPatterns of Deep Brain Stimulation for the Suppression of Neurological DisorderSymptoms”的共同未决的美国临时申请N0.61/545，791，通过引用方式将其并入本文中。
[0004]本申请是于2009年10月5日提交的并且题目为“Non-Regular ElectricalStimulation Patterns for Treating Neurological Disorders，，的未决的美国临时申请N0.12/587, 295的部分继续申请，本申请还要求于2008年10月3日提交的并且题目为“Stimulation Patterns For Treating Neurological Disorders Via Deep BrainStimulation”的美国临时申请N0.61/102，575的权益，通过引用方式将前述两个申请并入本文中。
【背景技术】[0005]根据本发明的系统和方法整体涉及动物(包括人类)的神经刺激。已发现深度脑刺激(DBS)在治疗包括移动紊乱的各种神经紊乱中是成功的。苍白球(GPi)或丘脑底核(STN)的内部节段中的高频DBS是对于晚期帕金森病(PD)的运动症状而言的有效的并且可调节的外科手术治疗。DBS减少震颤、硬化、运动不能和姿势不稳并且允许减少左旋多巴的剂量。临床诊断有遭受主要运动症状的原发性H)的患者可以接收来自DBS的益处，左旋多巴反应预测左旋多巴功效。相似地，丘脑的腹中间核(Vim)中的高频DBS是对于具有原发性震颤或多发性硬化症的人的震颤而言的有效的并且可调节的外科手术治疗。同样，DBS用于治疗宽范围的神经和精神紊乱，包括但不限于:癫痫，肌张力障碍，强迫症，抑郁症，抽动秽语综合征，成瘾和阿尔茨海默氏病。
[0006]通常，这种治疗涉及DBS型导线通过在患者的头骨上钻出的钻孔进入大脑的目标区域的放置，以及合适的刺激经过导线至目标区域的应用。
[0007]当前，在DBS中，主要在高于IOOHz的高刺激频率处观察到有益(症状-缓解)效果，该高刺激频率以这样一种刺激模式或串(train)来传递，其中，在该刺激模式或串中电脉冲之间的时间间隔(脉冲间时间间隔)随着时间的推移恒定。DBS的常规刺激串的迹线显示在图2中，DBS在症状上的有益效果仅在高频率处观察到，而低频刺激可能使症状恶化。在低于或等于50Hz处的丘脑DBS显示出在患有原发性震颤(ET)的患者身上增加震颤。相似地，50Hz的DBS显示出在接收丘脑的腹后内侧核刺激的疼痛患者身上产生震颤，但是当频率增加时，震颤消失。同样地，在IOHz处的丘脑底核(STN)的DBS显示出使患有H)的患者身上的运动不能恶化，而在130Hz处的DBS显示出改进运动功能。相似地，在130Hz或高于130Hz的苍白球(GPi)的刺激显示出改进肌张力障碍，然而在5Hz或50Hz处的刺激导致显著的恶化。[0008]在患有ET的患者身上，随机刺激模式在缓解震颤上没有刺激的规律模式有效。相似地，在患有ro的患者身上，随机刺激模式在缓解运动迟缓上没有刺激的规律模式有效。在患有ET的患者身上，非规律刺激模式在抑制震颤上没有时间规律刺激有效，这是因为在刺激串中的足够长的间隙允许病理活动通过受刺激的核来传播。但是，影响ro中的临床功效的非规律刺激模式的特征是未知的。
[0009]模型研究还指示仅利用足够高的刺激频率才发生病理性突发活动的掩蔽。震颤对于DBS振幅和频率中的改变的响应强烈地与应用的刺激掩蔽神经突发的能力关联。
[0010]常规的高频刺激尽管有效，但是比低频刺激生成更强的副作用，并且在生成期望临床效果的电压和期望生成非期望副作用的电压之间的治疗窗随着频率增加而减少。因此精确的导线放置变得重要。而且，高刺激频率增加功率消耗。对于较高频率和减少的功率消耗的需要缩短了电池供电的、可植入的脉冲生成器的有用寿命和/或增加电池供电的、可植入的脉冲生成器的物理尺寸。如果电池是可再充电的，则对于较高频率和减少功率消耗的需要要求更大的电池尺寸和频繁的电池充电。因此，DBS的技术会从这样一种系统和方法中受益，其中，该系统和方法与现有的规律刺激相比具有显著增加的功效，同时减少或最小化在对电池寿命的影响。

【发明内容】

[0011]本发明的一个方案为提供一种用于应用至目标神经区域的刺激的时间模式，该模式包括非规律脉冲串的重复连续，每个脉冲串包括多个均匀隔开的脉冲和至少一个脉冲特征。
[0012]本发明的另一个方案为提供一种生成用于神经紊乱的治疗的刺激信号序列的方法，包括:选择具有要由所述刺激信号进行治疗的一个或多个症状的神经紊乱；当将用于抑制所述神经紊乱的一个或多个症状的所述刺激信号应用至神经组织的特定区域时，识别所述刺激信号的脉冲特征；选择包括所述脉冲特征的非规律刺激信号模式的一个或多个模式；以及生成包括一个或多个所选择模式的刺激信号的脉冲串。
[0013]本发明的一个增加的方案为提供一种用于目标神经组织区域的刺激的方法，包括应用非规律脉冲串，每个脉冲串包括多个均匀隔开的脉冲和至少一个脉冲特征；并且重复连续的脉冲串。
【专利附图】

【附图说明】
[0014]图1是用于刺激中枢神经系统的组织的系统的解剖图，其包括植入大脑组织的导线，该导向被耦合至被编程为提供非规律(即，非恒定)脉冲模式或串的脉冲生成器，其中电脉冲之间的时间间隔(脉冲间时间间隔)随着时间推移而改变或变化。
[0015]图2是显示常规规律高频刺激串的图解迹线，其中电脉冲之间的时间间隔(脉冲间时间间隔)是恒定的。
[0016]图3是显示重复的非规律脉冲模式或串的代表性实例的图解迹线，其中脉冲间时间间隔随着时间的推移而呈线性周期性倾斜。
[0017]图4和图5是显示重复的非规律模式或串的其它代表性实例的图解迹线，该非规律脉冲模式或串包括其中的单个脉冲串，单个脉冲(单线)和嵌入的多个脉冲组(η线)的结合，单线和η线之间的非规律脉冲间时间间隔以及多个脉冲η线内的非规律脉冲间时间间隔。
[0018]图6描绘显示随着DBS的随机模式的变化增加而在减轻症状中的减小的功效的现有实验，其是由Dorval等人(2010)改进的。
[0019]图7Α描绘根据本发明的“均匀”刺激模式串。
[0020]图7Β描绘根据本发明的“单峰”刺激模式串。
[0021]图7C描绘根据本发明的“缺失”刺激模式串。
[0022]图7D描绘根据本发明的“存在”刺激模式串。
[0023]图8为刺激模式串参数表。
[0024]图9为患者数据表。
[0025]图1OA为描绘刺激响应数据采集的时间线。
[0026]图1OB为描绘刺激响应数据分析的时间线。
[0027]图11描绘用于建立统计上与运动症状严重性显著关联的键压下持续时间的现有刺激实验按。
[0028]图12描绘刺激响应数据采集系统的一部分的和关联方法的示例性实施方式。
[0029]图13Α描绘患者的点击或按钮压下持续时间的柱状图。
`[0030]图13Β为指示统计上显著的每个患者手指效应的条形图。
[0031]图14为分别当DBS是关闭的时(左)并且当DBS时打开的时(右)，两个患者的按钮压下或点击持续时间的时间线，一个沿着上部线并且一个沿着底部线。
[0032]图15为显示根据本发明的、如通过不同的刺激时间模式上的点击持续时间的变异系数所估计的统计上显著改变运动症状严重的条形图。
[0033]图16Α描绘用于生成对DBS的丘脑神经响应和感觉运动输入(左)的普遍接受的模型以及由这种模型生成的误差的类型(右)。
[0034]图16Β描绘模型结果测量、误差分数的DBS频率依赖性，其反映运动症状的DBS频率依赖性。
[0035]图17Α为当利用沿着X轴列举的根据本发明的不同的刺激时间模式时提供的由图16Α中的模型生成的均匀误差分数的图表。
[0036]图17Β为当利用沿着X轴列举的根据本发明的不同的刺激时间模式时提供的在图16Α中的模型的GPi神经元中的β -波段振荡的功率图表。
[0037]图17C为当利用根据本发明的沿着X轴列举的不同的刺激时间模式时提供的通过图16Α的模型生成的误差的百分比的图表，其中误差的百分比通过误差的类型分组。
[0038]图18Α为当利用沿着X轴列举的预刺激对数CV持续时间时提供的在刺激期间的对数CV的持续时间的图表。
[0039]图18Β为当利用沿着X轴列举的在刺激期间的对数CV持续时间时提供的后刺激对数CV持续时间的图表。
[0040]图19Α为当利用沿着X轴列举的根据本发明的不同的刺激时间模式时提供的对数CV时间间隔的图表。
[0041]图19Β为当利用沿着X轴列举的根据本发明的不同的刺激时间模式时提供的点击的对数数量的图表。[0042]图20为描述随着统计上与UPDRS或运动症状严重性显著关联，现有刺激实验建立对数CV持续时间。
[0043]图21A为显示根据本发明的不同的刺激时间模式的功率密度的一系列图。
[0044]图21B为显示根据本发明的不同的刺激时间模式的β波段功率的图表。
[0045]图21C为描绘与β功率关联的对数CV持续时间的图表。
【具体实施方式】
[0046]尽管本文的公开是详细的并且精确到使得本领域技术人员能够实施本发明，本文中公开的物理实施方式仅仅例示本发明，该实施方式可以实现在其它特定结构中。尽管已经描述了优选实施方式，但是在不偏离本发明的情况下可以改变细节，这是由权利要求限定的。
[0047]图1是一个用于刺激中枢神经系统组织的系统10。该系统包括一条放置在与中枢神经系统组织接触的预计位置的导线12。在所示的实施例中，将所述导线12植入到大脑的一定区域，例如丘脑、底丘脑、或苍白球，这是为了深部脑刺激的目的。然而，应当理解，所述导线12可能被植入到脊髓中、脊髓上或接近脊髓；或在外周神经内、外周神经上、或接近外周神经(感觉或运动)，这是为了使所选择的刺激以达到治疗目的。
[0048]导线12的远端带有一个或多个电极14，以把电脉冲应用到目标组织区域。该电脉冲由一台耦接到导线12的脉冲生成器16所提供。
[0049]在所示的实施例中，脉冲生成器16植入到一个远离导线12的合适位置，例如，在肩部。但是，应当理解，脉冲生成器16可能被放置在身体的其他部分或身体表面。
[0050]当植入时，脉冲生成器的情况能作为基准电压源或返回电极。或者，导线12能包括基准电压源或返回电极(包括双极的排`列)，或单独的基准电压源或返回电极可被植入到身体的其他地方或在该身体的其他地方附着(包括单极的排列)。
[0051]脉冲生成器16包括一个单板的、可编程的微处理机18，其带有嵌入的代码。该代码表示预定程序的规律或算法，借助该规律或算法，产生了一种预计的电刺激波形模式或串，且其被分配到导线12上的电极14。根据这些已编程的规律，脉冲生成器16引导指定的刺激波形模式或串经由导线12到达电极14，其用来选择性的刺激目标组织区域。该代码是由临床医生预编程序的以实现预计的特定生理反应。
[0052]在所示的实施例中，一个单板电池20向微处理器18供电。目前，电池20必须每I到9年就更换，这取决于治疗紊乱所需要的刺激参数。当电池寿命结束时，更换电池要求另一个微创外壳手术来获得植入的脉冲生成器。正如将要描述的那样，在它的几个好处之间，系统10使电池寿命的增加成为可能。
[0053]脉冲生成器所产生的刺激波形模式或串不同于常规的脉冲模式或串，因为刺激的时间模式包括重复非规律的(即，不恒定)脉冲模式或串，其中在电脉冲之间的间隔(脉冲间间隔或IPI)随时间改变或变化。这些重复的非规律的脉冲模式或串的例子如图3到图5所示。与具有规律的(即，恒定)脉冲间间隔的常规脉冲串(如图2中所示)相比，非规律的(即，不恒定)脉冲模式或串为一种给定的脉冲模式或串提供了一个更低的平均频率，其中适合于给定的脉冲串(表示为赫兹或Hz)的该平均频率被定义为脉冲间间隔的总和，该脉冲间间隔对应于通过给定的脉冲串中的脉冲数(η)在很短时间内(ΣΙΡΙ)被分开的脉冲串，或在(ΣΙΡΙ)/η时间内被分开的脉冲串。一个更低的平均频率使副作用的强度的减少成为可能，以及在预计的临床效果和副作用之间发生动态范围的增加成为可能，因此增加了临床疗效以及将敏感性降低到电极的位置。由非规律脉冲模式或串产生的更低的平均频率也导致功耗的减少，因此延长了电池寿命以及减少了电池尺寸。
[0054]重复的非规律的(B卩，不恒定)脉冲模式或串能接受多种不同的形式。例如，像稍后将被更详细描述的那样，在非规律时间模式中脉冲间间隔可随时间线性循环倾斜(增长的更大和/或更小或随时间每一个的结合);或周期性地被嵌入在包括多脉冲(称为多线)的串或群的非规律的时间模式中，其中η是2或更多。例如，当η=2，该多线可以称为一个双线；当η=3时，该多线可以称为三线；当11=4时，该多线可以称为四线等等。重复的非规律的脉冲模式或串能包含通过改变非规律脉冲间间隔，以及散布于这些单线中的多线，隔开的单脉冲(称为单线)的组合，不仅在相邻多线之间，而且在多线中嵌入的η个脉冲之间，多线本身是通过改变非规律脉冲间间隔隔开的。如果需要，这种脉冲模式或串的非规律性可以伴有在波形和/或振幅中伴随的变化，和/或在每个脉冲模式或串中或在连续脉冲模式或串中的持续时间。
[0055]包括了在给定的串中的单线或嵌入的多线的每个脉冲包括波形，该波形可以是单相的、双相的或多相的。每个波形拥有给定的振幅(表示为，例如，以安培计或伏特计)，以举例的方式，该振幅为10 μ a(E_6)到10 μ a(E_3)。一个波形中设定阶段的振幅可以相同或在阶段中不同。每个波形也拥有一个持续时间(表示为，例如，在几秒钟内)，以举例的方式，该持续时间为10ys(E_6)到2ms(E_3)。在给定的波形中该阶段的持续时间同样能相同或不同。在此强调的是表示的全部数值被仅以举例的方式给出。根据临床目的，它们可能变化、增加或减少。
[0056]当在深部脑刺激中使用时，据信，重复刺激模式或串与非规律脉冲间间隔一起使用能使混乱的神经元放电的输出有规律，因此为了防止爆发活动的产生和传播，带有一个比常规恒定频率串要求更低的平均刺激频率，即，带有一个比大约IOOHz更低的平均频率。
[0057]图3显示了一个重复的非规律的脉冲模式或串的代表性的例子，其中脉冲间间隔是随时间线性循环倾斜的。如图 3所示，这种脉冲模式或串包括通过逐渐增加的脉冲间间隔隔开的单个脉冲(单线)，该脉冲间间隔提供随时间减少的频率，例如，有140Hz的最初瞬时频率，随双重脉冲间间隔而减少，到40Hz的最后的瞬时频率。脉冲间间隔能在基于临床缺陷的选择的特定范围内变化，例如，不是超过25ms,或不超过100ms,或不超过200ms,这考虑到爆发反应和随后的丘脑保真度的混乱。在一个临床的适当时期非规律的脉冲串自我重复。如图3所示，第一脉冲串包括从最小到最大的逐渐增加的脉冲间间隔，随后立即通过另一个基本上相同的第二脉冲串，该脉冲串包括从最小到最大的逐渐增加的脉冲间间隔，随后立即通过另一个基本上相同的第三脉冲串，等等。因此，在连续的脉冲串之间，从最大的脉冲间间隔(在一个串的末端)到最小的脉冲间间隔(在下一个连续的串的开始)有一种瞬时的变化。图3所显示的串有85Hz的平均频率，并且非常无规律，其带有一个大约0.5的变异系数(CV)。正如下面的例子演示的那样(批处理3)，如图3显示的脉冲串的增加的效率(由于更低的平均频率)，也能提供更大的功效，这是与一种恒定的IOOHz脉冲串相比较的。
[0058]图3所显示的串在丘脑神经元 中利用爆发生成的动力学。串的早期高频阶段掩蔽了丘脑下核(STN)神经元中的固有活性，且脉冲间间隔增加了减少的平均频率。通过改变最初频率、最终频率和串内变化的比率，提供了一系列的串，其目的是防止带有比恒定频率串所需的更低的平均刺激频率的丘脑爆破。
[0059]图4和5显示了重复的非规律脉冲模式或串的其他典型实例。在图4和5中的脉冲串包括，一个单脉冲串，一个单脉冲串(单线)和嵌入的多脉冲群(多线)的组合，带有在单线和多线之间的非规律脉冲间间隔，以及在多线内部的非规律脉冲间间隔在内。对于临床上适合的时期该非规律脉冲串自我重复。
[0060]非规律脉冲串可被描述为包括通过最小单线脉冲间间隔和一个或多个多线隔开的一个或多个单线，一个或多个多线(n-let)包括，对于每个多线，通过一个脉冲间间隔(称为“多线脉冲间间隔”)隔开的两个或多个脉冲，所述脉冲间间隔小于最小单线脉冲间间隔。多线脉冲间间隔本身能在串内变化，如在连续的多线或连续的多线和单线之间的间隔一样。包括单线和多线的非规律脉冲串在一个临床适当的时期自我重复。
[0061]图4中，每个脉冲串接连包括4个单线(在非规律脉冲间间隔之间)；随后接连有4个双线(在非规律的双线脉冲间间隔之间以及在每个多线内的非规律脉冲间间隔)；随后有I个单线，3个双线，和I个单线(在非规律脉冲间间隔之间以及在每个多线内的非规律脉冲间间隔)。该脉冲串的时间模式在一个临床适当的时期接连重复其自身。在图4中显示的非规律时间脉冲图形，其有67.82Hz的平均频率，而没有功效的损失。
[0062]图5中，每个脉冲串接连包括4个单线(在非规律脉冲间间隔之间)；随后接连有3个双线(在非规律的双线脉冲间间隔之间以及在每个多线内的非规律脉冲间间隔)。该脉冲串的时间模式在一个临床适当的时期接连重复其自身。在图5中显示的非规律时间脉冲图形，其有87.62Hz的平均频率，而没有功效的损失。
[0063]高频率
[0064]丘脑DBS和丘脑底DBS的计算模型可以利用基于基因算法的优化(GA)来使用以设计非规律刺激模式或串，该非规律刺激模式或串以与规律的高速率刺激相比的较低均匀刺激频率来产生期望的症状缓解。McIntyre等人的作品，2004出版(本文附录A)，Birdno, 2009出版(本文附录B) ； Rub in and Terman的作品，2004出版(本文附录C);和Davis L(1991出版)基因算法手册，Van Nostrand Reinhold的作品，NY，通过参考结合到本文中。
[0065]在细胞和系统水平处的可能机制可以说明使用非规律模式的刺激用于神经紊乱患者的治疗的有效性。在细胞水平处，神经系统的非规律刺激的使用可以依赖于神经元对于刺激脉冲的特定定时是敏感的可能性。话句话说，如果刺激的特定定时对于单独的神经元甚至神经元群组是重要的，那么对于DBS系统有利的是使用非规律刺激时间模式来利用这种敏感性和/或反应。在关注神经编码的神经科学的分支(即神经元如何互相沟通信息)中，普遍观点是到神经元的输入的被称为时间(或时空)编码的定时是重要的，因为其涉及系统中的信息转移。
[0066]在系统的水平上，非规律刺激模式在扰乱或逆转神经紊乱例如帕金森病的病理特征上可以比规律刺激更有效。例如，非规律刺激模式能够有效地打破在由ro影响的系统中常见的病理同步性和振动。在任意水平上，通过利用大脑的敏感性而将神经编码来利用至刺激的时间结构，使得本文描述的技术不同于所发展出的治疗神经紊乱的任何其它刺激准则。
[0067]本文中描述的不同于现有的系统和方法，是通过利用具有较高均匀频率(大于100Hz，并且优选地小于大约250Hz)的非规律刺激来获得与利用规律的高频刺激所引出的相比更好的临床优点。
[0068]尽管在过去DBS的非规律模式已经在患有H)的患者身上试验过，但是目标是说明DBS的机制和刺激模式对于治疗功效而言的重要性。结果显示你使得随机生成的刺激模式越非规律，在抑制帕金森病患者的运动症状上变得越不起作用(图6)。直到测试了设计为暴露刺激的特定特征的效果的刺激的更多构造模式为止，才发现当与类似频率处的规律刺激相比时，非规律的更高频率刺激模式显著进运动表现的测量。
[0069]其它方案提出在哺乳动物身上使用非规律刺激模式(由非线性动态生成)，并且这种方法似乎在最小意识形态的鼠模型上有效。尽管这种结果是令人感兴趣的，但是并非在人类患者身上。并且通过不同的装置来生成刺激模式。事实上，在患有ET的人类患者身上和患有ro的人类患者身上的结果显示在缓解症状上，随机模式的刺激并非有效的。根据本发明的刺激模式是以不同的方式生成的并且是优选地构建和重复的。已经发现，为了具有期望效果，需要认真选择DBS的非规律模式的特征以用于特定精神紊乱的治疗。例如，作用于ro治疗的刺激模式在治疗原发性震颤(ET)中可能不是有功效的，和/或反之亦然。
[0070]根据本发明的刺激脉冲和方法可以在可植入脉冲生成器中实施，该可植入脉冲生成器能够产生期望的非规律刺激模式。已知的DBS模式或其的类似变型可以被使用和被编程以生成本文在这里描述的新的刺激模式。
[0071]工作实例
[0072]本发明已被用于治疗或缓解帕金森病的症状。设计刺激模式以揭示刺激的特定特征的效果，并且产生非规律的高频刺激模式，其当在类似频率上与规律刺激相比时显著改进运动表现。`
[0073]为本工作实例设计和/或配置非规律刺激模式的方式将本方法区分于用于H)治疗的电刺激的所有之前的工作。选择非规律刺激模式是因为它们包括对于DBS目标区域中的神经编码而言重要的特征。这些特征包括:突发、暂停、脉冲间时间间隔的逐渐增大和/或减小以及认为对于大脑中的神经元之间沟通信息是重要的其它脉冲结构。
[0074]在H)实例中，在未能找到与常规规律刺激模式相比能够增加DBS的功效随机生成的非规律刺激模式之后，设计非规律刺激模式来说明刺激模式的特定特征的效果。例如，创建刺激模式，其中包括被均匀隔开的刺激脉冲组分隔的快速接连的刺激脉冲突发(见图7D)。这些新的刺激模式使用手术实验来测试。这些手术实验通过连接至植入人体的DBS电极的暴露导线然后传递刺激模式而实施。然后在使用手指敲击来传递刺激模式的同时对运动损伤进行量化。
[0075]确定这些刺激串或刺激时间模式与规律高频刺激相比提供更好的症状治疗的结果是出乎意料的。图6显示现有实验，指示在DBS刺激脉冲串中的更大可变性导致增加的运动症状严重性。所应用的刺激包括随机生成的伽玛分布的脉冲间时间间隔。这些结果之后，在本实施中预计的是非规律刺激会使运动症状恶化。
[0076]图7A至图7D描绘根据本发明的应用至人类身上的各种非规律刺激模式。在图7A中，第一刺激模式可以称为均匀的时间非规律刺激。均匀刺激脉冲串包括刺激脉冲之间的非规律定时，但是不包括刺激突发或暂停。如本文所使用的，刺激脉冲突发限定为大于2*IPFm的、至少两个连贯的瞬时脉冲频率(IPF’ s) (IPFi和IPFi+1)的发生，其中IPFm为在IPFi之前的时间周期上的平均IPF，例如125毫秒。如本文所使用的，刺激脉冲暂停限定为低于期望频率的IPF，例如低于这样一种最小频率，其中在该最小频率DBS有效抑制震颤，其为大约90Hz。另一种说明脉冲暂停的方式是没有刺激脉冲的开始所经过的期望时间周期，例如大约11毫秒。可以称均匀脉冲串的特征在于瞬时脉冲频率(IPF)的对数均匀分布。
[0077]图7B描绘所谓的单峰刺激脉冲串，其包括瞬时脉冲频率的更宽的对数均匀分布，包括一些脉冲串突发和一些脉冲串停止。
[0078]图7C描绘刺激脉冲串，其被称为缺失串，其包括规律的、周期性的刺激，但是包括脉冲串暂停而不包括脉冲串突发。
[0079]图7D显示另一个刺激脉冲串，其被称为存在串，包括规律的、周期性的刺激，并且还包括脉冲串突发，但是不包括脉冲串暂停。
[0080]图8提供上文讨论的刺激串以及在185Hz提供的周期性刺激的规律刺激串的特性的总结表。在该表中，MPR涉及平均脉冲速率，以赫兹表示。平均(IPF)为用以下方程计算的平均瞬时脉冲频率:
【权利要求】
1.一种用于应用到目标神经组织的刺激的时间模式，其包括非规律脉冲串的重复连续，每个脉冲串包括多个均匀隔开的脉冲和至少一个脉冲特征。
2.根据权利要求1所述的刺激模式，其中，所述至少一个脉冲特征是脉冲突发、脉冲暂停、脉冲间时间间隔逐渐增大以及脉冲间时间间隔逐渐减小中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的刺激模式，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且脉冲突发还包括至少第一刺激脉冲和第二刺激脉冲的出现，其中，它们的瞬时脉冲频率是在第一刺激脉冲之前的预定时间周期上的平均瞬时脉冲频率的两倍。
4.根据权利要求2所述的刺激模式，其中，脉冲暂停还包括没有刺激脉冲的预定时间周期。
5.根据权利要求1所述的刺激模式，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且所述至少一个脉冲特征为均匀周期，其中，从具有90Hz的最小频率、380Hz的最大频率和185Hz的几何均值频率的对数均匀分布取得所述均匀周期上的瞬时脉冲频率。
6.一种生成用于神经紊乱治疗的刺激信号序列的方法，包括: 选择具有将要由所述刺激信号治疗的一个或多个症状的神经紊乱； 当将用于抑制所述神经紊乱的一个或多个症状的所述刺激信号应用至神经组织的具体区域时，识别所述刺激信号的脉冲特征； 选择包括所述脉冲特征的非规律刺激信号的一个或多个模式；以及 生成包括一个或多个所选模式的刺激信号的脉冲串。
7.根据权利要求 6所述的方法，其中，通过选择并且设置对于神经组织的具体区域中的神经代重要的所述脉冲特征来完成所述信号生成。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述至少一个脉冲特征是脉冲突发、脉冲暂停、脉冲间时间间隔逐渐增大以及脉冲间时间间隔逐渐减小中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且脉冲突发还包括至少第一刺激脉冲和第二刺激脉冲的出现，其中，它们的瞬时脉冲频率是在第一刺激脉冲之前的预定时间周期上的平均瞬时脉冲频率的两倍。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，脉冲暂停还包括没有刺激脉冲的预定时间周期。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且所述至少一个脉冲特征为均匀周期，其中，从具有90Hz的最小频率、380Hz的最大频率和185Hz的几何均值频率的对数均匀分布取得所述均匀周期上的瞬时脉冲频率。
12.一种用于目标神经组织区域的刺激的方法，包括: 应用非规律脉冲串，每个脉冲串包括多个均匀隔开的脉冲和至少一个脉冲特征；并且重复连续的脉冲串。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，其中，所述至少一个脉冲特征是脉冲突发、脉冲暂停、脉冲间时间间隔逐渐增大以及脉冲间时间间隔逐渐减小中的至少一种。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且脉冲突发还包括至少第一刺激脉冲和第二刺激脉冲的出现，其中，它们的瞬时脉冲频率是在第一刺激脉冲之前的预定时间周期上的平均瞬时脉冲频率的两倍。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，脉冲暂停还包括没有刺激脉冲的预定时间周期。
16.根据权利要求12所述的方法，其中，每个刺激脉冲具有与其关联的瞬时脉冲频率，并且所述至少一个脉冲特征为均匀周期，其中，从具有90Hz的最小频率、380Hz的最大频率和185Hz的几何均值频 率的对数均匀分布取得所述均匀周期上的瞬时脉冲频率。
【文档编号】A61N1/32GK103889503SQ201280049892
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年10月11日 优先权日:2011年10月11日
【发明者】沃伦·M·格里尔, 戴维·T·布勒克, 梅里尔·J·伯德诺 申请人:杜克大学