新的作为抗生素的肽衍生物的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及抗生化合物、用于生产所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物、以及包括施用所述化合物和/或含有所述化合物的组合物的治疗方法。
【专利说明】新的作为抗生素的肽衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的抗生化合物和包含其的组合物，本发明涉及能够生产所述抗生化合物的嗜线虫致病杆菌(Xenorhabdus nematophila)株,本发明还涉及这种化合物及其组合物在治疗微生物疾病中的用途。
【背景技术】
[0002]抗微生物抗性是一个主要的公共健康问题，其对发病率、死亡率和与医疗保健有关的费用方面具有重要影响。由于抗生药物发现和开发项目的限制，该问题变得严重了。当今，最相关的多重抗性细菌病原体是抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus) (MRSA)、抗万古霉素肠球菌(enterococci) (VRE)、超广谱β-内酰胺酶形成菌(ESBL)、多重抗性假单胞菌(Pseudomonas)和不动杆菌(Acinetobacter)属。对于这些细菌，仅有一些存在的抗生素有效。紧急需要新的抗细菌化合物，以保证将来有效地治疗细菌感染。已证实活生物体是具有抗微生物活性的生物活性化学物质的可靠来源(Berdy J.，J.Antibiot.58，1-26(2005))。环境中的微生物仍然是有希望的鉴定新分子的来源。
【发明内容】
[0003]一方面，本发明涉及式(I)的化合物:
[0004]Xaa1_Xaa2_Xaa3_Xaa4_Xaa5_Xaa6_Xaa7_Xaa8_Xaa9_Xaa1o_NH_ (CH2) n_R (I)
[0005]其中，Xaa1' Xaa2> Xaa3> Xaa5> Xaa7> Xaa8和Xaaltl独立地选自赖氨酸、3_羟基赖氨酸、4-羟基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、3，4- 二羟基赖氨酸、3，5- 二羟基赖氨酸、4，5- 二羟基赖氨酸、鸟氨酸、3-羟基鸟氨酸、4-羟基鸟氨酸、3，4- 二羟基鸟氨酸、2，4- 二氨基丁酸、3-羟基-2，4- 二氨基丁酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸和苏氨酸；
[0006]Xaa4是甘氨酸、3_氨基丙酸或4_氨基丁酸；
[0007]Xaa6是脯氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、氮丙啶-2-羧酸、吖丁啶-2-羧酸、哌可酸、4-氧代脯氨酸、3-硫代脯氨酸、4-硫代脯氨酸、3，4-脱氢脯氨酸、4-氨基脯氨酸、4-氟脯氨酸、α -甲基脯氨酸或α -烯丙基脯氨酸；
[0008]Xaa9是精氨酸、2，3_脱氢精氨酸、瓜氨酸、2，3_脱氢瓜氨酸、刀豆氨酸或2，3_脱氢刀豆氨酸；
[0009]η 是 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ;和
[0010]R 是-0!1、-順2或-C00H。
[0011]在一个实施方案中，Xaa1是赖氨酸；Xaa2和Xaa3各是3_羟基_2，4_ 二氨基丁酸；Xaa4是甘氨酸；Xaa5是鸟氨酸；Xaa6是脯氨酸；Xaa7是组氨酸；和Xaa9是2，3_脱氢精氨酸。
[0012]在另一个实施方案中，Xaa1是赖氨酸；Xaa2和Xaa3各是3_羟基_2，4_ 二氨基丁酸-Ma4是甘氨酸；Xaa5是鸟氨酸；Xaa6是脯氨酸；Xaa7是组氨酸；Xaa8是赖氨酸或5_羟基赖氨酸；Xaa9是2，3-脱氢精氨；和Xaaltl是赖氨酸或5_羟基赖氨酸。
[0013]在另一个实施方案中，Xaa1是赖氨酸；Xaa2和Xaa3各是3_羟基_2，4_ 二氨基丁酸；Xaa4是甘氨酸；Xaa5是鸟氨酸；Xaa6是脯氨酸；Xaa7是组氨酸；Xaa8是赖氨酸或5_羟基赖氨酸；Xaa9是2，3-脱氢精氨酸；Xaa1(l是赖氨酸或5_羟基赖氨酸；n是4 ;和R是NH2。
[0014]在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物:
[0015]
【权利要求】
1.一种式(I)的化合物:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-NH- (CH2) n_R (I) 其中 Xaa1' Xaa2> Xaa3> Xaa5> Xaa7> Xaa8和Xaaltl独立地选自赖氨酸、3_羟基赖氨酸、4_羟基赖氨酸、5-羟基赖氨酸、3，4- 二羟基赖氨酸、3，5- 二羟基赖氨酸、4，5- 二羟基赖氨酸、鸟氨酸、3-羟基鸟氨酸、4-羟基鸟氨酸、3，4- 二羟基鸟氨酸、2，4- 二氨基丁酸、3-羟基-2，4- 二氨基丁酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸和苏氨酸； Xaa4是甘氨酸、3-氨基丙酸或4-氨基丁酸； Xaa6是脯氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、氮丙啶_2_羧酸、吖丁啶_2_羧酸、哌可酸、4-氧代脯氨酸、3-硫代脯氨酸、4-硫代脯氨酸、3，4-脱氢脯氨酸、4-氨基脯氨酸、4-氟脯氨酸、α-甲基脯氨酸或α-烯丙基脯氨酸； Xaa9是精氨酸、2，3-脱氢精氨酸、瓜氨酸、2，3_脱氢瓜氨酸、刀豆氨酸或2，3-脱氢刀豆氨酸；
η 是 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ;和
R 是-OH、-NH2 或-COOH。
2.根据权利要求1的化合物，其中 Xaa1是赖氨酸； Xaa2和Xaa3各自是3_羟基-2，4_ 二氨基丁酸； Xaa4是甘氨酸； Xaa5是鸟氨酸； Xaa6是脯氨酸； Xaa7是组氨酸；和 Xaa9是2，3-脱氢精氨酸。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中 Xaa1是赖氨酸； Xaa2和Xaa3各自是3_羟基-2，4_ 二氨基丁酸； Xaa4是甘氨酸； Xaa5是鸟氨酸； Xaa6是脯氨酸； Xaa7是组氨酸； Xaa8是赖氨酸或5-羟基赖氨酸； Xaa9是2，3-脱氢精氨酸；和 Xaa10是赖氨酸或5-羟基赖氨酸。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中 Xaa1是赖氨酸； Xaa2和Xaa3各自是3_羟基-2，4_ 二氨基丁酸； Xaa4是甘氨酸 ； Xaa5是鸟氨酸； Xaa6是脯氨酸；Xaa7是组氨酸；Xaa8是赖氨酸或-羟基赖氨酸；Xaa9是2，3-脱氢精氨酸；Xaa10是赖氨酸或5-羟基赖氨酸；η是4 ;和R 是 ΝΗ2。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中所述化合物是式(Ia)的化合物:
6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中所述化合物是式(Ib)的化合物:
7.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中所述化合物是式(Ic)的化合物:
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，用作药物。
9.一种组合物，其包含权利要求1-7任一项的化合物，进一步包含第二抗生化合物。
10.根据权利要求8的组合物，其中所述第二抗生化合物是氨基糖苷抗生素。
11.根据权利要求9-10任一项的组合物，其中所述的第二抗生化合物是卡那霉素和/或庆大霉素。
12.一种药物组合物,其含有权利要求1-7任一项的化合物和可药用载体。
13.一种用于生产根据权利要求1-7任一项的化合物的方法，包括以下步骤: a)在液体培养基中生长嗜线虫致病杆菌株CNCM1-4530 ;和 b)纯化根据权利要求1-7任一项的化合物。
14.一种嗜线虫致病杆菌株，其于2011年9月21日保藏于CNCM，登陆号CNCM 1-4530。
15.具有抗生活性的培养物上清，其来自权利要求14的嗜线虫致病杆菌株。
【文档编号】A61K38/04GK103827138SQ201280046610
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2011年9月28日
【发明者】M·瓜尔蒂耶里, P·维莱纳-吉约, A·吉沃当, S·帕 申请人:诺索药业公司, 国家农艺研究院