作为BACE1抑制剂的N-(3-(2-氨基-6,6-二氟-4,4a,5,6,7,7a-六氢-环戊二烯并[e][1,3 ...的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供具有BACE1抑制活性的式(I)的N-(3-(2-氨基-6，6-二氟-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e][1，3]噁嗪-4-基)-苯基)-酰胺，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和／或预防性治疗例如阿尔茨海默病。
【专利说明】作为BACE1抑制剂的N-(3-(2-氨基-6, 6- 二氟-4, 4a, 5’ 6, 7, 7a-六氢-环戊二烯并[e] [1 ’ 3]噁嗪-4-基)-苯基)-酰胺
【背景技术】
[0001]阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中的进行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的削弱，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。
[0002]AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征:淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等S Selkoe2)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ (MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Αβ-肽。后者是源于β_淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的ΑΡΡ，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由差别剪接产生于一个基因。Αβ-肽源自APP的相同结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度的物种。存在强烈暗示聚集的A β -肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链:1)由Αβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Αβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSNU PSN2上的突变导致增加水平的A β -肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Αβ-肽由APP通过名为β -和Y -分泌酶的2种蛋白水解酶的连续作用产生。β -分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFii)的APP的C端片段。CTFii是Y-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Αβ肽和细胞质片段。Y-分泌酶是至少4种不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β -分泌酶(BACE1，Asp2 ；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等3)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACEl基因在小鼠中的基因缺损清楚地显示其活性对于导致A β -肽的产生的APP加工中是重要的，在没有BACEl的情况下不产生Αβ -肽(Luo等4，Roberds等5)。通过基因工程表达人类APP基因并在变老过程中形成大范围淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病状病理学的小鼠，当通过将BACEl等位基因之一基因缺损降低分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等6)。因此推测BACEl活性的抑制剂可以是可用于阿尔兹海默病(AD)的治疗干预中的药剂。
[0003]血脑屏障是对于治疗物质进入大脑中的障碍。P-糖蛋白(P-gp)在许多组织包括肠，大脑和肾脏中是流出转运蛋白。由于P-糖蛋白可以主动`地将治疗物质运输到细胞外，其被视为负责某些治疗物质渗透到大脑中。流出比(ER)是可以用于P-gp抑制程度的高度敏感参数。[0004]此外，在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围β_淀粉样蛋白肽的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制来自APP或APP片段的A β -产生。
[0005]本发明的目标是式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病中的用途。式I的新化合物具有改善的药理学性质如低ER值。
[0006]本发明提供式I的新化合物，其为具有BACEl抑制性的Ν-(3_(2-氨基-6，6-二氟-4，4a, 5, 6, 7, 7a_六氢-环戍二烯并[e] [1,3] B,惡嗪-4-基)-苯基)-酰胺,它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。
发明领域
[0007]本发明提供式I化合物，
[0008]
【权利要求】
1.式I的化合物，
2.根据权利要求1的式I化合物,其中 R1是被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C3_6-环烷基-CV6-烷氧基，氰基，--素，--代-Cp6-烷氧基，1?代-(V6-烷基，C^6-烷氧基，C2_6-炔基-(V6-烷氧基和C1^6-烷基； R2是卤素； R3选自由以下各项组成的组:1)0^-烷基，和 ?)卤代-Cu-烷基； R4是氢； R5选自由以下各项组成的组: i)氢，和 ?)卤代-Cu-烷基； 或其药用盐。
3.根据权利要求1的式I化合物,其中 R1选自由以下各项组成的组: i)芳基， ?)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-Cu-烷基，卤素，卤代-Cu-烷氧基，卤代-(V6-烷基，C^6-烷氧基，C^6-烷氧基-(V6-烷基，c2_6-炔基烧氧基，c2_6-炔基和CV6-烷基， iii)杂芳基，和 iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-Cu-烷基，卤素，--代-Cp6-烷氧基，1?代-(V6-烷基，C^6-烷氧基，C^6-烷氧基-(V6-烷基，C2_6-块基-Cu-烷氧基，c2_6-炔基和CV6-烷基； R2选自由以下各项组成的·组: i)氢， i DCh6-烷基，和 iii)卤素； R3选自由以下各项组成的组: 1)0^-烷基，和 ?)卤代-Cu-烷基； R4选自由以下各项组成的组: i)氢，和 i DCh6-烷基，并且 R5选自由以下各项组成的组: i)氢，和 i DCh6-烷基； 或其药用盐。
4.根据权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中R1是被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自c3_6-环烷基烷氧基，氰基，--素，代-CV6-烷氧基，齒代-Cu-烷基，C^6-烷氧基，c2_6-炔基烷氧基和Ci_6-烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中R1是吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噁唑基或IH-吡唑基，各自被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自C3_6-环烷基-Cu-烷氧基，氰基，--素，--代-Cp6-烷氧基，1?代-(V6-烷基，C^6-烷氧基，C2_6-炔基-(V6-烷氧基和C卜6_烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中R1是被1-2个取代基取代的吡唳基，所述取代基独立地选自c3_6-环烷基-(V6-烷氧基，--代-CV6-烷基,氰基，--素，齒代-Cu-烷氧基和c2_6-炔基-(V6-烷氧基。
7.根据权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中R1是被1-2个Cu-烷基取代的噁唑基。
8.根据权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中R1是被1-2个取代基取代的吡嗪基，所述取代基独立地选自--素，C^6-烷氧基，c3_6-环烷基烷氧基，1?代烷氧基和卤代_c卜6-烷基。
9.根据权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中R1是被1-2个取代基取代的IH-吡唑基，所述取代基独立地选自卤素，卤代-Cu-烷基和Cu-烷基。
10.根据权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中R1是被1-2个取代基取代的嘧啶基，所述取代基独立地选自卤素和卤代-Cu-烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项的式I化合物，其中R2是卤素。
12.根据权利要求1-11中任一项的式I化合物，其中R2是F。
13.根据权利要求1-12中任一项的式I化合物，其中R3是甲基，-CHF2或_CH2F。
14.根据权利要求1-13中任一项的式I化合物，其中R4是氢。
15.根据权利要求1-1 4中任一项的式I化合物，其中R5是氢。
16.根据权利要求1-14中任一项的式I化合物，其中R5是-CH2F。
17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其选自以下各项组成的组: . 5- 丁 -2-炔基氧基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) _2_氨基-6，6- 二氟-4-氟甲基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5-环丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[(S) -3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟4-氟甲基-4，.4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， . 5- 二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，.4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， .5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[(S) -3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，4a，.5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) _2_氨基-6，6- 二氟-4-氟甲基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) _2_氨基-6，6- 二氟-4-氟甲基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，.4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， .5-氰基-3-氟-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，.4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， .5- 二氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，.4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， .5- 二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟_4_氟甲基-4，4a，.5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， . 5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S) -3- ((IR，2R) -2-氨基-6，6- 二氟-4-氟甲基_4，6.7.78->_-^洚^雜琳〔e〕〔1,3〕羅?-4-S)-41 麯 I 姆S〕I 縈锘，51?— ptts丨2丨,攝〔(S) —31 ((IR, 2R) —21?附 141 h 戮^附 —6,61 h 戮 —4,4a, 5,6,7.78->_-^洚^雜准Φ〕〔1,3〕羅#-4-_)-4-麯-姆_〕-縈锘，
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18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其选自以下各项组成的组: 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((45，4&1?，7&10-2-氨基-6，6-二氟-4-甲基-4，4a，5，6，7，7a_六氢-环戍二烯并[e] [1,3] B,惡嗪_4_基)_4_氟-苯基]_酰胺，. 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((45，4&1?，7&10-2-氨基-6，6-二氟-4-甲基-4，4a，5，6，.7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺， . 5-氛基 _ 吡啶 ~2~ 甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) ~2~ 氛基-6,6- 二氣 _4_ 氣甲基 _4,4a, 5,6,.7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺，. 5-氣-吡啶 ~2~ 甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) ~2~ 氛基-6,6- 二氣-4-氣甲基-4,4a, 5,6,7,.7a_六氢-环戍二烯并[e] [1,3] B,惡嗪_4_基)_4_氟-苯基]_酰胺， . 5- 丁 -2-炔基氧基-吡啶-2-甲酸[⑶-3- ((IR，2R) _2_氨基-6，6- 二氟-4-氟甲基-4，4a，5，6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)-4-氟-苯基]-酰胺， .3,5- 二氣 _ 批卩定 ~2~ 甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) ~2~ 氛基-6,6- 二氣-4-氣甲基-4,4a, 5,.6，7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺，和 . 5_ 氣-吡啶 ~2~ 甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) ~2~ 氛基-6,6- 二氣-4-氣甲基-4,4a, 5,6,7,.7a_六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺，或其药用盐。
19.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其选自以下各项组成的组: 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((45，4&1?，7&10-2-氨基-6，6-二氟-4-甲基-4，4a，5，6，7，.7a_六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺，和
5-氛基 _ 批P定 ~2~ 甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) ~2~ 氛基-6,6- 二氣 _4_ 氣甲基 _4,4a, 5,6,.7，7a-六氢-环戊二烯并[e] [1,3]噁嗪_4_基)_4_氟-苯基]-酰胺。
20.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其是5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[(S) -3- ((IR, 2R) -2-氛基-4- 二氣甲基-6,6-二氣-4,4a,5,6,7,7a_ 六氧-环戍二稀并[e] [1,3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
21.一种用于制备如权利要求1至20中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括使式XIII化合物与式XIV化合物反应，
22.通过如权利要求21中所定义的方法制备的根据权利要求1至20中任一项的式I化合物。
23.根据权利要求1至20中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质。
24.根据权利要求1至20的式I的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β -淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至20中任一项的式I化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
26.根据权利要求1至20中任一项的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β -淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
27.一种用于抑制BACEl活性，尤其是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将根据权利要求1至20中任一项的式I化合物对人或动物给药。
28.如上所 述的本发明。
【文档编号】A61K31/536GK103827110SQ201280046301
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年9月18日 优先权日:2011年9月21日
【发明者】汉斯·希尔珀特, 伊曼纽尔·皮纳德, 托马斯·沃尔特林 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司