双环嘧啶酮化合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及抑制Lp-PLA2活性的新二环嘧啶酮化合物、其制备方法、包含该化合物的组合物以及它们在治疗与Lp-PLA2活性相关的疾病(例如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病)中的用途。
【专利说明】双环喃D定酮化合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2011年7月27日向中华人民共和国国家知识产权局提交的PCT国际申请PCT/CN2011/077702的优先权，该申请的全部内容在本申请中以引用的方式并入。
【技术领域】
[0003]本发明涉及新的[6，6] 二环嘧啶酮化合物、其制备方法、用于其制备的中间体、包含该化合物的药物组合物以及它们在治疗由Lp-PLA2介导的疾病或病症中的用途。
[0004]发明背景
[0005]以前被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)为参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。Lp-PLA2随低密度脂蛋白(LDL)移动，并迅速裂解LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分子(参见，例如Zalewski A等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.，25, 5,923-31 (2005))。Lp-PLA2 水解氧化的憐脂酸胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血磷脂酰胆碱(IysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。据观察，IysoPC和NEFA引起炎性反应(参见，例如Zalewski A等人(2005))。
[0006]先前已经描述了许多的Lp-PLA2抑制剂和/或其用途(参见，例如公开的专利申请TO96/13484、TO96/19451、TO97/02242、TO97/12963、TO97/21675、TO97/21676、W097/41098、W097/41099、TO99/24420、TOOO/10980、TO00/66566、TO00/66567、TO00/68208、TOO 1/60805、W002/30904、W002/30911、W003/015786、W003/016287、W003/041712、W003/042179、W003/042206, W003/042218、W003/086400, W003/87088, W008/048867、US2008/0103156,US2008/0090851、US2008/0090852和W008/048866)。公开的用途包括治疗涉及内皮功能异常或与其相关的疾病、涉及与Lp-PLA2活性结合的(即与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成相关的)脂质氧化的疾病及涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的或者与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加相关的疾病。具体疾病或病症的例子包括动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、缺血和再灌注后、类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症如阿尔茨海默病、各种神经精神病症如精神分裂症、心肌梗死、缺血、再灌注损伤、败血症、急性和慢性炎症和牛皮癣。
[0007]Lp-PLA2抑制剂和/或其用途也在例如PCT公开W005/003118 (及其加拿大同族申请 CA2530816A1)、W006/063811、W006/063813 和 W02008/141176、JP200188847 及美国公开专利申请 US2008/0279846A1、US2010/0239565A1 和 US2008/0280829A1 中公开。
[0008]其它研究者已经研究了与Lp-PLA2及其抑制剂相关的效应。例如，研究数据还表明，LysoPC促进动脉粥样硬化斑块的发展，这最终导致形成坏死核(参见，例如WiIensky等人，Current Opinion in Lipidology, 20,415-420 (2009))。此外，Lp-PLA2 抑制剂对于动脉粥样硬化斑块成分的功效在加速冠状动脉粥样硬化的糖尿病和高胆固醇血症猪模型中得到证明(参见，例如 Wilensky 等人,Nature Medicine, 10，1015-1016 (2008))。这些研究结果进一步证明Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗动脉粥样硬化。 [0009]其它研究者已发现，高的Lp-PLA2活性与痴呆症(包括阿尔茨海默病(AD))高的风险相关(参见，例如 Van Oi jen 等人,Annals of Neurology, 59,139 (2006)) ? 也在 AD 患者中观察到较高的氧化LDL的水平(参见,例如Kassner等人,Current Alzheimer Research,
5,358-366 (2008) ;Dildar 等人，Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010)；Sinem 等人，Current Alzheimer Research, 7,463-469 (2010))。此外，研究数据表明，神经炎症存在于AD患者中，且多种细胞毒性的炎性细胞因子在AD患者中上调(参见，例如Colangelo 等人，Journal of Neuroscience Research, 70,462-473 (2002) ；ffyss-Coray,Nature Medicine, 12, Sept0 (2006))。研究表明=LysoPC作为诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放的促炎症因子起作用(参见Shi等人Atherosclerosis，191，54-62 (2007))。因此，这个最近的研究提供了 Lp-PLA2的抑制剂可以用于通过抑制Lp-PLA2活性和减少IysoPC的产生而治疗AD的进一步的证据。
[0010]此外，Lp-PLA2抑制剂对于糖尿病和高胆固醇血症猪模型的治疗证明:减少了血脑屏障泄漏和大脑淀粉样β蛋白(Αβ)负载(阿尔茨海默病的病理标志)(参见美国专利申请公开2008/0279846)。这一公开描述了 Lp-PLA2抑制剂用于治疗与血脑屏障泄漏相关的疾病(包括，例如阿尔茨海默病和血管性痴呆)的几种用途。
[0011]此外，神经炎症(包括多种细胞毒性细胞因子的释放)为所有神经退行性疾病(包括多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病等)的共同特征(参见，例如 Perry，Acta Neuropathol，120，277-286 (2010))。如上所述，Lp-PLA2 抑制剂可以减少炎症，例如通过抑制IysoPC产生来减少多种细胞因子的释放(参见例如，Shi等人，Atherosclerosisl91，54-62 (2007))。因此，抑制Lp-PLA2是神经退行性疾病(包括多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病等)的潜在治疗方法。
[0012]除了炎性效应，LysoPC也参与白细胞活化、诱导细胞凋亡和介导血管内皮功能障碍(参见，例如 Wilens ky 等人，Current Opinion in Lipidology, 20,415 - 420, (2009))。因此，据认为Lp-PLA2抑制剂可以用于通过减少IysoPC (其可以导致血管炎症的连续循环和活性氧物质(ROS)产生的增加)的产生而治疗与糖尿病相关的组织损伤。鉴于Lp-PLA2的炎性作用以及局部炎性过程和糖尿病性视网膜病变之间的关联，据推测Lp-PLA2可以用于治疗糖尿病性眼病。
[0013]青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)为视网膜神经退行性疾病。研究表明:炎症(包括TNF-α信号传导)可以在青光眼和AMD的发病机制中起重要作用(参见，例如Buschini 等人，Progress in Neurobiology, 95,14-25 (2011) ；Tezel, Progress in BrainResearch, vol.173，ISSN0079-6123，第28章)。因此，考虑到Lp-PLA2抑制剂阻断炎性细胞因子释放的功能(参见，例如 Shi 等人,Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)),认为 Lp-PLA2抑制剂可以提供对于青光眼和AMD的潜在治疗应用。
[0014]鉴于Lp-PLA2介导的病理反应的数目，已尝试制备抑制其活性的化合物。虽然许多这类化合物已在现有技术中公开，仍然存在对于可用于治疗各种病症的Lp-PLA2抑制剂的需要。
[0015]发明概述
[0016]在第一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
[0017]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1的化合物，其中R为CH3。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R’为H。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中X为-O-。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中η为I或2。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中Ar为未取代的苯基，或经一个或多个选自以下基团所取代的苯基:CN、F、CF3> Cl、OMe和CH3,或Ar为吡啶基或噻吩基，其未经取代或经一个或多个F取代。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中Y不存在或Y为-O-Ar’，其中Ar’为未取代的苯基，或经一个或多个选自以下基团所取代的苯基:CF3、F、C1、CN和CH3，或Ar’为吡啶基或嘧啶基，其未经取代或经一个或多个选自以下的基团所取代=CF3和CH3。
8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IB)的结构，
9.8-((3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)_1_甲基_3，4- 二氢-1H-嘧啶并[1，6-a]嘧啶-6 (2H)-酮
10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物具有式(IC)的结构，
11.根据权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构
12.药物组合物，其包含如权利要求1-11中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
13.一种在有此需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，其包括给予所述受试者有效量的权利要求1-11中任一项所定义式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。
15.一种在有此需要的受试者中治疗动脉粥样硬化的方法，其包括给予所述受试者有效量的权利要求1-11中任一项所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中该受试者为人。
17.根据权利要求1至11中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗权利要求13至15中任一项所定义的疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求1至11中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于权利要求13至15中任一项所定义的治疗中。
19.根据权利要求1至11中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗中。
【文档编号】A61P25/28GK103827118SQ201280045746
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年7月25日 优先权日:2011年7月27日
【发明者】万泽红, 龙凯, 张晓敏, 余海华 申请人:葛兰素集团有限公司