RORγ调节剂的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及用于治疗或预防、抑制或改善需要其的受试者的由RORγ受体介导的疾病、尤其是糖尿病及糖尿病相关病症、特别是II型糖尿病的式I化合物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法以及治疗或预防所述疾病的方法。I
【专利说明】RORy调节剂
发明领域
[0001]本发明涉及用于治疗或预防、抑制或改善需要其的受试者的由RORy受体介导的疾病、尤其是糖尿病及糖尿病相关病症、特别是II型糖尿病的化合物、制备所述化合物的方法以及治疗或预防所述疾病的方法。
[0002]背景
全世界约有两亿五千万人患糖尿病(I型和II型)且在接下来的二十年将突破该数目的两倍。I型糖尿病基于缺乏由胰腺生成的胰岛素。虽然尚未完全了解这些病因，但是I型糖尿病是由在胰腺中生成胰岛素的β-细胞的特异性和渐进性破坏引起的多因素自身免疫疾病。I型糖尿病的典型治疗包括(多次)施用胰岛素，然而，其并不治愈糖尿病或预防其最后作用，诸如肾衰竭、失明、神经损伤、截肢、心脏病发作和中风。即使在胰岛素治疗的情况下，I型糖尿病通常导致生活质量大幅度降低且使平均寿命缩短15年。2型糖尿病(也称作非胰岛素依赖型糖尿病)是以碳水化合物和脂肪代谢异常为特征的异质性疾病。2型糖尿病的病因是多因素的且包括在诸如肌肉、肝脏、胰腺和脂肪组织的组织中影响细胞功能和胰岛素敏感性的遗传要素和环境要素两者。因此，观察到损伤的胰岛素分泌且并行有β_细胞功能和慢性胰岛素抗性的渐进性下降。内分泌胰腺不能弥补周边胰岛素抗性导致高血糖症且 临床2型糖尿病的发病以高血糖症、胰岛素抗性、绝对或相对胰岛素缺乏、高血糖素血症和增加的肝脏葡萄糖生成为特征。然而，对于该疾病仍然没有明确的治疗。
[0003] 申请人:现在已经惊奇地发现类视黄醇受体相关孤儿受体(ROR)可充当脂肪生成的中心调节因子。所述类视黄醇受体相关孤儿受体由三个家族成员组成，即RORa(Becker-Andree, Biochem.Biophys.Res.Commun.1993, 194:1371)、R0Ri3 (Andre等，Gene 1998，516:277)和 ROR y (He 等，Immunity 1998，9:797)且构成核受体超家族的NRlF (R0R/RZR)子群(Mangelsdorf 等，Cell Mangelsdorf 等，Cell 1995, 83:835)。 申请人:已经表明，与免疫功能排他地相关的RORy受体可允许抑制脂肪生成且可允许预防饮食或遗传诱发的胰岛素抗性。
[0004]因此，本发明提供本发明的化合物，尤其是基于多羟基化胆烷骨架的化合物，其能够充当R0R( Y )受体调节剂或配体，由此影响在由R0R( Y )控制的脂肪生成中的生物途径，且因此可以用于预防、治疗和改善糖尿病及糖尿病相关病症,尤其是II型糖尿病。
[0005]发明概述
本发明第一方面涉及用作ROR受体调节剂、尤其用作选择性ROR y受体配体的具有通式I的基于多羟基化胆烷骨架的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体(在下文中还称作本发明的化合物或本发明的RORy受体配体或调节剂):
【权利要求】
1.用作RORY受体调节剂的具有通式I的式I化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
2.权利要求1的化合物，其中R7、R8、R9彼此独立地为H、C(1-10)烷基，更优选为甲基、乙基、丙基、丁基，最优选为甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中RpR2彼此独立地为H、卤素、-0Ra、-COORa，其中Ra为H或C(l-6)烷基，或与它们所连接的C-原子一起形成环氧基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R2，为H或卤素。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3、R4>R5> R6彼此独立地为H、-ORa, -NRaRb> -COORa, -CONRaRb或氧代，其中Ra和Rb彼此独立地为H或C (1_6)烷基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中至少三个、优选三个或四个选自RnR3> R4> R5和&的基团为-ORa或氧代。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1和/或R4为-ORa或氧代。
8.具有式II的前述权利要求中任一项的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其优选具有式Ila，
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中L为直链或支化的C(1-12)烷基，其未被取代且其中一个或多个不相邻的CH2基团可被选自-O-、-CO-、-C0-0-的基团、优选直链或支化的C(l-12)基团独立地置换。
10.具有式Ilia、IIIc,Hid, IIIg, IIIh, IIIk的前述权利要求中任一项的化合物及其所有的药学上可接受的盐或立体异构体，
11.权利要求10的化合物，其中(i)在式IIIa化合物中，R1S-ORa，或(ii)在式IIIc和IIId化合物中，R4为-ORa，或(iii)在式IIIg、IIIh或IIIk的化合物中，R1或R4或者R1和R4两者为-ORa，其中RaSH或C(l-6)烷基。
12.具有式IV和V的前述权利要求中任一项的化合物及其所有的药学上可接受的盐或立体异构体，其优选具有式Va和Vb，
13.权利要求12的化合物，其中R1或R4或者R1和R4两者为-ORa，其中Ra为H或C(1-6)烷基。
14.用于治疗或预防、抑制或改善需要其的受试者的由RORy受体介导的疾病，优选选自糖尿病及糖尿病相关病症，尤其是II型糖尿病的疾病的权利要求1-13中任一项的化合物。
15.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-13中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体，任选包含至少一种另外的治疗活性剂。
16.至少一种权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求15的药物组合物用于治疗或预防对RORy受体的调节起应答的病症、疾病或病状、优选用于治疗需要其的受试者的糖尿病及糖尿病相关病症、优选II型糖尿病的用途。
17.治疗或预防需要其的受试者的对RORY受体的调节起应答的病症、疾病或病状的方法，其包括给予所述受试者治疗或预防有效量的至少一种权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、任选与至少一种另外的治疗活性剂联用，或权利要求15的药物组合物。
18.治疗或预防需要其的受试者的糖尿病及糖尿病相关病症、优选II型糖尿病的方法，其包括给予所述受试者治疗或预防有效量的至少一种权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、任选与至少一种另外的治疗活性剂联用，或权利要求15的药物组合物。
19.药盒，其包含至少一种权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求15的药物组合物。
【文档编号】A61K31/575GK103957919SQ201280045611
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年9月18日 优先权日:2011年9月19日
【发明者】C.沃夫鲁姆, E.卡雷拉, B.梅斯布格 申请人:瑞士苏黎世联邦理工学院