使用抗il-13抗体治疗哮喘的方法和组合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供了使用抗IL-13抗体或其抗原结合部分治疗受试者的哮喘，例如，轻微或中度哮喘的方法和组合物。
【专利说明】使用抗IL-13抗体治疗哮喘的方法和组合物
[0001]相关申请
[0002]本专利申请要求对于2011年7月13日递交的美国临时申请N0.61/507, 347的优先权，其全文特此以引用的方式并入本文。
【背景技术】
[0003]哮喘是气道的慢性炎性病症，其特征在于哮鸣音、气短、胸闷和咳嗽。哮喘在美国影响了约2千万人，并且约75%的哮喘患者是成年人。在成年哮喘患者中，约60%的哮喘患者具有轻微疾病。约20%具有中度疾病，而其余20%具有重度疾病。
[0004]白介素-13(IL_13)被认为在人类哮喘的发病机理中是关键性的，这是因为哮喘患者的肺中存在升高水平的IL-13，并且这些水平与疾病严重性相关联(图1)。同样，在使用吸入皮质留醇(ICS)或全身性皮质留醇进行治疗并且保持为具有症状的患有中度至重度哮喘的患者的痰中和肺活组织检查中存在增高的IL-13。此外，人IL-13的遗传多态性与哮喘和特应性(变应超敏性)相关。IL-13结合两种受体，IL-13Ra I和IL_13Ra 2。IL-13是充分验证的哮喘的靶标，因为已经使用各种IL-13拮抗作用的手段在多种临床前哮喘模型中显示了效能。
[0005]由于人IL-13在多种人类疾病中的作用，已经设计了治疗策略来抑制或对抗IL-13活性。特别地，已经寻求结合并且中和IL-13的抗体作为已知IL-13活性的手段。然而，本领域中存在着对于能够结合IL-13以治疗哮喘的改进抗体的需求。
【发明内容】
[0006]本发明提供了 使用抗IL-13抗体或其抗原结合部分来治疗哮喘，例如，轻微或中度哮喘的方法和组合物。
[0007]在一个方面，本发明提供了分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中当以约0.3mg/kg的剂量静脉内施用于受试者时，所述抗体或其抗原结合部分能够表现出:(a)约I, 500至约2, 700 μ gh/ml的曲线下面积(AUC) ； (b)约65至125mL/kg的分布容积；(C)约5至约8 μ g/ml的峰浓度(Cmax);以及(d)约0.1至约0.2mL/h/kg的清除率。
[0008]在另一个方面，本发明提供了分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中当以约3mg/kg的剂量静脉内施用于受试者时，所述抗体或其抗原结合部分能够表现出:(a)约21, 000至约33, 500 μ gh/ml的曲线下面积(AUC) ； (b)约55至100mL/kg的分布容积；(C)约55至约90 μ g/ml的峰浓度(Cmax);以及(d)约0.08至约0.15mL/h/kg的清除率。
[0009]在另一个方面，本发明提供了分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中当以约10mg/kg的剂量静脉内施用于受试者时，所述抗体或其抗原结合部分能够表现出:(a)约75至约100 μ gh/ml的曲线下面积(AUC) ； (b)约90至约130mL/kg的分布容积;(c)约185至约250 μ g/ml的峰浓度(Cmax);以及(d)约0.1至约0.15mL/h/kg的
清除率。[0010]在又另一个方面，本发明提供了分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中当以约0.3mg/kg的剂量皮下施用于受试者时，所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分能够表现出:(a)约125至约800 μ gh/ml的曲线下面积(AUC)；以及(b)约1.0至约
6.0 μ g/ml 的峰浓度(Cmax)。
[0011]在另一个方面，本发明提供了分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中当以约3mg/kg的剂量皮下施用于受试者时，所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分能够表现出:(a)约I, 100至约8，500 μ gh/ml的曲线下面积(AUC);以及(b)约12至约60 μ g/ml 的峰浓度(Cmax)。
[0012]在一个实施方式中,所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分是13C5.5或其抗原结合部分。在另一个实施方式中，所述组合物是药物组合物。
[0013]在另一个方面，本发明提供了治疗或预防受试者的哮喘的方法，其通过向该受试者施用本发明的组合物而进行，由此治疗或预防哮喘。在一个实施方式中，所述组合物被施用一次。在另一个实施方式中，所述组合物每周施用。在再另一个实施方式中，所述组合物施用约3周。
[0014]在一个实施方式中，哮喘是轻微至中度的哮喘。在另一个实施方式中，所述受试者是人。
[0015]在另一个实施方式中，所述方法还包括施用另外的药剂。在一个实施方式中，所述另外的药剂选自:治疗剂、显像剂、细胞毒性剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、共刺激分子阻断剂、粘附分子阻断剂、抗细胞因子抗体或其功能性片段；甲氨蝶呤、环孢菌素、雷帕霉素、FK506、可检测标记或报告物、TNF拮抗剂、抗风湿药、肌肉松驰剂、麻醉药、非留类抗炎药物(NTHE)、止痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂、抗银屑病药、皮质留醇、合成代谢类固醇、促红细胞生成素、免疫药物、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、 放射药剂、抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β -激动剂、吸入性类固醇、口服类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子以及细胞因子拮抗剂。
[0016]在另一个方面，本发明提供了治疗受试者的哮喘的方法，其通过对所述受试者静脉内施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分而进行，其中在对该受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了选自(a)约5至约235 μ g/mL的最大血清浓度(Cmax)和(b)约1，500至约98，000 μ gh/mL的血清浓度_时间曲线下面积(AUC)的至少一种药代动力学特征。
[0017]在一个实施方式中，所述抗体或其抗原结合部分以约0.3mg/kg的剂量施用。在一个实施方式中，所述Cmax为约5至约10 μ g/mL。在一个实施方式中,所述AUC为约1，500至约 2，700 μ gh/mL。
[0018]在另一个实施方式中，所述抗体或其抗原结合部分以约3mg/kg的剂量施用。在一个实施方式中，Cmax为约55至约90μ g/mL。在另一个实施方式中，所述AUC为约20，000至约 34，000 μ gh/mL。
[0019]在另一个实施方式中，所述抗体或其抗原结合部分以约10mg/kg的剂量施用。在一个实施方式中，Cmax为约190至约235μ g/mL。在一个实施方式中，所述AUC为约75，000至约 100，000 μ gh/mL。
[0020]在另一个实施方式中，在剂量归一化后所述Cmax值为约20至约30(μ g/mL)/(mg/kg)。在另一个实施方式中，在剂量归一化后所述AUC为约6，000至约10，000 ( μ gh/mL) /(mg/kg)。
[0021]在另一个方面，本发明提供了治疗受试者的哮喘的方法，其通过对所述受试者皮下施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分而进行，其中在对该受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了选自(a)约I至约60μ g/mL的最大血清浓度(Cmax)，以及(b)约125至约8，100 μ gh/mL的血清浓度_时间曲线下面积(AUC)的至少一种药代动力学特征。
[0022]在一个实施方式中，所述抗体或其抗原结合部分以约0.3mg/kg的剂量施用。在一个实施方式中，Cmax为约I至约6 μ g/mL。在另一个实施方式中,所述AUC为约100至约800 μ gh/mL。
[0023]在另一个实施方式中，所述抗体或其抗原结合部分以约3mg/kg的剂量施用。在一个实施方式中，Cmax为约12至约60μ g/mL。在另一个实施方式中，所述AUC为约1，100至约 8，100 μ gh/mL。
[0024]在一个实施方式中，所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分是13C5.5或其抗原结合部分。在另一个实施方式中，所述受试者是人。在另一个实施方式中，所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分被施用一次。在另一个实施方式中，所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分每周施用。在再另一个实施例中，所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分施用3周。
[0025]在一个实施方式中，该哮喘是轻微至中度的哮喘。
[0026]在另一个实施方式中，所述方法还包括施用另外的药剂。在一个实施方式中，所述另外的药剂选自:治疗剂、显像剂、细胞毒性剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、共刺激分子阻断剂、粘附分子阻断剂、抗细胞因子抗体或其功能性片段；甲氨蝶呤、环孢菌素、雷帕霉素、FK506、可检测标记或报告物、TNF拮抗剂、抗风湿药、肌肉松驰剂、麻醉药、非留类抗炎药物(NTHE)、止痛药、麻醉剂、·镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂、抗银屑病药、皮质留醇、合成代谢类固醇、促红细胞生成素、免疫药物、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射药剂、抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β -激动剂、吸入性类固醇、口服类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子以及细胞因子拮抗剂。
[0027]在另一个方面，本发明提供了治疗受试者的哮喘的方法，其通过对所述受试者皮下施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分而进行，其中在以约0.3mg/kg的剂量对该受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了选自以下的至少一种药代动力学特征:(a)约24至31天的半衰期；(b)约3至约5天的Tmax ;以及(c)至少约60%的生物利用度。在一个实施方式中，所述生物利用度为至少约70%。
[0028]在另一个方面，本发明提供了治疗受试者的哮喘的方法，其通过对所述受试者皮下施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分而进行，其中在以约3mg/kg的剂量对该受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了选自以下的至少一种药代动力学特征:(a)约23至26天的半衰期；(b)低于或等于约5天的Tmax ;以及(c)至少约60%的生物利用度。在一个实施方式中，所述生物利用度为至少约70%。
[0029]在另一个方面，本发明提供了治疗受试者的哮喘的方法，其包括以约0.3mg/kg的剂量对所述受试者静脉内施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中在对该受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了选自以下的至少一种药代动力学特征:(a)约0.11至约0.19mL/小时/kg的清除率；以及(b)约70至约130mL/kg的分布容积。
[0030]在另一个方面，本发明提供了治疗受试者的哮喘的方法，其通过以约3mg/kg的剂量对所述受试者静脉内施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分来进行，其中在对该受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了选自以下的至少一种药代动力学特征:(a)约0.08至约0.14mL/小时/kg的清除率；以及(b)约55至约100mL/kg的分布容积。
[0031]在另一个方面，本发明提供了治疗受试者的哮喘的方法，其包括以约10mg/kg的剂量对所述受试者静脉内施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中在对该受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了选自以下的至少一种药代动力学特征:(a)约0.09至约0.13mL/小时/kg的清除率；以及(b)约85至约130mL/kg的分布容积。
[0032]在一个实施方式中,所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分是13C5.5或其抗原结合部分。在另一个实施方式中，所述受试者是人。在一个实施方式中，所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分被施用一次。在另一个实施例中，所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分每周施用。在再另一个实施例中，所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分施用3周。
[0033]在一个实施方式中，该哮喘是轻微至中度的哮喘。
[0034]在另一个实施方式中，所述方法还包括施用另外的药剂。在一个实施例中，所述另外的药剂选自:治疗剂、显像剂、细胞毒性剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、共刺激分子阻断剂、粘附分子阻断剂、抗细胞因子抗体或其功能性片段；甲氨蝶呤、环孢菌素、雷帕霉素、FK506、可检测标记或报告物、TNF拮抗剂、抗风湿药、肌肉松驰剂、麻醉药品、非留类抗炎药物(NTHE)、止痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂、抗银屑病药、皮质留醇、合成代谢类固醇、促红细胞生成素、免疫药物、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射药剂、抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β -激动剂、吸入性类固醇、口服类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子以及细胞因子拮抗剂。
[0035]在一个实施方式中，所述受试者是人。
[0036]在另一个方面，本发明提供了分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中当以约0.3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量静脉内施用于受试者时,所述抗体或其抗原结合部分能够表现出本说明书、表格或图中描述的任意药代动力学参数。
[0037]在另一个方面，本发明提供了分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中当以约0.3mg/kg、lmg/kg或3mg/kg的剂量皮下施用于受试者时,所述抗体或其抗原结合部分能够表现出本说明书、表格或图中描述的任意药代动力学参数。
[0038]在另一个方面，本发明提供了治疗或预防受试者的哮喘的方法，其通过以约
0.3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量对所述受试者静脉内施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分来进行，其中在对该受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了本说明书、表格或图中描述的至少一种药代动力学特征。
[0039]在再另一个方面，本发明提供了治疗或预防受试者的哮喘的方法，其通过以约
0.3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量对所述受试者皮下施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分来进行，其中在对该受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了本说明书、表格或图中描述的至少一种药代动力学特征。
【专利附图】
【附图说明】
`[0040]图1是描述IL-13表达先于肺部功能紊乱发生的图。
[0041]图2描述了抗IL-13抗体13C5.5源自具有独特表位和谱系的杂交瘤。[0042]图3描述了抗IL-13抗体13C5.5中和肺中的IL-13。
[0043]图4描述了 I期临床试验中使用的首次人体(FIH)给药方案。
[0044]图5描述了在对健康受试者进行单次0.3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg和10mg/kg静脉内13C5.5输注后线性标度上的平均13C5.5血清浓度-时间曲线。
[0045]图6描述了抗IL-13抗体13C5.5的药代动力学参数。
[0046]图7描述了在对健康和哮喘受试者进行单次0.3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg和10mg/kg静脉内13C5.5输注后线性标度上的平均13C5.5血清浓度-时间曲线。
[0047]图8描述了抗IL-13抗体13C5.5的药代动力学参数。
[0048]图9描述了抗IL-13抗体13C5.5的药代动力学参数。
[0049]图10描述了抗IL-13抗体13C5.5的药代动力学参数。皮下施用后的生物利用度据估测为约70%。
[0050]图11描述了三次每周0.3mg/kg (第8组)和3mg/kg (第9组)皮下注射13C5.5(临床试验的第3部分)后的平均剂量归一化Cmax值。
[0051]图12描述了三次每周0.3mg/kg (第8组)和3mg/kg (第9组)皮下注射13C5.5(临床试验的第3部分)后的平均剂量归一化AUCch168值。
【具体实施方式】
[0052]本发明提供了使用·抗IL-13抗体或其抗原结合部分来治疗哮喘，例如，轻微或中度哮喘的方法和组合物。
[0053]为使本发明可以更容易被理解，首先定义了某些术语。
[0054]如本文所用的，术语“多肽”是指任何聚合的氨基酸链。术语“肽”和“蛋白质”与术语多肽可互换地使用并且也指聚合的氨基酸链。术语“多肽”涵盖了天然或人工的蛋白质、蛋白质片段或蛋白质序列的多肽类似物。多肽可以是单体的或聚合的。
[0055]术语“分离的蛋白质”或“分离的多肽”是根据其起源或产生来源而言不与天然状态下与其相伴的天然关联组分相关、基本上不含来自相同物种的其它蛋白质、由来自不同物种的细胞表达或者自然界中不存在的蛋白质或多肽。因此，化学合成的或在与其天然来源的细胞不同的细胞系统中合成的多肽应与其天然关联的组分是“分离的”。还可通过使用本领域中所公知的蛋白质纯化技术进行分离而使蛋白质基本上不含天然关联的组分。
[0056]如本文所使用的，术语“回收”是指使诸如多肽这样的化学物质基本上不含天然关联的组分的方法，其通过例如使用本领域中公知的蛋白质纯化技术来分离而进行。
[0057]如本文所使用的，术语“IL-13”和“IL-13野生型”(本文中简称为IL_13、IL_13wt)包括主要由2型T辅助细胞分泌的细胞因子。该术语包括13kDa多肽的单体蛋白质。IL-13的结构进一步描述于，例如，Moy, Diblasio等人，2001J Mol Biol310219_30中。术语IL-13旨在包括重组人IL-13(rh IL-13)，其可以通过标准的重组表达方法来制备。人IL-13的氨基酸序列SEQ ID N0.1在本领域中是已知的。
[0058]人 IL-13 的序列-SEQ ID NO:1
[0059]MALLLTTVIALTCLGGFASPGPVPPSTALRELIEELVNITQNQKAPLCN
[0060]GSMVWSINLTAGMYCAALESLINVSGCSAIEKTQRMLSGFCPHKVSA[0061 ] GQFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFN[0062]如本文所用的，术语“IL-13变体”(本文简称为IL_13v)包括其中SEQ ID NO:1的氨基酸残基130从精氨酸变成谷氨酰胺(R130Q)的IL-13变体。
[0063]如本文所用的，“生物活性”是指所述细胞因子的全部固有生物性质。IL-13的生物性质包括但不限于，结合IL-13受体；(其它例子包括在人B细胞中将免疫球蛋白同种型转换成IgE以及抑制炎性细胞因子的产生)。
[0064]如本文所用的，针对抗体、蛋白质或肽与第二种化学物质的相互作用的术语“特异性的结合”或“特异地结合”是指所述相互作用依赖于所述化学物质上特定结构(例如，抗原决定基或表位)的存在，例如抗体识别和结合特定的蛋白质结构而非普遍地结合蛋白质。如果抗体对于表位"A"是特异性的，包含表位A的分子(或游离的非标记的A)的存在在包含标记的"A"与所述抗体的反应中降低与该抗体结合的标记的A的量。
[0065]如本文所用的，术语“抗体”广义地指由四个多肽链(两条重(H)链和两条轻(L)链)组成的任意免疫球蛋白(Ig)分子，或其任意功能性片段、突变体、变体或衍生物(其保留了 Ig分子的基本表位结合特性)。这类突变体、变体或衍生抗体形式在本领域中是已知的。本文讨论了其非限制性实施方式。在一个实施方式中，本发明的组合物和方法中使用的抗体是美国专利N0.7，915，388中描述的抗IL-13抗体13C5.5，其以引用的方式并入本文。在另一个实施方式中，本发明的组合物和方法中使用的抗体是抗体6A1、3G4、tralokinumab、lebrikizumab、QAZ-576、IMA-638 或 IMA-026。
[0066]在全长的抗体中，各个重链由重链可变区(本文中简称为HCVR或VH)和重链恒定区组成。所述重链恒定区由三个结构域组成，CH1、CH2和CH3。各个轻链由轻链可变区(本文中简称为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。所述轻链恒定区由一个结构域组成，CL。VH和VL区还可细分成为称为互补决定区(CDR)的超变区，其以称为框架区(FR)的更为保守的区域间隔。各VH和VL由三个⑶R和四个FR组成，其从氨基末端至羧基末端以如下次序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。免疫球蛋白分子可以是任何型(例如，IgG, IgE,IgM, IgD, IgA 和 I gY)、类别(例如，IgGU IgG2、IgG3、IgG4、IgAl 和 IgA2)或亚类。
[0067]如本文所用的，术语抗体的“抗原决定部分”(或简称为“抗体部分”)是指保留了特异性结合抗原(例如，IL-13)的能力的一种或多种抗体片段。已经显示抗体的抗原结合功能可通过全长抗体的片段来实施。这类抗体实施方式还可以是双特异性的、双重特异性的或多特异性的形式，其特异性地结合两个或更多个不同的抗原。涵盖于术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的例子包括(i)Fab片段，其为由VL、VH、CL和CHl结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段，其为包含通过铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，其由VH和CHl结构域组成；(iv)Fv片段，其由抗体单臂的 VL 和 VH 结构域组成；(V) dAb 片段(Ward 等人，(1989) Nature341:544-546，Winter 等人，PCT公开W090/05144A1，其以引用的方式并入本文)，其包含单一可变结构域；以及(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由独立的基因编码，它们可使用重组方法通过合成的接头相接合，所述合成的接头使他们能够制备成为单一的蛋白质链，其中所述VL和VH区配对以形成单价分子(称为单链Fv(ScFv);参见，例如，Bird 等人(1988) Science242:423-426 ；以及 Huston 等人(1988) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA85:5879-5883)。这类单链抗体也旨在涵盖于术语抗体的“抗原结合部分”之内。还涵盖了其它形式的单链抗体，诸如双体。双体是二价的双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单一多肽链上表达，但是使用过短而不允许相同链上的两个结构域之间配对的接头，由此迫使所述结构域与另一链上的互补结构域进行配对并产生两个抗原结合位点(参见例如，Holliger, P.等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA90:6444-6448 ；Poljak, R.J.等人(1994) Structure2:1121-1123)。这类抗原结合部分在本领域中是已知的(Kontermann和 Dubel 编辑，Antibody Engineering(2001)Springer-Verlag.New York.第 790 页(ISBN3-540-41354-5))。
[0068]如本文所用的，术语“抗体构建体”是指包含连接于接头多肽或免疫球蛋白恒定区的一种或多种本发明抗原结合部分的多肽。接头多肽包含以肽键结合的两个或更多个氨基酸残基并且用于连接一个或多个抗原结合部分。这类接头多肽在本领域中是公知的(参见例如，Holliger, P.等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA90:6444-6448 ；Poljak, R.J.等人(1994) Structure2:1121-1123)。免疫球蛋白恒定结构域是指重链或轻链恒定结构域。人IgG重链和轻链恒定结构域的氨基酸序列在本领域中是已知的并且公开于美国专利N0.7,915, 388的表2中，其全文以引用的方式并入本文。
[0069]再进一步的，抗体或其抗原结合部分可以是较大的免疫粘附分子的部分，该免疫粘附分子通过抗体或抗原结合部分与一种或多种其它蛋白质或肽的共价或非共价结合而形成。这类免疫粘附分子的例子包括使用链霉亲和素核心区来形成四聚体scFv分子(Kipriyanov, S.M.等人(1995)Human Antibodies and Hybridomas6:93-101)以及使用半胱氨酸残基、标志物肽和C末端聚组氨酸标签来形成双价和生物素化的scFv分子(Kipriyanov, S.M.等人(1994)Mol.1mmunol.31:1047-1058)。抗体部分，诸如 Fab 和F(ab’)2片段，可使用常规技术从全抗体制备，诸如分别使用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶对全抗体的消化。此外，抗体、抗原结合部分和免疫粘附分子可使用标准的重组DNA技术来获得，如本文所述。
[0070]如本文所用的，“分离的抗体”意图指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体(例如特异性结合IL-13的分离的抗体基本上不含特异性结合IL-13以外的抗原的抗体)。然而，特异性结合IL-13的分离的抗体可能对其它抗原具有交叉反应性，诸如来自其它物种的IL-13分子。此外，分离的抗体可基本上不含其它细胞物质和/或化学物质。
`[0071]如本文所用的，术语“人抗体”旨在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人抗体可包括并非由人种系免疫球蛋白序列所编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或定位诱变或通过体内体细胞突变而引入的突变)，例如在CDR并且特别是在CDR3中。然而，如本文所用的，术语“人抗体”并不意图包括其中将源自于另一哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列嫁接到人框架序列上的抗体。
[0072]如本文所用的，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(进一步描述于美国专利N0.7，915，388中，其内容以引用的方式并入本文)、分离自重组的组合人抗体文库的抗体(Hoogenboom H.R., (1997) TIB Tech.15:62-70 ；Azzazy H.和Highsmith ff.E., (2002)Cl in.Biochem.35:425-445 ；Gavilondo J.V.和 LarrickJ.ff.(2002)BioTechniques29:128-145 ;Hoogenboom H.和 Chames P.(2000)ImmunologyToday21:371-378)、分离自具有人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如，小鼠)的抗体(参见例如，Taylor, L.D.等人(1992) Nucl.Acids Res.20:6287-6295 ；KeIlermann S-A.和GreenL.L.(2002)Current Opinion in Biotechnologyl3:593-597 ；Little M.等人(2000)Immunology Today21:364-370)或通过包括将人免疫球蛋白基因序列剪接至其它DNA序列的任何其它方法制备、表达、产生或分离的抗体。这类重组人抗体具有来自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方式中，对这类重组人抗体进行体外诱变(或当使用人Ig序列转基因的动物时，进行体内体细胞诱变)，并且因此所述重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是在天然情况下可能并不存在于体内人抗体种系库中的序列内，尽管其源自于并且与人种系VH和VL序列相关。一个实施方式提供了能够结合人IL-13的全人抗体，其可使用本领域中公知的技术来产生，诸如但不限于，使用人Ig噬菌体文库，诸如在Jermutus等人的PCT公开N0.W02005/007699A2中公开的那些。
[0073]术语“嵌合抗体”是指包含来自一个物种的重链和轻链可变区序列以及来自另一物种的恒定区序列的抗体，诸如具有与人恒定区连接的鼠重链和轻链可变区的抗体。
[0074]术语“⑶R移植抗体”是指包含来自一个物种的重链和轻链可变区但是VH和/或VL的一个或多个CDR区的序列被另一物种的CDR序列替换的抗体，诸如具有鼠重链和轻链可变区的抗体，其中一个或多个鼠⑶R (例如，CDR3)已被人⑶R序列替换。
[0075]术语“人源化抗体”是指包含来自非人物种(例如，小鼠)的重链和轻链可变区序列但是其中VH和/或VL序列的至少一部分已被改变成变得更为“类人”(即更类似于人种系可变序列)的抗体。一种类型的人源化抗体是CDR移植抗体，其中人CDR序列引入非人VH和VL序列中以取代对应的非人CDR序列。在一个实施方式中，提供了人源化的抗人IL-13抗体和抗原结合部分。这类抗体通过使用传统的杂交瘤技术获得鼠抗IL-13单克隆抗体，随后使用体外基因工程进行人源化来产生，诸如Kasaian等人的PCT公开N0.W02005/123126A2中所公开的那些。
[0076]术语“ Kabat编号”、“ Kabat定义”和“ Kabat标记”在本文可互换地使用。本领域所公认的这些术语是指比抗体或其抗原结合部分的重链和轻链可变区中其它氨基酸残基更为可变(即超可变·)的氨基酸残基的编号系统(Kabat等人(1971)Ann.NY Acad, Sc1.190:382-391 以及 Kabat, Ε.Α.等人(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版,美国卫生及公共服务部,NIH出版编号N0.91-3242)。对于重链可变区，超可变区范围为⑶Rl的第31至35位氨基酸XDR2的第50至65位氨基酸以及⑶R3的第95至102位氨基酸。对于轻链可变区，超可变区范围为⑶Rl的第24至34位氨基酸、⑶R2的第50至56位氨基酸以及⑶R3的第89至97位氨基酸。
[0077]如本文所用，术语“受体(acceptor) ”和“受体抗体”是指抗体或核酸序列，其提供或编码一种或多种框架区的至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的氨基酸序列。在一些实施方式中，术语“受体”是指提供或编码恒定区的抗体氨基酸或核酸序列。在再另一个实施方式中，术语“受体”是指提供或编码一种或多种框架区和恒定区的抗体氨基酸或核酸序列。在特定的实施方式中，术语“受体”是指人抗体氨基酸或核酸序列，其提供或编码框架区的至少80%，优选地至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或100%的氨基酸序列。根据这一实施方式，受体可包含并不存在于人抗体的一个或多个特定位置的至少I个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少10个氨基酸残基。受体框架区和/或受体恒定区可以，例如，源自于或获自种系抗体基因、成熟的抗体基因、功能性抗体(例如，本领域中公知的抗体、开发中的抗体或可商购获得的抗体)。
[0078]如本文所用的，术语“CDR”是指抗体可变序列内的互补决定区。在重链和轻链的可变区中各自具有三个⑶R，其对于各可变区命名为⑶Rl、⑶R2和⑶R3。如本文所用的，术语“⑶R组”是指存在于能够结合抗原的单一可变区中的三个⑶R的组。这些⑶R的精确边界根据不同的系统而不同地定义。Kabat描述的系统(Kabat等人，Sequences of Proteinsof Immunological Interest (国家卫生研究院，Bethesda, Md.(1987)和(1991)))不仅提供了适用于抗体的任何可变区的明确的残基编号系统，而且提供了定义三个CDR的精确残基边界。这些CDR可称为Kabat CDR。Chothia及合作者(Chothia & Lesk, J.Mol.Biol.196:901-917(1987)以及 Chothia 等人，Nature342:877-883 (1989))发现 Kabat CDR内的某些亚部分采用了几乎相同的肽主链构象，尽管其在氨基酸序列水平上具有高度多样性。这些亚部分被命名为L1、L2和L3或H1、H2和H3，其中“L”和“H”分别指明轻链和重链区域。这些区域可称为Chothia⑶R，其具有与Kabat⑶R重叠的边界。定义与Kabat⑶R重叠的CDR的其它边界已被Padlan所描述(FASEB J.9:133-139 (1995))以及MacCallum(JMol Biol262 (5):732-45 (1996))。再其它的CDR边界定义可能并不严格地遵循以上的系统之一，但尽管如此仍将与Kabat CDR重叠，虽然它们可能根据特定的残基或残基组或甚至整个CDR不显著影响抗原结合的预测或实验发现而缩短或加长。本文使用的方法可使用根据这些系统中的任何系统定义的CDR，尽管优选的实施方式使用Kabat或Chothia定义的CDR。
[0079]如本文所用的，术语“规范的”残基是指在CDR或框架中的残基，其限定了特定的正则 CDR 结构，如 Chothia 等人定义的(J.Mol.Biol.196:901-907 (1987) ； Chothia 等人，J.Mol.Biol.227:799(1992)，两者均以引用的方式并入本文)。根据Chothia等人，许多抗体的CDR的关键部分具有几乎相同的肽主链构象，尽管在氨基酸序列的水平上具有高度多样性。各个正则结构主要指明了氨基酸残基的连续片段形成环的一组肽主链扭转角。
[0080]如本文所用的，术语“供体”和“供体抗体”是指提供一个或多个CDR的抗体。在优选的实施方式中，所述供体抗体是来自与框架区所获得或来源的物种不同的物种的抗体。在人源化抗体的情况中，术语“供体抗体”是`指提供一个或多个CDR的非人抗体。
[0081]如本文所用的，术语“框架”或“框架序列”是指可变区减去CDR的剩余序列。因为对CDR序列的精确定义可通过不同的系统确定，所以框架序列的含义受到相应的不同解释。六个⑶R (轻链的⑶R-L1、⑶R-L2和⑶R-L3以及重链的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3)还将轻链和重链上的框架区在分成各链上的四个亚区(FRl、FR2、FR3和FR4)，其中⑶Rl位于FRl与FR2之间，⑶R2在FR2与FR3之间，并且⑶R3在FR3与FR4之间。在未指明具体的亚区为FR1、FR2、FR3或FR4的情况下，如其它方式所指称的，框架区代表单一的天然存在的免疫球蛋白链的可变区内的组合FR。如本文所用的，一个FR代表四个亚区之一，且多个FP代表组成框架区的四个亚区中的两个或更多个。
[0082]人重链和轻链受体序列在本领域中是已知的。在本发明的一个实施方式中，人重链和轻链受体序列选自美国专利N0.7，915，388中公开的表3和表4中描述的序列，所述专利的内容以引用的方式并入本文。
[0083]如本文所用的，术语“种系抗体基因”或“基因片段”是指由非淋巴样细胞所编码的免疫球蛋白序列，所述细胞并未经历导致基因重排和突变以用于表达特定免疫球蛋白的成熟过程(参见，例如，Shapiro 等人,Crit.Rev.1mmunol.22 (3): 183-200 (2002)；Marchalonis等人，Adv Exp Med.Biol.484:13-30 (2001))。本发明的各个实施方式所提供的益处之一源自于以下认识:种系抗体基因比成熟抗体细胞更可能保留了物种内个体特有的关键氨基酸序列结构，因此当在该物种中治疗性使用时具有较低可能被识别为来自于外部来源。
[0084]如本文所用的，术语“关键”残基是指可变区内的某些残基，其对于抗体的结合特异性和/或亲和性具有更多的影响，尤其是人源化抗体。关键残基包括但不限于以下一种或多种:与CDR邻接的残基、可能的糖基化位点(可以为N-或O-糖基化位点)、稀有残基、能够与抗原相互作用的残基、能够与CDR相互作用的残基、规范残基、重链可变区和轻链可变区之间的接触残基、Vernier区域内的残基以及处于可变重链⑶Rl的Chothia定义与第一重链框架的Kabat定义之间重叠的区域中的残基。
[0085]如本文所用的，术语“人源化抗体”是免疫特异性地结合目标抗原并且包含基本上具有人抗体氨基酸序列的框架(FR)区以及基本上具有上非人抗体氨基酸序列的互补决定区(CDR)的抗体或其变体、衍生物、类似物或片段。如本文所用的，在CDR的情况中的术语“基本上”是指具有与非人抗体⑶R的氨基酸序列至少80%，优选地至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的氨基酸序列的⑶R。人源化抗体包含至少一个并且通常两个可变结构域(Fab、Fab’、F(ab’)2、FabC、Fv)的基本上全部，其中全部或基本上全部⑶R区对应于非人免疫球蛋白(即，供体抗体)并且全部或基本上全部框架区是人免疫球蛋白共有序列的区域。优选地，人源化抗体还包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fe)，通常为人免疫球蛋白的恒定区。在一些实施例中，人源化抗体包含轻链以及至少重链的可变结构域。所述抗体还可包括重链的CH1、铰链、CH2、CH3和CH4区。在一些实施方式中，人源化抗体仅仅包含人源化的轻链。在一些实施方式中，人源化抗体仅仅包含人源化的重链。在特定的实施方式中，人源化抗体仅仅包含轻链人源化的轻链可变结构域和/或人源化的重链。
[0086]在本发明的一 个实施方式中，人源化的抗IL-13抗体是13C5.5。13C5.5具有SEQ ID NO:2 (重链可变 区)和SEQ ID NO:3 (轻链可变区)的序列。还可参见美国专利N0.7，915，388，其全部内容以引用的方式并入本文。
[0087]SEQ ID NO:2~ 重链可夺区 13C5.5
【权利要求】
1.分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分,其中当以约0.3mg/kg的剂量静脉内施用于受试者时，所述抗体或其抗原结合部分能够表现出: (a)约1,500至约2, 700 μ gh/ml的曲线下面积(AUC)； (b)约65至125mL/kg的分布容积； (C)约5至约8 μ g/ml的峰浓度(Cmax)；以及 (d)约0.1至约0.2mL/h/kg的清除率。
2.分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中当以约3mg/kg的剂量静脉内施用于受试者时，所述抗体或其抗原结合部分能够表现出: (a)约21，000至约33，500μ gh/ml的曲线下面积(AUC)； (b)约55至约100mL/kg的分布容积； (C)约55至约90 μ g/ml的峰浓度(Cmax)；以及 (d)0.08至约0.15mL/h/kg的清除率。
3.分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分,其中当以约10mg/kg的剂量静脉内施用于受试者时，所述抗体或其抗原结合部分能够表现出: (a)约75至约100μ gh/ml的曲线下面积(AUC)； (b)约90至约130mL/kg的分布容积； (c)约185至约250μ g/ml的峰浓度(Cmax);以及 (d)约0.1至约0.15mL/h/kg的清除率。
4.分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分,其中当以约0.3mg/kg的剂量皮下施用于受试者时，所述抗体或其抗原结合部分能够表现出: (a)约125至约800μ gh/ml的曲线下面积(AUC);以及 (b)约1.0至约6.0 μ g/ml的峰浓度(Cmax)。
5.分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分,其中当以约3mg/kg的剂量皮下施用于受试者时，所述抗体或其抗原结合部分能够表现出: (a)约I,100至约8, 500 μ gh/ml的曲线下面积(AUC);以及 (b)约12至约60μ g/ml的峰浓度(Cmax)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分是13C5.5或其抗原结合部分。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物。
8.在受试者中治疗或预防哮喘的方法，其包括向所述受试者使用根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，由此在所述受试者中治疗或预防哮喘。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合物施用一次。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合物每周施用。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合物施用约3周。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述哮喘是轻微至中度哮喘。
13.根据权利要求8所述的方法，还包括向所述受试者施用另外的药剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述另外的药剂选自:治疗剂、显像剂、细胞毒性剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、共刺激分子阻断剂、粘附分子阻断剂、抗细胞因子抗体或其功能性片段；甲氨蝶呤、环孢菌素、雷帕霉素、FK506、可检测标记或报告物、TNF拮抗剂、抗风湿药、肌肉松驰剂、麻醉药、非留类抗炎药物(NSAID)、止痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂、抗银屑病药、皮质留醇、合成代谢类固醇、促红细胞生成素、免疫药物、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射药剂、抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β_激动剂、吸入性类固醇、口服类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子以及细胞因子拮抗剂。
15.治疗受试者的哮喘的方法，其包括向所述受试者静脉内施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中在向所述受试者施用所述抗体或其抗原结合部分之后获得选自以下的至少一种药代动力学特征: (a)约5至约235μ g/mL的最大血清浓度(Cmax)，以及 (b)约1，500至约98，000μ gh/mL的血清浓度-时间曲线下面积(AUC)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分以约0.3mg/kg的剂量施用。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述Cmax为至约10μ g/mL。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述AUC为约1，500至约2，700μ gh/mL。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分以约3mg/kg的剂量施用。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述Cmax为约55至约90μ g/mL。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述AUC为约20，000至约34，000μ gh/mL。
22.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗`体或其抗原结合部分以约10mg/kg的剂量施用。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述Cmax为约190至约235μ g/mL。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述AUC为约75，000至约100，000μ gh/mL。
25.根据权利要求15所述的方法，其中在剂量归一化后所述Cmax值为至约30(μg/mL)/(mg/kg)。
26.根据权利要求15所述的方法，其中在剂量归一化后所述AUC为约6，000至约10,000 ( μ gh/mL)/(mg/kg)。
27.治疗受试者的哮喘的方法,其包括向所述受试者皮下施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中在向所述受试者施用所述抗体或其抗原结合部分之后获得选自以下的至少一种药代动力学特征: (a)约I至约60μ g/mL的最大血清浓度(Cmax),以及 (b)约125至约8，100μ gh/mL的血清浓度_时间曲线下面积(AUC)。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分以约0.3mg/kg的剂量施用。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述Cmax为约I至约6μ g/mL。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述AUC为约100至约800μ gh/mL。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分以约3mg/kg的剂量施用。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述Cmax为约12至约60μ g/mL。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述AUC为约1，100至约8，100μ gh/mL。
34.根据权利要求15或27中任一项所述的方法，其中所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分是13C5.5或其抗原结合部分。
35.根据权利要求15或27中任一项所述的方法，其中所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分施用一次。
36.根据权利要求15或27中任一项所述的方法，其中所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分每周施用。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分施用三周。
38.根据权利要求15或27中任一项所述的方法，其中所述哮喘是轻微至中度哮喘。
39.根据权利要求15或27中任一项所述的方法，包括施用另外的药剂。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述另外的药剂选自:治疗剂、显像剂、细胞毒性剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、共刺激分子阻断剂、粘附分子阻断剂、抗细胞因子抗体或其功能性片段；甲氨蝶呤、环孢菌素、雷帕霉素、FK506、可检测标记或报告物、TNF拮抗剂、抗风湿药、肌肉松驰剂、麻醉药、非留类抗炎药物(NSAID)、止痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂、抗银屑病药、皮质留醇、合成代谢类固醇、促红细胞生成素、免疫药物、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射药剂、抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β_激动剂、吸入性类固醇、口服类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子以及细胞因子拮抗剂。
41.治疗受试者的哮喘的方法,其包括以约0.3mg/kg的剂量向所述受试者皮下施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中在向所述受试者施用所述抗体或其抗原结合部分之后获得选自以下的至少一种药代动力学特征: (a)约24至约31天的半衰期； (b)约3至约5天的Tmax;以及` (c)至少约60%的生物利用度。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述生物利用度为至少约70%。
43.治疗受试者的哮喘的方法，其包括以约3mg/kg的剂量向所述受试者皮下施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中在向所述受试者施用所述抗体或其抗原结合部分之后获得选自以下的至少一种药代动力学特征: (a)约23至约26天的半衰期； (b)小于或等于约5天的Tmax;以及 (c)至少约60%的生物利用度。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述生物利用度为至少约70%。
45.治疗受试者的哮喘的方法,其包括以约0.3mg/kg的剂量向所述受试者静脉内施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中在向所述受试者施用所述抗体或其抗原结合部分之后获得选自以下的至少一种药代动力学特征: (a)约0.11至约0.19mL/小时/kg的清除率；以及 (b)约70至约130mL/kg的分布容积。
46.治疗受试者的哮喘的方法,其包括以约3mg/kg的剂量向所述受试者静脉内施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中在向所述受试者施用所述抗体或其抗原结合部分之后获得选自以下的至少一种药代动力学特征:(a)约0.08至约0.14mL/小时/kg的清除率；以及 (b)约55至约100mL/kg的分布容积。
47.治疗受试者的哮喘的方法,其包括以约10mg/kg的剂量向所述受试者静脉内施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分，其中在向所述受试者施用所述抗体或其抗原结合部分之后获得选自以下的至少一种药代动力学特征: (a)约0.09至约0.13mL/小时/kg的清除率；以及 (b)约85至约130mL/kg的分布容积。
48.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分是13C5.5或其抗原结合部分。
49.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分施用一次。
50.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分每周施用。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述抗IL-13抗体或其抗原结合部分施用3周。
52.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中所述哮喘是轻微至中度哮喘。
53.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，进一步包括向所述受试者施用另外的药剂。
54.根据权利要求53所述的方法，其`中所述另外的药剂选自:治疗剂、显像剂、细胞毒性剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、共刺激分子阻断剂、粘附分子阻断剂、抗细胞因子抗体或其功能性片段；甲氨蝶呤、环孢菌素、雷帕霉素、FK506、可检测标记或报告物、TNF拮抗剂、抗风湿药、肌肉松驰剂、麻醉药、非留类抗炎药物(NSAID)、止痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂、抗银屑病药、皮质留醇、合成代谢类固醇、促红细胞生成素、免疫药物、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射药剂、抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β_激动剂、吸入性类固醇、口服类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子以及细胞因子拮抗剂。
55.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物或权利要求15、27、41、43或45-47中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
56.分离的组合物，其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分,其中当以约0.3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量静脉内施用于受试者时,所述抗体或其抗原结合部分能够表现出本说明书、表格或图中描述的任意药代动力学参数。
57.分离的组合物,其包含抗IL-13抗体或其抗原结合部分,其中当以约0.3mg/kg、lmg/kg或3mg/kg的剂量皮下施用于受试者时，所述抗体或其抗原结合部分能够表现出本说明书、表格或图中描述的任意药代动力学参数。
58.治疗或预防受试者的哮喘的方法,其包括通过对所述受试者以约0.3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量静脉内施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分,其中在对所述受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了本说明书、表格或图中描述的至少一种药代动力学特征。
59.治疗或预防受试者的哮喘的方法,其包括通过对所述受试者以约0.3mg/kg、lmg/kg、3mg/kg或10mg/kg的剂量皮下施用抗IL-13抗体或其抗原结合部分,其中在对所述受试者施用所述抗体或其抗原结合部分后获得了本说明书、表格或图中描述的至少一种药代动力学特征。·
【文档编号】A61K39/395GK103857411SQ201280044133
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年7月2日 优先权日:2011年7月13日
【发明者】C·特里普 申请人:阿布维公司