涂覆有紫杉醇组合物的可扩张装置制造方法
【专利摘要】医疗装置可用于局部和部分治疗剂递送。这些治疗剂或化合物可减少生物体对将所述医疗装置引入所述生物体的反应。此外，所述治疗药物、药剂和/或化合物可用于促进愈合，包括防止血栓形成。所述药物、药剂和/或化合物还可用于治疗特定疾病，包括2型糖尿病患者的再狭窄、易损斑块和动脉硬化症。
【专利说明】涂覆有紫杉醇组合物的可扩张装置
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于预防和治疗血管疾病的治疗剂和/或治疗剂组合的局部和/或部分给药，更具体地讲，涉及用于局部和/或部分递送治疗剂和/或治疗剂组合的可扩张医疗
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【背景技术】
[0002]许多个体患有因灌注心脏以及其他主要器官的血管逐渐阻塞而引起的循环系统疾病。在这些个体中，更严重的血管阻塞往往导致高血压、缺血性损伤、中风或心肌梗塞。引起缺血性心脏病的主要原因是动脉粥样硬化病灶，其限制或阻碍冠状动脉血液流动。经皮冠状动脉腔内成形术是一种旨在增加动脉血流量的医疗程序。经皮冠状动脉腔内成形术是冠状动脉血管狭窄最主要的治疗方法。这种手术的应周越来越多，因为与冠状动脉旁路手术相比，其成功率相对较高，并且具有微创性。与经皮冠状动脉腔内成形术相关联的局限性是可能在术后立即出现的 急性血管闭塞和术后逐渐发生的再狭窄。另外，再狭窄是接受过隐静脉旁路移植术的患者所经历的一种慢性疾病。急性闭塞的机理似乎涉及多种因素，并且可由血管反冲引起，进而导致动脉闭塞和/或血小板和血纤维蛋白沿新疏通的血管的受损段沉积。
[0003]经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄是由血管损伤引发的逐步发展的过程。多个过程包括血栓形成、炎症、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移以及细胞外基质合成每个均会促进再狭窄过程。
[0004]在血管成形术和/或支架植入术过程中，当冠状动脉内球囊导管受压扩张时，血管壁内的平滑肌细胞和内皮细胞受到损害，引起血栓形成和炎症反应。由血小板、侵入性巨噬细胞和/或白细胞释放或直接由平滑肌细胞释放的细胞衍生生长因子(例如血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等)会在中膜平滑肌细胞内引起增殖和迁移反应。这些细胞会从收缩表型向合成表型变化，合成表型的特征在于只具有少数收缩丝束以及具有大量粗面内质网、高尔基体和游离核糖体。增殖/迁移通常在损伤后一至两天内开始，并且在此后数天达到顶峰(Campbell和Campbell, 1987 ;Clowes和Schwartz,1985)。
[0005]子细胞迁移到动脉平滑肌内膜层并且继续增殖和分泌大量细胞外基质蛋白质。增殖、迁移和细胞外基质合成持续进行，直到受损内皮层被修复，此时内膜中的增殖减缓，这通常发生在损伤后7至14天内。新形成的组织称为新生内膜。随后3至6个月内发生的血管进一步狭窄主要是由负性或缩窄型重塑引起的。
[0006]在发生局部增殖和迁移的同时，炎性细胞附着到血管受损部位。在损伤后3至7天内，炎性细胞迁移到血管壁更深层。在采用球囊损伤或支架植入的动物模型中，炎性细胞可在血管损伤部位停留至少30天(Tanaka等人，1993 ；Edelman等人，1998)。因此,炎性细胞存在并可能促发急性阶段和慢性阶段的再狭窄。
[0007]与内吸性药物治疗不同，支架已经被证明可用于显著地减少再狭窄。典型地，支架为球囊扩张型带槽金属管(通常为，但不限于不锈钢)，其在血管成形冠状动脉腔内扩张时，可通过刚性支架为动脉壁提供结构支承。这种支撑有助于使血管管腔保持畅通。在两个随机临床试验中，支架通过增大最小腔管直径和降低但不消除6个月的再狭窄发生率而增大了经皮冠状动脉腔内成形术后的血管成形成功率(Serruys等人，1994 ；Fischman等人，1994)。
[0008]另外，支架的肝素涂层似乎对于减少支架植入术后的亚急性血栓形成具有额外的有益效果(Serruys等人，1996)。因此，利用支架持续地机械扩张缩窄的冠状动脉经证明可以提供某种再狭窄预防手段，并且在支架上涂肝素的做法已经证明在受损组织部位进行局部药物递送可行并具有临床效果。然而，在某些情况下，将任何类型的可植入装置留在体内可能都是不可取的。
[0009]因此，需要一种用于预防和治疗引起内膜增厚的血管损伤的药物/药物组合和相关局部递送装置，这种内膜增厚可以是生物诱导的(例如动脉硬化症)，也可以是机械诱导的(例如通过经皮冠状动脉腔内成形术)。
【发明内容】
[0010]可利用根据本发明的一种用于局部和/或部分递送雷帕霉素和/或紫杉醇制剂的装置来克服上述缺点。
[0011]医疗装置可用于局部和部分治疗剂递送。这些治疗剂或化合物可减少生物体对将医疗装置引入该生物体的反应。此外，这些治疗药物、药剂和/或化合物可用于促进愈合，包括防止血栓形成。药物、药剂和/或化合物还可用于治疗特定疾病，包括2型糖尿病患者的再狭窄、易损斑块和动脉硬化症。
[0012]药物、 药剂或化合物将取决于医疗装置的类型、对引入医疗装置的反应和/或寻求治疗的疾病。用于将药物、药剂或化合物固定至医疗装置的涂层或载体的类型也可能取决于多种因素，包括医疗装置的类型、药物、药剂或化合物的类型以及其释放速率。
[0013]本发明涉及可暂时设置在体内以递送治疗剂和/或治疗剂组合再将其移除的球囊或其他可膨胀或可扩张装置。治疗剂可包括各种雷帕霉素和/或紫杉醇制剂。这种类型的递送装置在可能不适合支架的脉管中(例如在周围血管系统的较大血管中)可能特别有利。
[0014]使用时，球囊或其他可膨胀或可扩张装置可涂覆有治疗剂的一种或多种液体制剂并被递送至治疗部位。这种膨胀或扩张动作会促使治疗剂进入周围组织。该装置可根据位置而保持在原位10秒至约5分钟的时间。如果用于心脏中，则相对于其他区域如腿部需要较短的持续时间。
[0015]根据第一方面，本发明涉及一种医疗装置。该医疗装置包括:可扩张构件，其具有用于插入血管的第一直径和用于与血管壁进行接触的第二直径；和紫杉醇的非水性制剂，所述紫杉醇包括其合成和半合成类似物，所述非水性制剂固定到并干燥到可扩张构件的表面的至少一部分上，所述干燥的非水性制剂包含最多10微克/平方毫米可扩张构件表面积治疗剂量的范围的紫杉醇、相对于紫杉醇的量最多5重量％的量的抗氧化剂、相对于紫杉醇的量介于0.05重量％至约20重量％之间药学上可接受的范围的成膜剂、和基本上无挥发性的非水性溶剂。[0016]根据另一方面，本发明涉及一种紫杉醇的非水性制剂，所述紫杉醇包括其合成和半合成类似物。该非水性制剂包含治疗剂量范围的紫杉醇、相对于紫杉醇的量最多5重量％的量的抗氧化剂、和相对于紫杉醇的量介于0.05重量％至约20重量％之间药学上可接受的范围的成膜剂。
【专利附图】
【附图说明】[0017]下文是附图所示的本发明优选实施例的更为具体的说明，通过这些说明，本发明的上述及其他特征和优点将显而易见。
[0018]图1为根据本发明的生物活性研究的结果的图示。
[0019]图2A和2B示出根据本发明的治疗剂的液体制剂中的PTCA球囊的浸涂方法。
[0020]图3为根据本发明的用于涂覆PTCA球囊的第一方法的示意图。
[0021]图4为根据本发明的用于涂覆PTCA球囊的第二方法的示意图。
[0022]图5为根据本发明的涂覆的PTCA球囊上的支架的示意图。
[0023]图6为30天的迟发管腔丢失的图示。
[0024]图7为30天随访的最小管腔直径的图示。
[0025]图8包括根据本发明的载玻片上的三个干燥的涂覆溶液的一系列图像。
[0026]图9包括根据本发明的载玻片上的不含PVP的涂覆溶液的前后图像。
[0027]图10包括根据本发明的载玻片上的含有1%的K30的涂覆溶液的前后图像。
[0028]图11包括根据本发明的载玻片上的含有1%的K90的涂覆溶液的前后图像。
[0029]图12包括根据本发明的球囊表面上的三个干燥的涂覆溶液的一系列图像。
[0030]图13包括根据本发明的浸水和磨擦后球囊表面上的三个干燥的涂覆溶液的一系列图像。
【具体实施方式】
[0031]本发明的药物/药物组合和递送装置可用于有效预防和治疗血管疾病，包括损伤引起的血管疾病。治疗血管疾病时使用的多种医疗装置最终可能会诱发进一步的并发症。例如，球囊血管成形术是一种用于增加动脉血流量的手术，并且也是治疗冠状动脉血管狭窄最主要的疗法。然而，该手术通常会对血管壁造成一定程度的损伤，因而有可能会在日后加重疾病。尽管其他手术和疾病可能引起类似损伤，本发明的示例性实施例将针对再狭窄和相关并发症的治疗进行描述。
[0032]虽然本发明的示例性实施例将结合经皮冠状动脉腔内成形术后的再狭窄以及相关并发症进行描述，但应当指出的是，通过使用任意数量的医疗装置局部递送药物/药物组合，可以治疗多种病症或提升医疗装置的功能和/或延长其寿命。例如，白内障手术后植入的用来恢复视力的眼内镜片往往会引起二次白内障，因此疗效降低。二次白内障往往是镜片表面细胞过度生长的结果，并且可通过将一种或多种药物与装置结合来尽可能地最小化。常常由于装置内部、表面或周围的组织内生或蛋白质累积而失效的其他医疗装置例如脑积水分流装置、透析移植装置、结肠造瘘袋附接装置、耳引流管、起搏器导线和可植入去纤颤器也可受益于装置-药物组合方法。用于改善组织或器官结构和功能的装置在与适当的一种或多种药剂组合使用时也可表现出有益效果。例如，通过将整形外科装置与例如骨成形蛋白之类的药剂结合，整形外科装置和骨组织的整合可得到改善以增强植入装置的稳定性。类似地，利用该药物-装置组合方法，其他外科手术器械、缝合线、缝钉、吻合装置、椎间盘、骨针、缝合锚钉、止血带、夹具、螺钉、板、夹子、血管植入物、组织粘接剂和密封剂、组织支架、各种绷带、骨替代物、管腔内装置、以及血管支撑件也可为患者提供增强的有益效果。血管周缠绕物尤其有用，其可单独使用或与其他医疗装置一起使用。血管周缠绕物可为治疗部位提供额外的药物。基本上，任何类型的医疗装置都可以通过某种方式涂布药物或药物组合，这样会比单独使用装置或药物具有更好的疗效。
[0033]除了各种医疗装置外，这些装置上的涂层也可用来递送治疗剂和药物制剂，其中包括:抗增殖剂/抗有丝分裂剂，所述抗增殖剂/抗有丝分裂剂包括自然产物，例如长春花生物碱(即，长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表鬼白毒素(即，依托泊苷，替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其使L-天冬酰胺系统性地代谢并且使不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞失活)；抗血小板剂，例如G(GP) llb/llla抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；抗增殖剂/抗有丝分裂烷基化剂，例如氮芥(双氯乙基甲胺、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及其类似物、链脲霉素)、三氮烯类(达卡巴嗪(DTIC));抗增殖剂/抗有丝分裂抗代谢物，例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨});钼配位复合物(顺钼、卡钼)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗凝结剂(肝素、合成肝素盐以及其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(布雷菲德菌素)；抗炎剂:例如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6 a -甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非留体类试剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物，即对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和羟基保泰松(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂:(环胞素、他克莫司(F`K-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯)；抗血小板药:血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF);血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸以及它们的组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；类视黄醇；细胞周期蛋白/CDK抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(他汀类药物)；以及蛋白酶抑制剂。
[0034]如美国专利N0.3，929，992中所公开，雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的三烯大环抗生素。已经发现的是，雷帕霉素除了其他功效之外还能在体内抑制血管平滑肌细胞增殖。因此，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，尤其在出现生物或机械作用导致的血管损伤后，或在哺乳动物倾向于受到这类血管损伤的情况下。雷帕霉素可抑制平滑肌细胞增殖，并且不影响血管壁的再内皮化。
[0035]血管成形术诱发损伤的过程中发出的有丝分裂信号可导致平滑肌增殖，而雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖来减少血管增生。据信，在细胞周期的Gl晚期抑制生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖是雷帕霉素的主要作用机制。然而据了解，在全身给药的情况下，雷帕霉素还可防止T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性和排异反应抑制功能的基础。
[0036] 雷帕霉素(可减小新内膜增生幅度并缩短其持续时间的已知抗增殖剂)的分子水平作用机制仍处于研究过程中。然而，已经知道，雷帕霉素进入细胞并与称为FKBP12的高亲和力胞质蛋白结合。雷帕霉素和FKPB12的复合物继而又结合到称为“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”或TOR的磷脂酰肌醇(Pl)-3激酶上，并对其产生抑制作用。TOR是一种蛋白质激酶，在与平滑肌细胞和T淋巴细胞内的致有丝分裂生长因子和细胞因子相关的下游信号事件中起着关键的介导作用。这些事件包括P27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4BP-1 ( 一种重要的蛋白质翻译调节因子)的磷酸化。
[0037]已经认识到，雷帕霉素通过抑制新内膜增生而减少再狭窄。然而，有证据表明，雷帕霉素也可以抑制再狭窄的另一个主要方面，即负性重塑。重塑过程的机理尚不清楚，但随着时间推移，该过程会导致外弹性膜收缩和管腔面积缩小，对人类来说，这段时间通常为大约3至6个月。
[0038]在没有支架阻碍的情况下，负性或缩窄型血管重塑可通过血管造影术量化为病变处的直径狭窄百分比。如果消除了病变处的迟发管腔丢失，则可以推断负性重塑已经被抑制。另一种确定重塑程度的方法涉及使用血管内超声(IVUS)测量病变处外弹性膜的面积。血管内超声是一种可以对外弹性膜和血管腔进行成像的技术。支架近端和远端的外弹性膜在从术后时间点到4个月和12个月随访期间的变化可以反映重塑变化。
[0039]雷帕霉素对重塑起作用的证据来自有关雷帕霉素涂层支架的人体植入物研究，这类研究表明，病变处和支架处的再狭窄程度很低。病变处参数通常是在支架两侧(即近端和远端)约5_处测得。由于这些区域不存在控制重塑的支架，而且仍受球囊扩张影响，因此可以推断雷帕霉素对血管重塑具有预防作用。
[0040]由支架的局部递送药物/药物组合具有下列优点:即，通过支架的支撑作用预防血管回缩和重塑并预防新内膜增生或再狭窄的多个因素，以及减少炎症和血栓形成。以这种方式在搭支架的冠状动脉处进行药物、药剂或化合物的局部给药还可以具有其他有益的治疗效果。例如，通过局部递送而非全身给药可以达到药物、药剂或化合物的较高组织浓度。此外，利用局部递送而非全身给药可以在保持较高组织浓度的同时降低全身毒性。同样，从支架局部递送而非全身给药时，单次手术即可达到目的，因此可以提高患者的顺从性。药物、药剂和/或化合物组合治疗的另一个有益效果是可以减少每种治疗性药物、药剂或化合物的剂量，从而限制其毒性，同时又能达到减少再狭窄、炎症和血栓形成的目的。因此，基于支架的局部治疗是一种改善抗再狭窄、抗炎症、抗血栓形成药物、药剂或化合物治疗比(功效/毒性)的方法。
[0041]支架常常作为植入管腔内的管状结构用于减少阻塞。通常，支架是以非膨胀形式插入管腔内，然后再自发膨胀或在第二装置的辅助下就地膨胀。典型的膨胀方法通过使用导管安装的血管成形术球囊来实现，该球囊会在狭窄血管或身体通道内膨胀，以剪切和破坏与血管壁成分相关的阻塞物，并得到扩大的管腔。
[0042]下表1的数据显示，对于雷帕霉素治疗组来说，即使在第12个月，病变处的直径狭窄百分比仍保持较低水平。因此，这些结果为雷帕霉素能减少重塑的假设提供了支持。[0043]表1.0
[0044]接受雷帕霉素涂层支架的患者在血管造影术中病变处的肓径狭窄百分比(％，均倌 +SD 和 “n =，，)
【权利要求】
1.一种医疗装置，包括: 可扩张构件，所述可扩张构件具有用于插入血管的第一直径和用于与血管壁进行接触的第二直径；和 紫杉醇的非水性制剂，所述紫杉醇包括其合成和半合成类似物，所述非水性制剂固定到并干燥到所述可扩张构件的表面的至少一部分上，所述干燥的非水性制剂包含最多10微克/平方毫米可扩张构件表面积范围内治疗剂量的紫杉醇、相对于紫杉醇的量最多5重量％的量的抗氧化剂、相对于紫杉醇的量介于0.05重量％至约20重量％之间药学上可接受的范围的成膜剂、和基本上无挥发性的非水性溶剂。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述可扩张构件包括球囊。
3.根据权利要求2所述的医疗装置，还包括设置在所述球囊上方的支架。
4.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯。
5.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述成膜剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
6.一种紫杉醇的非水性制剂，所述紫杉醇包括其合成和半合成类似物，所述非水性制剂包含治疗剂量范围的紫杉醇、相对于紫杉醇的量最多5重量％的量的抗氧化剂、和相对于紫杉醇的量介于0.05重 量％至约20重量％之间药学上可接受的范围的成膜剂。
7.根据权利要求6所述的紫杉醇的非水性制剂，其中所述抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯。
8.根据权利要求6所述的紫杉醇的非水性制剂，其中所述成膜剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求6所述的紫杉醇的非水性制剂，还包括挥发性的非水性溶剂。
10.根据权利要求9所述的紫杉醇的非水性制剂，其中所述挥发性的非水性溶剂包括乙醇。
【文档编号】A61K31/337GK103561791SQ201280025333
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年5月14日 优先权日:2011年5月25日
【发明者】J.Z.赵 申请人:科迪斯公司