聚(adp-核糖)聚合酶的三环抑制剂的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供包含含磷三环化合物(包括酞嗪-1(2H)-酮衍生物)的组合物。该化合物是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、尤其PARP-1和潜在PARP-2的强效抑制剂，其也在抑制聚(ADP-核糖)寡聚体形成中显示良好细胞活性。这些化合物可作为单一疗法或与其它治疗剂组合用于治疗与PARP相关的疾病，例如癌症、炎症疾病及缺血性疾病。因此，本发明亦提供治疗与PARP有关疾病的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的本发明化合物。
【专利说明】聚(ADP-核糖)聚合酶的三环抑制剂
[0001]本申请要求2011年5月31日提交的美国临时专利申请61/491，851的优先权，该申请的全部内容以引用方式并入本文中。
【技术领域】
[0002]本发明涉及含磷杂环化合物，例如酞嗪-1 (2H)-酮衍生物，其是酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂。这些化合物可作为单一疗法或与其它治疗剂组合用于治疗与PARP相关的疾病，例如癌症、炎性疾病及缺血性疾病。
[0003]发明背景
[0004]聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族由18种含有PARP催化结构域的蛋白质组成(Ame 等人，BioEssays (2004) 26:882)。这些蛋白质包括 PARP-1、PARP_2、PARP_3、端锚聚合酶-1、端锚聚合酶-2及其它。创始成员(founding member)也是研究最多的PARP-1是细胞核中最丰富的蛋白质。PARP-1是由如下3个主要结构域组成:含有2个锌指的氨基(N)末端DNA结合结构域(DBD)、自身修饰结构域和羧基(C)末端催化结构域。
[0005]PARP酶是细胞核和细胞质酶，其使NAD+裂解成烟酰胺和ADP-核糖以在目标蛋白质上形成具支链的长ADP-核糖聚合物,所述目标蛋白质包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP自身(Le Rhun 等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1998)245: 1-10)。
[0006] 聚(ADP-核糖基)化与若干生物过程有关，包括DNA修复、基因转录、细胞周期进展、细胞凋亡、细胞坏死、染色质功能和基因组稳定性。因此，PARP抑制剂可用于治疗各种与PARP酶活性相关的疾病。
[0007]绝大部分已知PARP抑制剂与酶的烟酰胺结合结构域相互作用并表现为NAD+的竞争性抑制剂(Ferraris, J.Med.Chem.(2010) 53 (12):4561-4584 及 Bundschere 等人,Ant1-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (2009) 9:816-821)。诸如苯甲酸胺及衍生物等烟酰胺的结构类似物属于最先被用作PARP抑制剂研究的化合物。
[0008]已公开了被酰胺或芳基取代的4-苯甲基-2H-酞嗪-1 -酮衍生物作为PARP抑制剂，例如在 W02002/036576、W02003/070707、W02003/093261、W02004/080976、W02007/045877、TO2007/138351、TO2008/114023、W02008/122810 和 W02009/093032 中。已公开了某些被酰胺取代的6-苯甲基哒嗪-3 (2H)-酮衍生物作为PARP酶的强效抑制剂，例如在 TO2007/138351、US20080161280、US2008/0269234、TO2009/004356、TO2009/063244 和W02009/034326 中。
[0009]然而，许多已知PARP抑制剂具有抑制活性较弱或缺少期望医药特性缺点。因此，当前仍然需要具有用于临床应用的合适医药特性的强效PARP酶抑制剂。
【发明内容】
[0010]本发明揭示用于治疗与PARP相关的疾病(例如癌症、发炎疾病和缺血性疾病)的方法及组合物。
[0011]在一个方面中，本发明提供式(I)化合物:[0012]
【权利要求】
1.一种式⑴化合物，
2.权利要求1所述化合物，其中R1和R2各是氢，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
3.权利要求2所述化合物，其中R1和R2中之一是氢，且另一是卤基、被取代或未被取代的C1-C3烷基或被取代或未被取代的C1-C3烷氧基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
4.权利要求3所述化合物，其中R1和R2各自独立地是卤基、被取代或未被取代的C1-C3烷基或被取代或未被取代的C1-C3烷氧基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
5.权利要求1所述化合物，其中R1和R2中之一是氢，且R1和R2中之另一是羟基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
6.权利要求1所述化合物，其中R1和R2各自独立地是氢或卤素，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
7.权利要求1至6中任一项所述化合物，其中Ra和Rb各自独立地是卤基或被取代或未被取代的C1-C6烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
8.权利要求7所述化合物，其中Ra和Rb各自独立地是卤基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
9.权利要求7所述化合物，其中Ra和Rb各自独立地是被取代或未被取代的C1-C6烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
10.权利要求7所述化合物，其中Ra和Rb中之一是卤基且另一是被取代或未被取代的C1-C6烷基，或其医药 上可接受的盐或溶剂化物。
11.权利要求1至6中任一项所述化合物，其中Ra和Rb连同其所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的含有0、1或2个选自S、O和N的杂原子的5、6或7元环，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
12.权利要求11所述化合物，其中Ra和Rb连同其所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的5、6或7元碳环,或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
13.权利要求11所述化合物，其中Ra和Rb连同其所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的6元碳环，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
14.权利要求11所述化合物，其中Ra和Rb连同其所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的含有I或2个选自S、O和N的杂原子的5、6或7元环，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
15.权利要求11所述化合物，其中Ra和Rb连同其所连接的碳原子一起形成被取代或未被取代的含有I个选自S、O和N的杂原子的5、6或7元环，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
16.权利要求11所述化合物，其中该化合物具有式(II):
17.权利要求16所述化合物，其中Rf是氢，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
18.权利要求16所述化合物，其中Rf是氟，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
19.权利要求16至17中任一项所述化合物，其中R1和R2中的至少一个是氢，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
20.权利要求19所述化合物，其中R1和R2各是氢，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
21.权利要求20所述化合物，其中R1和R2中之一或二者是氘，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
22.权利要求19所述化合物，其中R1和R2中之一是氢,且R1和R2中之另一是羟基,或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
23.权利要求1至22中任一项所述化合物，其中Z是被Re和Rp取代的5或6元杂芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
24.权利要求23所述化合物，其中Z是被Re和Rp取代的5元杂芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
25.权利要求23所述化合物，其中Z是被Re和Rp取代的6元杂芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
26.权利要求1至22中任一项所述化合物，其中Z是被Re和Rp取代的5或6元芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
27.权利要求26所述化合物，其中Z是被Re和Rp取代的5元芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
28.权利要求26所述化合物，其中Z是被Re和Rp取代的6元芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
29.权利要求26所述化合物，其中Z是被Re和Rp取代的苯基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
30.权利要求29所述化合物，其中该化合物具有式(III):
31.权利要求30所述化合物，其中Rf是氢，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
32.权利要求30所述化合物，其中Rf是氟，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
33.权利要求30至32中任一项所述化合物，其中R1和R2中的至少一个是氢,或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
34.权利要求33所述化合物，其中R1和R2各是氢，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
35.权利要求1至34中任一项所述化合物，其中Re是氢，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
36.权利要求1至34中任一项所述化合物，其中Rg是卤基、-CF3、被取代或未被取代的C1-C3烷基或被取代或未被取代的C1-C3烷氧基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
37.权利要求36所述化合物，其中Re是卤基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
38.权利要求37所述化合物，其中Re是氟，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
39.权利要求36所述化合物，其中Re系-CF3，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
40.权利要求36所述化合物，其中Re是被取代或未被取代的C1-C3烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
41.权利要求36所述化合物，其中Re是被取代或未被取代的C1-C3烷氧基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
42.权利要求1至41中任一项所述化合物，其中Rp具有式(Ia):
43.权利要求42所述化合物，其中X不存在，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
44.权利要求42所述化合物，其中X系O，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
45.权利要求44所述化合物，其中该化合物具有式(IIIa):
46.权利要求42所述化合物，其中X是S，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
47.权利要求42至46中任一项所述化合物，其中Rd是氢、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
48.权利要求47所述化合物，其中Rd是被取代或未被取代的C1-C6烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
49.权利要求48所述化合物，其中Rd系未被取代的C1-C6烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
50.权利要求47所述化合物，其中Rd是被取代或未被取代的C1-C6环烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
51.权利要求47所述化合物，其中Rd选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、三氟乙基、环丙基甲基、环丙基、环丁基和环戊基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
52.权利要求42至46中任一项所述化合物，其中Rd是被取代或未被取代的芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
53.权利要求52所述化合物，其中Rd是被取代或未被取代的苯基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
54.权利要求42至46中任一项所述化合物，其中Rd是被取代或未被取代的杂芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
55.权利要求54所述化合物，其中Rd是被取代或未被取代的6元杂芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
56.权利要求54所述化合物，其中Rd是被取代或未被取代的5元杂芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
57.权利要求54所述化合物，其中Rd是选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、噻唑基及噻二唑基的被取代或未被取代的杂芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
58.权利要求42至46中任一项所述化合物，其中RD是被取代或未被取代的杂环基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
59.权利要求42至46中任一项所述化合物，其中Rd系-C(O) NR5R6,或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
60.权利要求59所述化合物，其中R5和R6各自独立地是氢、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
61.权利要求59所述化合物，其中R5和R6各自独立地是氢或未被取代的烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
62.权利要求61所述化合物，其中R5和R6各是甲基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
63.权利要求42至46中任一项所述化合物，其中Rd系-SO2R3,或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
64.权利要求63所述化合物，其中R3是环丙基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
65.权利要求42至46中任一项所述化合物，其中Rd系-C( = N-CN) NR8R9,或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
66.权利要求65所述化合物，其中R8和R9各自独立地是氢、被取代或未被取代的烷基或被取代或未 被取代的环烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
67.权利要求65所述化合物，其中R8和R9连同其所连接的氮一起形成杂环基；1-氮杂环丁基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
68.权利要求67所述化合物，其中所述杂环基是1-氮杂环丁基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
69.权利要求42至46中任一项所述化合物，其中Rd系-C(O)R4,或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
70.权利要求69所述化合物，其中R4是被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
71.权利要求70所述化合物，其中R4系未被取代的C1-C6烷基或未被取代的C1-C6环烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
72.权利要求69所述化合物，其中R4是被取代或未被取代的杂环基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
73.权利要求72所述化合物，其中R4是被取代或未被取代的选自吡咯烷基和四氢呋喃基的杂环基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
74.权利要求1至41中任一项所述化合物，其中Rp具有式(Ib):
75.权利要求74所述化合物，其中X不存在，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
76.权利要求74所述化合物，其中X是O，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
77.权利要求76所述化合物，其中所述化合物具有式(IIIb):
78.权利要求74所述化合物，其中X是S，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
79.权利要求74至78中任一项所述化合物，其中Re是被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
80.权利要求79所述化合物，其中Re是未被取代的烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
81.权利要求74至78中任一项所述化合物，其中Re是被取代或未被取代的芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
82.权利要求76或77所述化合物，其中Re是-0R7，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
83.权利要求82所述化合物，其中R7是被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的C1-C6环烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
84.权利要求82所述化合物，其中R7是未被取代的C1-C6烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
85.权利要求1所述化合物，其中所述化合物系选自 4-(3-(1-苯甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(3-(1-(环戊烷羰基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(3-(1-(环丙烷羰基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(3-(1-(环丁烷羰基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(3-(1-(3，3- 二甲基丁酰基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4_ (3-(1- (3, 3- 二氣吡略烧-1-擬基)~4~氧代_1,4_氣杂憐杂环己-4-基)~4~氣苯甲基)酞嗪-1(2H)_酮； 4- (4-氟-3- (4-氧代-1-(四氢呋喃-2-羰基)-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(4-氟-3-(4-氧代-1-新戊酰基-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)_N，N-二甲基_1，4_氮杂磷杂环己烷-1-甲酰胺4-氧化物； 4-(4-氟-3-(4-氧代-1-新戊酰基-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； N-(氮杂环丁-1-基(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)-4_氧代-1，4-氮杂磷杂环己-1-基)亚甲基)氰胺； 4-(4-氟-3-(4-氧代-1-(嘧啶-2-基)-1，4_氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(3-(1-(6-氯哒嗪-3-基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 6-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)_4_氧代-1，4-氮杂磷杂环己-1-基)烟腈； 4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)_4_氧代-1，4-氮杂磷杂环己-1-基)苯甲腈； 2-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯基)_4_氧代-1，4-氮杂磷杂环己-1-基)烟腈； 4-(3-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(3-(1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(4-氟-3-(4-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1 (2H)-酮； 4_ (4-氟-3-(4-氧代-1-(喹唑啉-4-基)-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(3-(1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4_ (4-氟-3-(1-(3-氟吡啶-2-基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4- (4-氟-3- (4-氧代-1- (5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)苯甲基)酞嗪-1(2H)_酮； 4_ (4-氟-3-(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4- (4-氟-3- (4-氧代-1- (4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)苯甲基)酞嗪-1(2H)_酮； 4- (4-氟-3- (4-氧代-1- (3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)苯甲基)酞嗪-1(2H)_酮； 4- (4-氟-3-( 1- (3，5- 二氟吡啶-2-基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4_ (4-氟-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4_ (4-氟-3-(4-氧代-1-(喹唑啉-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4- (4-氟-3- (4-氧代-1- (6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)苯甲基)酞嗪-1(2H)_酮； 4-(4-氟-3-(4-氧代-1-(噻唑-2-基)-1，4_氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4_ (4-氟-3-(4-氧代-1-(噻二唑-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4- (4-氟-3- (4-氧代-1- (3-(乙酰基)吡啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)苯甲基)酞嗪-1(2H)_酮； ( + )-4-(4-氟-3-(4-氧代-1-(3-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1 (2H)-酮； 4-(4-氟-3-(4-氧代-1-(5-(氟)嘧啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(4-氟-3-(4-氧代-1-(5-(氯)嘧啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4_ (4-氟-3-(4-氧代-1-(5-(正丙基)嘧啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)_酮； 4-(3-(1-环丙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(3-(1-环丁基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4_ (4-氟-3-(1-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪_1(2H)_酮；4-(3-(1-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1 (2H)-酮；4-(4-氟-3-(1-异丙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(3-(1-(环丙基甲基)-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(4-氟-3-(1-异丁基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4_ (4-氟-3-(4-氧代-45丙基-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪_1(2H)_酮；4-(4-氟-3-(1-新戊基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(4-氟-3-(1-新戊基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(4-氟-3-(1-异戊基)-4 -氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4-(3-(1-环丙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)酞嗪-1(2H)-酮； 4- [ [4-氟-3- (4-甲基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮； 4_ [[4-氟-3-(4-乙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮； 4_[[4_氟-3-(4-异丙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮； 4_[[4_氟-3-(4-乙氧基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己烷-1-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮； 4-(3-(1-环丙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯甲基)-7-氟酞嗪-1(2H)-酮； 4-[ (3-(1-环丙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟苯基)二氘甲基]_7_氟酞嗪-1(2H)-酮； 4- (4-氟-3- (4-氧代-1-(嘧啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)苯甲基)-7-氟酞嗪-1(2H)-酮； 4_ [(4-氟-3-(4-氧代-1-(嘧啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)苯基)二氘甲基]-7-氟酞嗪-1 (2H)-酮； (±) -4- [ (3- (1-环丙基-4-氧代-1，4-氮杂磷杂环己-4-基)-4-氟-1-苯基)(羟基甲基)]酞嗪-1 (2H)-酮；和 (±) -4- {[4-氟-3- (4-氧代-1-(嘧啶-2-基)-1，4-氮杂磷杂环己_4_基)苯基)](羟基甲基)]-7-氟酞嗪-1 (2H)-酮； 或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
86.一种式(IV)化合物，
87.权利要求86所述化合物，其中该化合物具有式(IVa):
88.权利要求87所述化合物，其中Re是氟，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
89.权利要求87或88所述化合物，其中Rd是氢、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
90.权利要求89所述化合物，其中Rd选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、三氟乙基、环丙基甲基、环丙基、环丁基和环戊基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
91.权利要求87或88所述化合物，其中Rd是被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
92.权利要求91所述化合物，其中Rd是被取代或未被取代的苯基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
93.权利要求91所述化合物，其中Rd是选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、噻唑基及噻二唑基的被取代或未被取代的杂芳基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
94.权利要求87或88所述化合物，其中Rd是-C(O) NR5R6^-SO2R3或-C ( = N-CN) NR8R9,或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
95.权利要求94所述化合物，其中Rd系-C(O) NR5R6,其中R5和R6各是甲基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
96.权利要求94所述化合物，其中Rd系-C( = N-CN) NR8R9,其中每一 R8和R9连同其所连接的氮原子一起形成1-氮杂环丁基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
97.权利要求87或88所述化合物，其中Rd系-C(O)R4,或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
98.权利要求97所述化合物，其中R4系未被取代的C1-C6烷基或未被取代的C1-C6环烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
99.权利要求97所述化合物，其中R4是被取代或未被取代的选自吡咯烷基和四氢呋喃基的杂环基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
100.权利要求87或88所述化合物，其中Rd系选自
101.权利要求86所述化合物，其中该化合物具有式(IVb):
102.权利要求101所述化合物，其中Rg是氟，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
103.权利要求101或102所述化合物，其中Re是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基或-0R7，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
104.权利要求103所述化合物，其中Re系未被取代的C1-C6烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
105.权利要求103所述化合物，其中Re是-0R7，其中R7是未被取代的C1-C6烷基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
106.—种式(V)化合物，
107.权利要求106所述化合物，其中Rf是氢，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
108.权利要求107所述化合物，其中R1和R2中之一是羟基，且R1和R2中另一是氢，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
109.权利要求106所述化合物，其中Rf是氟，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
110.权利要求109所述化合物，其中R1和R2各是氢，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
111.权利要求110所述化合物，其中R1和R2中之一者或二者是氘，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
112.权利要求106至111中任一项所述化合物，其中Rd是环丙基或2-嘧啶基，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
113.权利要求1至112中任一项所述化合物，其中所述化合物或其盐或溶剂化物能够抑制PARP-1酶活性，其IC5tl小于约ΙΟΟηΜ，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
114.权利要求1至112中任一项所述化合物，其中所述化合物或其盐或溶剂化物能够抑制细胞内聚(ADP-核糖)形成，其EC5tl小于约ΙΟΟηΜ，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
115.权利要求1至114中任一项所述化合物，其中所述化合物基本上纯，或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
116.一种医药组合物，其包含如权利要求1至114中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物和医药上可接受的载体。
117.—种医药组合物，其包含有效量的如权利要求1至114中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物和医药上可接受的载体。
118.—种治疗或预防有需要个体的可通过抑制PARP改善疾病的方法，所述方法包括向该个体施用有效量的如权利要求1至114中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
119.权利要求118所述方法，其中所述可通过抑制PARP改善疾病是选自癌症、发炎疾病和缺血性疾病。
120.一种治疗癌症的方法，其包含向个体施用有效量的如权利要求1至114中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物。
121.权利要求120所述方法，其中该癌症是乳癌、卵巢癌或脑癌。
122.权利要求120所述方法，其中所述癌症是HR依赖性DNADSB修复活性有缺陷的癌症。
123.权利要求120所述方法，其中所述癌症是BRCA-1或BRCA-2缺陷肿瘤。
124.权利要求120所述方法，其中所述癌症是PTEN突变肿瘤。
125.权利要求1至114中任一项所述化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物，其用作药物。
126.—种如权利要求1至114中任一项之一或更多种化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物在用于制 造用以治疗或预防PARP酶活性介导的疾病的药物中的用途。
127.—种如权利要求1至114中任一项之一或更多种化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物用于治疗或预防PARP酶活性介导的疾病的用途。
128.权利要求126或127所述用途,其中所述疾病是乳癌、卵巢癌或脑癌。
129.—种试剂盒，其用于治疗或预防个体由PARP酶活性介导的疾病，所述试剂盒包含: (a)如权利要求1至114中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物；和 (b)包装。
130.一种试剂盒，其用于治疗或预防个体由PA RP酶活性介导的疾病，所述试剂盒包含: (a)如权利要求116或117的医药组合物；和 (b)包装。
131.权利要求129或130所述试剂盒，其中PARP酶活性介导的所述疾病是选自癌症、发炎疾病和缺血性疾病。
132.权利要求131所述试剂盒，其中所述癌症是乳癌、卵巢癌或脑癌。
【文档编号】A61P35/00GK103717609SQ201280024255
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年5月31日 优先权日:2011年5月31日
【发明者】沈旺, 杰克·满, 张爱民, 郑晓玲 申请人:江苏康缘药业股份有限公司