新型六氢环戊二烯并吡咯酮，六氢吡咯并吡咯酮，八氢吡咯并吡啶酮和八氢吡啶酮化合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供具有通式(I)的新型化合物，其中R1，R2，A，E，G和n如本文中所述，以及提供包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。
【专利说明】新型六氢环戊二烯并吡咯酮，六氢吡咯并吡咯酮，八氢吡咯并批啶酮和八氢批啶酮化合物
[0001]本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的激素敏感脂酶(HSL)的抑制剂。
[0002]本发明提供新型的式(I)的化合物
[0003]
【权利要求】
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，羟基烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基，取代的苯基烷基，苯氧基烷基，取代的苯氧基烷基，吡啶基，取代的吡啶基，吡啶基烷基或取代的吡啶基烷基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的苯氧基烷基，取代的吡啶基和取代的吡啶基烷基被独立地选自烷基，环烷基，环烷基烧基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基卤代烷基和烧氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是烷基，卤代烷氧基烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基，取代的苯基烷基或取代的吡啶基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基和取代的吡啶基被独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，羟基和卤代烷氧基中的一至二个取代基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是烷基，取代的苯基或苯基烷基，其中取代的苯基被独立地选自卤素和卤代烷氧基中的一至三个取代基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是烷基。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是苯基烷基。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是被独立地选自卤素和卤代烷氧基中的一至三个取代基取代的苯基。
8.根据权利要求1至4或7中任一项所述的化合物，其中R1是被一或两个卤素取代的苯基。
9.根据权利要求1至4，7或8中任一项所述的化合物，其中R1是2-氯苯基或2，4-二氯苯基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2是被选自烷基和卤代烷氧基中的一个取代基取代的苯基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2是被一个卤代烷氧基取代的苯基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是4-三氟甲氧基苯基。
13.根据权利要求1或12中任一项所述的化合物，其中A是-N。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中A是-CR3。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中E是-C(R5R6)_。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中E是键。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中G是-O-, -NR4-，-CH (OH)-，-C(0)-，-C(O)O-, -C (O) NR4-, -S (O)2-, -S(O)2NR4-或键。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中G是O, -C (O) -，-CH (OH)-或-S (O) 2_。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中G是-C(O)-或-S(O)2_。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中G是-S(O) 2_。
21.根据权利要求1至12或13至21中任一项所述的化合物，其中R3是氢或羟基，其中在R3是羟基的情况下，则E是-C (R5R6) _。
22.根据权利要求1至12或13至21中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
24.根据权利要求1至15或17至23中任一项所述的化合物，其中R5是氢或烷基。
25.根据权利要求1至15或17至24中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
26.根据权利要求1至15或17至25中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
27.根据权利要求1至14，16，17或21至23中任一项所述的化合物，其中E和G均为键，并具有式1(a):
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中η是2。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，所述化合物选自: (3aR，7aS)-4-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3，4_c]吡啶_2_甲酸叔丁酷； (3aS, 7aR)-2-苯基乙酸基-5-(4-二氣甲氧基-苯基)-八氧-吡略并[3,4-c]批啶-4-酮； (3aS，7aR) -2- (4-氟-苯甲酰基)-5- (4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aS，7aR) -2- (3-甲基-丁酰基)-5- (4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aS，7aR)-4-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺； (3aS, 7aR) -2- (4-氣-苄基)-5- (4- 二氣甲氧基-苯基)-八氧-吡略并[3,4-c]批啶-4-酮； (3aS，7aR) -2- (2-氯-苯甲酰基)-5- (4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aS，7aR) -2- (4-异丙基-苯甲酰基)-5- (4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡唳-4-酮； (3aS，7aR) -2- (3-甲基-丁 -1-磺酰基)-5- (4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮； (3aS，7aR) -2- (2-甲基-丙-1-磺酰基)-5- (4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮； (3aS，7aR) -2- (2-氯-苯磺酰基)~5~ (4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮； (3aS，7aR) -2- (4-氟-苯磺酰基)~5~ (4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮； (3aS，7aR)-2-苯甲磺酰基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮； (3aS，7aR)-4-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺； (3aR, 7aS) ~2~ (2-氣-批P定-3-石黄酸基)-5-[4- (2, 2, 2- 二氣-乙氧基)-苯基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aR, 7aS) ~2~苯磺酰基-5~[4- (2, 2, 2- 二氣-乙氧基)-苯基]-八氢-批咯并[3,4-c]吡唳-4-酮； (3aR, 7aS) -5- [4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]~2~ (2- 二氣甲氧基-苯横酸基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aR, 7aS) ~2~ (2-对甲苯基-乙酸基)-5- [4- (2,2,2-二氣-乙氧基)-苯基]-八氧-批咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aR, 7aS) -2-[2- (4-氣-苯基)-乙酸基]-5-[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]~ A氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aR, 7aS) -5-[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]~2~ (2- 二氣甲基-苯横酸基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aR, 7aS) ~2~苯基乙酰基-5-[4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]-八氢-吡略并[3,4-c]吡唳-4-酮；(3aR, 7aS) ~2~ (3,3- 二甲基 _ 丁酸基)-5- [4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]_ 八氢 _ 批咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aR, 7aS) ~2~ (2_氣-苯横酸基)-5-[4- (2,2,2- 二氣_乙氧基)-苯基]~八氧_吡略并[3，4-c]吡啶-4-酮； N- (4-氟-苯基)-3-甲基-2- {(3aR，7aS) -4-氧代-5- [4- (2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基}_ 丁酰胺； (3aR, 7aS) ~4~氧代-5- [4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]_八氢_吡略并[3,4-c]批啶-2-甲酸叔丁酯； (3aR, 7aS) ~2~ [2-(2,4- 二氣-苯基)-2-羟基-乙基]-5- [4- (2, 2, 2- 二氣-乙氧基)-苯基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aR, 7aS) ~2~ (2-羟基-苯基)_5~ [4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]_八氢_吡略并[3,4-c]吡啶-4-酮； (3aS，6aS)-4-氧代-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)_酰胺； (3aS，6aS)-5-(4-乙基-苯基)_4_氧代-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺； (3aR，6aS)-5-羟基-5-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-酮；
(3aR, 5S, 6aS) -5-羟基-5- (2,2,2-二氣-乙氧基甲基)_2~ (4-二氣甲氧基_苯基)_TK氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-酮； (3aR，6aS) _5_羟基_5_苯基氨基甲基-2- (4-三氟甲氧基-苯基)_六氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-酮； 2-氯-N- [ (3aR，6aS)-1-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-环戊二烯并[c]吡咯-5-基]-苯磺酰胺； (3aR, 5S, 6aS) -5-羟基-5-苯氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-环戍二烯并[c]吡咯-1-酮； (3aR，5S，6aS) -5-羟基-5-丙氧基甲基_2_ (4-三氟甲氧基-苯基)_六氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-酮； (3aR，5S，6aS) -5- 丁氧基甲基_5_羟基-2- (4-三氟甲氧基-苯基)_六氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-酮； 及其药用盐。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，所述化合物选自: (3aS, 7aR)-2-苯基乙酸基-5-(4-二氣甲氧基-苯基)-八氧-吡略并[3,4-c]批啶-4-酮； (3aS，7aR) _2_ (2_氯-苯磺酰基)~5~ (4-三氟甲氧基-苯基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮； (3aR, 7aS) -5- [4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯基]~2~ (2- 二氣甲氧基_苯横酸基)_八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aR, 7aS) ~2~ [2-(2,4- 二氣-苯基)~2~ 羟基-乙基]-5- [4- (2, 2, 2- 二氣-乙氧基)-苯基]-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-酮； (3aR，5S，6aS) -5- 丁氧基甲基_5_羟基-2- (4-三氟甲氧基-苯基)_六氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-酮； 及其药用盐。
31.一种制备根据权利要求1至30中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下化合物的反应: a)式(XIII)的化合物；
32.根据权利要求1至30中任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至30中任一项的化合物和治疗惰性载体。
34.根据权利要求1至30中任一项的化合物用于治疗或预防由与酶激素敏感脂酶相关的紊乱所引起的疾病的用途。
35.根据权利要求1至30中任一项的化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
36.根据权利要求35所述的用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的用途。
37.根据权利要求35或36所述的用于治疗或预防糖尿病的用途。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的用于治疗或预防II型糖尿病的用途。
39.根据权利要求35所述的用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
40.根据权利要求35或39所述的用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
41.根据权利要求1至30中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
42.根据权利要求41所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
43.根据权利要求41或42所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
45.根据权利要求41所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
46.根据权利要求41或45所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
47.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
48.根据权利要求47所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
49.根据权利要求47或48所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防II型糖尿病。
51.根据权利要求47所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
52.根据权利要求47或51所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
53.一种用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至30中任一项定义的化合物。
54.根据权利要求53所述的方法，所述方法用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
55.根据权利要求53或54所述的方法，所述方法用于治疗或预防糖尿病。
56.根据权利要求53至55中任一项所述的方法，所述方法用于治疗或预防II型糖尿病。
57.根据权利要求53所述的方法，所述方法用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
58.根据权利要求53或57所述的方法，所述方法用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至30中任一项定义的化合物。
59.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，所述化合物根据权利要求31所述的方法制备。
60.如此前所述的发明。
【文档编号】A61P3/00GK103562180SQ201280023662
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年5月14日 优先权日:2011年5月17日
【发明者】奥理莉亚·康特, 丹尼尔·洪齐格, 维尔纳·奈德哈特, 马蒂亚斯·内特科文, 坦贾·舒尔兹-加施 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司