用于治疗脑肿瘤的csf-1r抑制剂的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供了式I的化合物；其中R1是烷基吡唑或烷基甲酰胺，且R2是羟基环烷基；或其药学上可接受的盐，和含有这些化合物的组合物，它们用于治疗脑肿瘤，特别是成胶质细胞瘤。本发明提供了脑肿瘤的有效治疗，可以通过口服施用本文另外描述的式I的化合物来使用。还公开了与使用这些方法成功治疗相关的基因特征。
【专利说明】用于治疗脑肿瘤的CSF-1R抑制剂
[0001]背景
[0002]脑或神经系统的癌症是最难以治疗的。具有这些癌症的患者的预后取决于肿瘤的类型和位置及其发展阶段。就许多类型的脑癌而言，症状发作后的平均预期寿命可以为数月或者一年或两年。治疗主要由手术切除和放疗组成；也使用化疗，但适合的化疗剂范围有限，可能因为大部分治疗剂无法充分地穿透血脑屏障以治疗脑肿瘤。与手术和放疗一起使用已知的化疗剂很少将手术和放疗所产生的存活延长很多。因此，需要针对脑肿瘤的改进的治疗选择。
[0003]神经胶质瘤是常见类型的脑肿瘤。它们源于神经胶质细胞构成的支持性神经元组织(因此名称为神经胶质瘤)，其维持神经元的位置和功能。神经胶质瘤根据它们类似的胶质细胞类型被分类:星形细胞瘤(包括成胶质细胞瘤)类似于星星-形状的星形胶质细胞，少突神经胶质细胞瘤类似于少突神经胶质细胞；室管膜瘤类似于形成脑中流体腔内层的室管膜神经胶质细胞。在一些情况中，肿瘤可以含有这些细胞类型的混合物并且将被称作混合性神经胶质瘤。
[0004]典型的目前用于脑癌的治疗是手术切除大部分肿瘤组织，其可以通过侵入性手术或使用活组织检查或抽取方法进行。神经胶质瘤倾向于无规则地发散，非常难以完全除去。因此，在切除肿瘤后几乎总是迅速复发。放疗和/或化疗可以与手术切除组合使用，但它们一般仅提供中度的存活时间延长。例如，最近的统计学显示在美国被诊断为成胶质细胞瘤的患者仅有约一半在诊断后I年是存活的，仅有约25%在2年后仍然存活，甚至当用目前的护理组合治疗标准治疗时也是如此。
[0005]多形性成胶质细胞瘤(GBM)是最常见的成年人原发性脑肿瘤，其死亡率尽人皆知且对目前的治疗手段缺乏响应性。不幸的是，近年来在治疗选择方面基本上没有改善，且在患有GBM的患者的存活预期方面改善 甚微。因此，迫切需要针对脑癌例如神经胶质瘤的改进的治疗。
[0006]除了癌细胞本身以外，神经胶质瘤还发生在脑实质中由许多不同类型的细胞构成的复杂组织微环境中。肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)是存在的突出的基质细胞类型之一，通常占肿瘤组织中细胞的绝大部分。它们的来源不确定:这些TAM可能来源于小神经胶质、脑中居留巨噬细胞，或者它们可募集自外周。
[0007]TAM可以以组织特异性方式调节肿瘤的开始和进展:在一些情况中，它们似乎抑制癌症发生，但是在迄今为止的大部分研究中它们促进肿瘤进展。实际上，在其中存在巨噬细胞浸润增加的癌症的约80%中，升高的TAM水平与更具攻击性的疾病和差的患者预后相关。多项研究已经证实人神经胶质瘤还显示出TAM数量的显著增加，其与晚期肿瘤等级相关，TAM典型地是神经胶质瘤中的主要免疫细胞类型。然而，TAM在神经胶质瘤发生(gliomagenesis)中的功能仍然知之甚少，目前不了解祀向这些细胞是否代表有活力的治疗策略。实际上，在文献中已经报道了在一些情况中对肿瘤生长的相反作用，甚至其中类似的实验策略被用于在相同的正位神经胶质瘤植入模型中耗竭巨噬细胞。在一些研究中，TAM所产生的TNF-a或整联蛋白(63已经参与抑制神经胶质瘤生长，而在另一些报道中，已经提出CCL2和MTl-MMP是肿瘤发生和侵入的促进剂。
[0008]抑制CSF-1R信号发放代表了一种新的翻译相关性的方法，其已经被用在多种肿瘤学环境中，包括异种移植胫骨内骨肿瘤。然而，尚未证实它在脑肿瘤中有效。一些非脑癌癌症已经用影响与肿瘤细胞相关的或支持肿瘤细胞的各种细胞类型、而非直接靶向于肿瘤细胞自身的化合物靶向治疗。例如，据报道PLX3397共同抑制三种靶标(FMS、Kit和FU3-1TD)并且减量调节各种细胞类型，包括巨噬细胞、小神经胶质、破骨细胞和肥大细胞。已经针对治疗霍奇金淋巴瘤对PLX3397进行了测试。然而，根据PLX3397文献，霍奇金淋巴瘤对各种化疗剂均具有良好响应，而脑肿瘤对化疗剂的耐药性高得多且尚未被成功治疗。正如本文所证实的那样，CSF-1R抑制剂对培养物中的成胶质细胞瘤细胞的增殖没有直接作用，它不减少所治疗的动物的肿瘤中巨嗜细胞的数量。因此，令人意外地是，也如本文所证实的那样，CSF-1R抑制剂能有效地在体内抑制脑肿瘤的生长，导致晚期GBM中肿瘤体积减小，甚至明显地根除一些成胶质细胞瘤。
[0009]本发明的实施方案的概述
[0010]本发明基于如下证明:脑肿瘤、特别是成胶质细胞瘤能用CSF-1R抑制剂治疗。认为本文所述的CSF-1R抑制剂的有效性归因于它们抑制TAM的某些活性(尽管似乎其不显著减少存在的TAM的数量)，并且还可能是所证实的这些化合物有效穿透具有脑肿瘤的个体的血脑屏障的能力的函数。这些方法为被诊断为脑肿瘤、特别是成胶质细胞瘤的患者提供了非常需要的新治疗选择。
[0011]集落刺激因子-1 (CSF-1)也被称作巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，通过其受体CSF-1R(也称作c-FMS)信号发放，从而调节巨嗜细胞的分化、增殖、募集和存活。已经开发了小分子CSF-1R抑制剂，其与其它受体酪氨酸抑制剂一样通过在活性位点上竞争ATP结合来阻断受体磷酸化。本发明使用了强效选择性CSF-1R抑制剂，其能穿透血脑屏障(BBB)，从而阻断神经胶质瘤中的CSF-1R信号发放，如在神经胶质瘤发生的RCAS-PDGF-B-HA/巢蛋白-Tv-aJnl^a/Arf+小鼠模型中所阐释的那样。这种遗传改造的神经胶质瘤模型作为人GBM的模型用于临床前测试是理想的，因为它概括了免疫活性环境中人GBM的所有特征。由于它接近地模拟人GBM且特别是促神经形成(proneural) GBM,所以预计在该模型中的效力可转化成对人成胶质细胞瘤如多形性成胶质细胞瘤和混合性神经胶质瘤的临床效力。
[0012]可使用任何能穿透脑的CSF-1R抑制剂实施本发明。一些这样的化合物是在W02007/121484中公开的6_0_取代的苯并'^恶唑和苯并噻唑化合物，特别是该文献中式IIa和IIb的化合物，以及本文所公开的化合物。
[0013]在一个方面，本发明提供了在哺乳动物个体中治疗脑肿瘤的方法，其包含给所述个体施用有效量的式(I)的化合物:
[0014]
【权利要求】
1.在哺乳动物个体中治疗脑肿瘤的方法，其包括给所述个体施用有效量的式(I)的化合物:
2.权利要求1的方法，其中R1是
3.权利要求1或2的方法，其中R2是
4.以上权利要求中任意一项的方法，其中所述脑肿瘤是神经胶质瘤。
5.权利要求4的方法，其中所述神经胶质瘤是多形性成胶质细胞瘤。
6.权利要求1-3中任意一项的方法，其中所述脑肿瘤是脑转移灶、星形细胞瘤(包括成胶质细胞瘤)、少突神经胶质细胞瘤、室管膜瘤或混合性神经胶质瘤。
7.以上权利要求中任意一项的方法，其中所述式(I)的化合物是
8.权利要求7的方法，其中所述式(I)的化合物是:
9.权利要求7的方法，其中所述式(I)的化合物是:
10.权利要求7的方法，其中所述式(I)的化合物是:
11.权利要求7的方法，其中所述式(I)的化合物是:
12.以上权利要求中任意一项的方法，其中所述方法进一步包括给所述个体施用有效量的另外的癌症治疗剂抗血管生成剂、具有或不具有伊立替康的贝伐珠单抗、亚硝基脲例如卡莫司汀(BCNU)、钼例如顺式-钼(顺钼)、烷化剂例如替莫唑胺、酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼或厄洛替尼)、Ukrain和大麻素类。
13.以上权利要求中任意一项的方法，其中所述式(I)的化合物被口服施用。
14.以上权利要求中任意一项的方法，其中给所述个体施用的式(I)的化合物的量为约 50mg/kg/ 天一约 500mg/kg/ 天。
15.以上权利要求中任意一项的方法，其中所述个体具有促神经形成成胶质细胞瘤。
16.以上权利要求中任意一项的方法，其中所述个体是选择的个体，因为该个体具有升高的水平的I3DGF或TOGFR信号发放。
17.以上权利要求中任意一项的方法，其中所述个体用I3DGFR抑制剂同时治疗。
18.以上权利要求中任意一项的方法，其中所述个体是人。
19.用于治疗脑肿瘤的权利要求1的化合物。
20.权利要求19的化合物，其中所述脑肿瘤是成胶质细胞瘤。
21.权利要求20的化合物，其中所述成胶质细胞瘤是促神经形成成胶质细胞瘤。
22.下式的化合物:
23.权利要求22的化合物，其中R’是甲基。
24.药物组合物，其包含实施方案22的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
【文档编号】A61K31/4439GK103501785SQ201280021878
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年5月4日 优先权日:2011年5月5日
【发明者】D·丹尼尔, J·乔伊斯, J·萨顿 申请人:诺瓦提斯公司, 斯隆-凯特琳癌症研究所